目 录 第 一章绪论 ○。1 18 目 录 目 录 19 20 目 录 第十节新生儿溶血病 11 6 目 录 21 22 目 录 第四节急性支气管炎 24 3 第五节毛细支气管炎 24 4 第六节支气管哮喘 245 目 录 23 24 目 录 0● 393 0● 419 目 录 25 第一节儿科学的范围和任务 儿科学是临床医学范畴中的二级学科，其研究对象是自胎儿至青春期的儿童，研究内容可以分为 以下四个方面： 研究儿童生长发育的规律及其影响因素，不断提高儿童的体格、智能发育水平和社会适应性 能力。 研究儿童时期各种疾病的发生、发展规律以及临床诊断和治疗的理论和技术，不断降低疾病的发 生率和死亡率，提高疾病的治愈率。 研究各种疾病的预防措施，包括免疫接种、先天性遗传性疾病的筛查、科学知识普及教育等，这是 现代儿科学最具有发展潜力的方面，将会占据越来越重要的地位。 研究儿童中各种疾病的康复可能性以及具体方法，尽可能地帮助这些患儿提高他们的生活质量 乃至完全恢复健康。 以上研究内容归结起来就是儿科学的宗旨：保障儿童健康，提高生命质量 。 随着医学研究的进展，儿科学也不断向更深入专业的三级学科细化发展，同时也不断派生出新的 专业。儿科学的三级学科分支类似内科学，主要以系统划分，如呼吸、消化、循环、神经、血液、肾脏、内 分泌等，此外，还有传染病和急救医学等特殊专业曰。儿外科学则为外科学范畴内的三级学科。上述 学科虽然在分类上与内科学相似，但是其研究内容及内在规律与成人差别颇大，应予以注意，不能混 淆或替代。另外，针对儿童不同年龄阶段，开创了围生期儿科学及青春期医学；同时，儿科学与其他学 科交叉又派生出许多亚专业，如发育行为儿科学、儿童心理学、环境儿科学、儿童康复学、预防儿科学、 灾害儿科学及儿童教育学等学科曰。 新生儿医学和儿童保健学是儿科学中最具特色的学科，其研究内容是其他临床学科极少涉及的 方面：新生儿期的死亡率仍然非常高，占婴儿死亡率的60%～70%,此期疾病的种类和处理方法与其 他时期有诸多不同，是一个非常时期；儿童保健学是研究儿童各时期正常体格生长、智能和心理发育 规律及其影响因素的学科，通过各种措施，促进有利因素，防止不利因素，及时处理各种偏离、异常，保 证小儿健康成长。由于某些年龄阶段的儿童具有特殊的临床特点，近年来发展出了围生期医学。围 生期医学实际上是介于儿科学和妇产科学之间的边缘学科，一般指胎龄28周至出生后不满1周的小 儿，由于此期受环境因素影响颇大，发病率和死亡率最高，而且与妇产科的工作有密切联系，需要两个 学科的积极合作来共同研究处理这一时期的问题。随着医学科学和技术的不断发展，儿科学必将向 各个分支纵深分化，新的学科、边缘性的学科必将继续应运而生。然而，儿科学的分化发展趋势绝不 是儿科学自身的肢解终结，在学习和研究儿科学某一分支学科时，切不可忽略对儿科学基础和学科总 体的潜心研究和关注。 第二节儿科学的特点 儿童不是成人的缩影，与成人的差异不仅仅是体格上的大小，儿童有别于成人最大的特点是具有 成长性，儿童从出生到发育成熟的过程，是一种连续的但也是具有明显阶段性的生长过程。在这个过 4 第 一 章绪 论 20世纪30年代西医儿科学在我国开始受到重视，至20世纪40年代儿科临床医疗规模初具，当 时的工作重点在于诊治各种传染病和防治营养不良。由于儿科人才日趋紧缺，儿科学教育应运而生。 1943年，我国现代儿科学的奠基人诸福棠教授主编的《实用儿科学》首版问世，成为我国第一部大型 的儿科医学参考书，标志着我国现代儿科学的建立图。 自19世纪至20世纪末，西医儿科学的重大贡献主要在于有效地防治传染病和营养不良方面，两 者为当时儿童死亡的首要原因。预防多种传染病疫苗的研制成功，使得儿童中常见传染病的发生率 明显下降，婴儿死亡率逐年降低。同时，由于抗生素的不断发展和广泛应用，儿童中感染性疾病的发 病率和死亡率也大幅度下降。代乳食品和配方乳的研究和提供曾经拯救了大量儿童的生命，近年来 大力提倡母乳喂养使得儿童的健康水平更加提高。 中华人民共和国成立以后，在城乡各地建立和完善了儿科的医疗机构，并且按照预防为主的方针 在全国大多数地区建立起妇幼保健机构四，同时普遍办起了各种形式的托幼机构。这些机构对于保 障我国儿童的健康和提高儿童的生命质量起了至关重要的作用。通过这些机构，儿童的生长发育监 测、先天性遗传性疾病的筛查、疫苗的预防接种、“四病”的防治得以落实，儿童中常见病、多发病能够 得到及时的诊治(图1-1、图1-2)。2011年国务院发布了《中国妇女发展纲要(2011-2020年)》和《中 国儿童发展纲要(2011—2020年)》,进一步把妇女和儿童健康纳入国民经济和社会发展规划，作为优 先发展的领域之一。 图1-1 1995-2016年我国监测地区的新生儿死亡率、婴儿死亡率和5岁以下儿童死亡 率。资料来自《2017中国统计年鉴》 图1-2 我国新生儿死亡率、婴儿死亡率和5岁以下儿童死亡率与其他国家的比较。资料来自 《2013中国卫生统计年鉴》 第一章绪 论 5 尽管我国儿童目前的主要健康问题从总体上看还集中在感染性和营养性疾病等常见病、多发病 方面，但是与20世纪比较而言，这些疾病的发生率和严重性已经降低；并且在某些发达地区，严重的 营养不良和急性传染病已经少见。这些疾病谱的变化昭示我国儿科工作者的注意力应该开始向新的 领域发展延伸，儿科学的任务不仅要着重降低发病率和死亡率，更应该着眼于保障儿童健康，提高生 命质量的远大目标。因此，研究儿童正常生长发育规律及其影响因素的儿童保健学日益受到重视，儿 童保健的临床服务应该由大城市逐渐普及到中小城市和乡村，以保证儿童的体格生长、心理健康、智 能发育和社会适应性得到全面均衡的发展。同时，研究儿童罹患各种疾病后得以尽量完善恢复的儿 童康复医学应该受到重视，儿童时期疾患的后遗症将可能影响今后一生的健康和幸福，而处于生长发 育阶段的儿童具有非常强的修复和再塑能力，在适宜的康复治疗下往往可能获得令人难以想象的效 果。此外，某些成人疾病的儿童期预防应该受到重视，疾病预防的范围不应仅局限于感染性疾病，许 多疾病在成人后(或在老年期)出现临床表现，实际上发病的过程在儿童期已经开始，如能在儿童期 进行早期预防干预，就可能防止或延缓疾病的发生、发展。最近世界卫生组织和联合国儿童基金会通 过制定名为“儿童疾病综合管理(integrated management of childhood ilness imci)”的战略来进一步提 高和维护儿童的健康水平。儿童疾病综合管理的目标是在5岁以下儿童中降低死亡、疾病和残疾，并 促进他们更好地成长和发育。儿童疾病综合管理包括家庭和社区，以及卫生机构实施的预防性和医 疗性措施内容。在医疗卫生机构中，imci 战略促进了在门诊就对儿童期疾病作出准确的确认，保 证了对所有重大疾病的综合治疗，加强对家长的咨询，并提高了严重患儿的转诊速度。在社区医 疗服务机构和家庭里，该战略促进了寻求适宜保健的行为，提高了营养和预防保健，并保障医嘱的 正确执行。 儿科学的研究和发展是依托现代医学的进步展开的。当前，现代医学的革命性突破及其引领的 发展趋势应该受到儿科工作者的高度重视。相对其他科学领域而言，现代医学的发展历史并不长。 迄今为止，虽然对于外部因素致病为主导的创伤、感染性等人类疾病的研究取得了令人瞩目的进展， 但是对内部致病因素的研究，以及内部致病因素与环境因素相互作用导致疾病发生的研究相对滞后， 这是目前疾病谱中肿瘤、心脑血管疾病和代谢性疾病居高不下的基本原因。著名的诺贝尔生理学与 医学奖获得者杜伯克曾说：“人类的dna序列是人类的真谛，这个世界上发生的一切事情都与这一序 列息息相关，包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因直接或间接有关……”。2005年人类基因组 dna全序列测定最终完成，对于人类攻克目前威胁生命健康的疑难顽症具有里程碑的意义。基因组 学在基因活性和疾病的相关性方面为破解疾病发生、发展的本源提供了有力的根据和方向，后基因组 学、蛋白质组学、表观遗传学、生物信息学、模式生物学等学科的发展和交叉组合已经形成了系统生物 医学。系统生物医学能够将各种致病因素的相互作用、代谢途径及调控途径综合起来，运用现代生物 学的科学和技术，解析人类疾病发生的根本原因，从而寻求干预、治疗和预防的方法。系统生物医学 对儿科学的进展将有不可估量的影响，因为这些研究必将涉及人类生命和健康的本质性问题，儿科学 正是在解决这些问题路径的源头上。 诚然，儿科学目前发展的重点仍然针对疾病的临床诊治，因为疾病依然是威胁人类生存的首要问 题。然而，随着社会和经济的发展，生存将不再是人类生活的基本诉求，健康将逐渐成为人类生活的 更高追求。随着人类对于生命质量的要求不断提升，对于健康的定义也在更新。20世纪70年代，联 合国世界卫生组织(who) 对健康做了如下定义：“健康不仅是躯体无病，还要有完整的生理、心理状 态和社会适应能力”。对照这样的目标，我国儿科学在探索如何维护和促进儿童的心理和行为发育， 培养儿童具备优秀的社会适应能力方面还需要倍加努力，并将此项任务列入今后发展的重点内容 之一。 ( 孙 锟 ) 6 第一章绪 论 1.中国妇女发展纲要(2011-2020年)及中国儿童发展纲要(2011—2020年):中华人民共和国中央人民政府网 http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_ 1927200.htm 2.2017中国统计年鉴：中华人民共和国国家统计局官网http://www.stats.gov.cn/tjsj/ndsj/2017/indexch.htm 3.2013中国卫生统计年鉴：中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会官网：http://www.nhfpc.gov.cn/ htmlfiles/zwgkz/ptjnj/year2013/index2013.html 4. 儿童疾病综合管理：世界卫生组织官网http://www.who.int/maternal_child_adolescent/topics/child/imci/zh 第二章 生 长 发 育 人的生长发育是指从受精卵到成人的成熟过程。生长和发育是儿童不同于成人的重要特点。生 长是指儿童身体各器官、系统的长大，可有相应的测量值来表示其量的变化；发育是指细胞、组织、器 官的分化与功能成熟。生长和发育两者紧密相关，生长是发育的物质基础，生长的量的变化可在一定 程度上反映身体器官、系统的成熟状况。 第一节 生长发育规律 生长发育，不论总的速度或各器官、系统的发育顺序，都遵循一定的规律。认识总的规律性有助 于儿科医师对儿童生长发育状况进行正确评价与指导。 1.生长发育是连续的、有阶段性的过程 生长发育过程贯穿整个儿童期，但各年龄阶段生长发 育有一定的特点，不同年龄阶段生长速度不同。例如，体重和身长在生后第1年，尤其前3个月增加 很快，第1年为生后的第一个生长高峰；第2年以后生长速度逐渐减慢，至青春期生长速度又加快，出 现第二个生长高峰。 2. 各系统、器官生长发育不平衡 人体各器官、系统的发育顺序遵循一定规律。如神经系统发 育较早，脑在生后2年内发育较快；淋巴系统在儿童期迅速生长，于青春期前达高峰，以后逐渐下降； 生殖系统发育较晚。其他系统，如心、肝、肾、肌肉的发育基本与体格生长相平行(图2-1)。各系统发 育速度的不同与儿童不同年龄阶段的生理功能有关。 图2-1 各系统器官发育不平衡 3. 生长发育的个体差异 儿童生长发育虽按一定的总规律发展，但因在一定范围内受遗传、环 境的影响，存在着相当大的个体差异，每个人生长的“轨道”不会完全相同。因此，儿童的生长发育水 平有一定的正常范围，所谓的“正常值”不是绝对的，评价时必须考虑个体的不同的影响因素，才能作 出正确的判断。 4. 生长发育的一般规律 生长发育遵循由上到下、由近到远、由粗到细、由低级到高级、由简单 到复杂的规律。如出生后运动发育的规律是：先抬头，后抬胸，再会坐、立、行(从上到下);从臂到手， 笔记 第二章生长发育 从腿到脚的活动(由近到远);从全掌抓握到手指拾取(由粗到细);先画直线后画圈、图形(由简单 到复杂)。认识事物的过程是：先会看、听、感觉事物，逐渐发展到有记忆、思维、分析、判断(由低级 到高级)。 第二节影响生长发育的因素 一 、遗传因素 细胞染色体所载基因是决定遗传的物质基础。父母双方的遗传因素决定小儿生长发育的“轨 道”,或特征、潜力、趋向。种族、家族的遗传信息影响深远，如皮肤和头发的颜色、面型特征、身材高 矮、性成熟的迟早、对营养素的需要量、对疾病的易感性等。在异常情况下，严重影响生长的遗传代谢 性疾病、内分泌障碍、染色体畸形等，更与遗传直接有关。性染色体遗传性疾病与性别有关。 二 、环境因素 1. 营养 儿童的生长发育，包括宫内胎儿生长发育，需充足的营养素供给。营养素供给充足且 比例恰当，加上适宜的生活环境，可使生长潜力得到充分的发挥。宫内营养不良不仅使胎儿体格生长 落后，严重时还影响脑的发育；生后营养不良，特别是第1~2年的严重营养不良，可影响体重、身高及 智能的发育。 2 .疾病 对生长发育的阻挠作用十分明显。急性感染常使体重减轻；长期慢性疾病则影响体重 和身高的增长；内分泌疾病常引起骨骼生长和神经系统发育迟缓；先天性疾病，如先天性心脏病，可造 成生长迟缓。 3. 母亲情况 胎儿在宫内的发育受孕母生活环境、营养、情绪、疾病等各种因素的影响。母亲 妊娠早期的病毒性感染可导致胎儿先天性畸形；妊娠期严重营养不良可引起流产、早产和胎儿体 格生长以及脑的发育迟缓；妊娠早期某些药物、x线照射、环境中毒物和精神创伤均可影响胎儿的 发育。 4.家庭和社会环境 家庭环境对儿童健康的重要作用易被家长和儿科医师忽视。良好的居住 环境，如阳光充足、空气新鲜、水源清洁、无噪声、无噪光、居住条件舒适，配合良好的生活习惯、科学护 理、良好教养、体育锻炼、完善的医疗保健服务等，是促进儿童生长发育达到最佳状态的重要因素。近 年来，社会环境对儿童健康的影响受到高度关注。自“两伊战争”以来，伊拉克儿童健康状况急剧下 降，是社会环境影响儿童健康的最好例证。 成人疾病胎儿起源学说(developmental original health and diseases,dohad)意指“健康与疾病的发 育起源”,是近年提出的关于人类疾病起源的新概念。该学说认为，胎儿在宫内发育中受到遗传、宫内 环境的影响，不仅会影响胎儿期的生长发育，而且可能引起持续的结构功能改变，导致将来一系列成 年期疾病的发生。孕期营养缺乏将对后代心血管疾病、高血压病、糖代谢异常、肥胖和血脂异常等一 系列疾病的发生产生重要影响。 综上所述，遗传决定了生长发育的潜力，这种潜力从受精卵开始就受到环境因素的作用与调节， 表现出个体的生长发育模式。因此，生长发育水平是遗传与环境共同作用的结果。 第 三 节 体 格 生 长 一 、体格生长常用指标 体格生长应选择易于测量、有较大人群代表性的指标来表示。常用的形态指标有体重、身高 (长)、坐高(顶臀长)、头围、胸围、上臂围、皮下脂肪等。 第二章生长发育 9 二 、出生至青春前期的体格生长规律 (一)体重的增长 体重为各器官、系统、体液的总重量。其中骨骼、肌肉、内脏、体脂、体液为主要成分。因体脂与体 液变化较大，体重在体格生长指标中最易波动。体重易于准确测量，是最易获得的反映儿童生长与营 养状况的指标。儿科临床中多用体重计算药量和静脉输液量。 新生儿出生体重与胎次、胎龄、性别及宫内营养状况有关。我国2015年九市城区调查结果显示， 平均男婴出生体重为(3.38±0.40)kg, 女婴为(3.26±0.40)kg, 与世界卫生组织(who) 的参考值相近 (男3.3kg, 女3.2kg) 。出生后体重增长应为胎儿宫内体重生长曲线的延续。生后1周内因奶量摄入 不足、水分丢失、胎粪排出，可出现暂时性体重下降，或称生理性体重下降，约在生后第3~4日达最低 点，下降范围为3%～9%,以后逐渐回升，至出生后第7～10日应恢复到出生时的体重。如果体重下 降的幅度超过10%或至第10天还未恢复到出生时的体重，则为病理状态，应分析其原因。若生后及 时合理喂哺，可减轻或避免生理性体重下降的发生。出生时体重受宫内因素的影响大，生后的体重与 喂养、营养以及疾病等因素密切相关。 随年龄的增加，儿童体重的增长逐渐减慢。我国1975年、1985年、1995年、2005 及2015年调查 资料显示，正常足月婴儿生后第1个月体重增加可达1～1.7kg,生后3~4个月体重约等于出生时体 重的2倍(附录一);第1年内婴儿前3个月体重的增加值约等于后9个月内体重的增加值，即12月 龄时婴儿体重约为出生时的3倍(10kg),是生后体重增长最快的时期，系第一个生长高峰；生后第2 年体重增加2.5～3.5kg;2 岁至青春前期体重增长减慢，年增长值约2kg。 儿童体重的增长为非等速的增加，进行评价时应以个体儿童自己体重的变化为依据，不可把“公 式”计算的体重或人群体重均数(所谓“正常值”)当做“标准”进行评价。当无条件测量体重时，为便 于医务人员计算小儿用药量和液体量，可用以下公式估计体重(表2-1)。 表2-1 正常儿童体重、身高估计公式 ------ 年龄||年龄|身长(高)(cm) ------ 出生|3.25|出生|50 ------ 3～12月龄 1 ~ 6 岁|[年龄(月)+9]/ 2 年龄(岁)×2+8|3～12月龄|75 ------ 3～12月龄 1 ~ 6 岁|[年龄(月)+9]/ 2 年龄(岁)×2+8|2～6岁|年龄(岁)×7+75 ------ 7～12岁|[年龄(岁)×7-5]/2|7～10岁|年龄(岁)×6+80 ------ (二)身材的增长 1.身 高 ( 长 ) 身高指头部、脊柱与下肢长度的总和。3岁以下儿童立位测量不易准确，应仰卧 位测量，称为身长。3岁以上儿童立位时测量称为身高。立位测量值比仰卧位少1~2cm。 身高(长)的增长规律与体重相似，年龄越小，增长越快，也出现婴儿期和青春期两个生长高峰。 出生时身长平均为50cm,生后第1年身长增长最快，约为25cm;前3个月身长增长约11～13cm, 约等 于后9个月的增长值，1岁时身长约75cm;第2年身长增长速度减慢，约10～12cm,即2岁时身长约 87cm;2岁以后身高每年增长6～7cm。2 岁以后每年身高增长低于5cm,为生长速度下降。 身高(长)的增长受遗传、内分泌、宫内生长水平的影响较明显，短期的疾病与营养波动不易影响 身高(长)的生长。 2.坐高(顶臀长) 是头顶到坐骨结节的长度。3岁以下儿童仰卧位测量的值称为顶臀长。坐 高增长代表头颅与脊柱的生长。 3. 指距 是两上肢水平伸展时两中指尖的距离，代表上肢长骨的生长。 (三)头围的增长巴 经眉弓上缘、枕骨结节左右对称环绕头一周的长度为头围。头围的增长与脑和颅骨的生长有关。 10 第二章生长发育 胎儿期脑生长居全身各系统的领先地位，故出生时头围相对大，平均33~34cm。与体重、身长增长相 似，第1年前3个月头围的增长约等于后9个月头围的增长值(6cm),即1岁时头围约为46cm;生后 第2年头围增长减慢，约为2cm,2 岁时头围约48cm;2～15 岁头围仅增加6~7cm。头围的测量在2 岁以内最有价值。 婴幼儿期连续追踪测量头围比一次测量更重要。头围大小与双亲的头围有关；头围小于均值 -2sd 常提示有脑发育不良的可能，小于均值-3sd以上常提示脑发育不良；头围增长过速往往提示脑 积水 (四)胸围的增长 平乳头下缘经肩胛角下缘平绕胸一周为胸围。胸围代表肺与胸廓的生长。出生时胸围32cm,略 小于头围1～2cm 。1岁左右胸围约等于头围。1岁至青春前期胸围应大于头围(约为头围+年龄- 1cm) 。1 岁左右头围与胸围的增长在生长曲线上形成头、胸围的交叉，此交叉时间与儿童营养、胸廓 的生长发育有关，生长较差者头、胸围交叉时间延后。我国2005年9市城区体格生长的衡量数字显 示，男童头、胸围交叉时间为15月龄，提示我国儿童胸廓生长较落后，除营养因素外，可能与不重视爬 的训练和胸廓锻炼有关。 (五)上臂围的增长 经肩峰与鹰嘴连线中点绕臂一周即为上臂围。上臂围代表肌肉、骨骼、皮下脂肪和皮肤的生长。 1岁以内上臂围增长迅速，1~5岁增长缓慢，约1~2cm。因此，有人认为在无条件测量体重和身高的 场合，可用测量左上臂围来筛查1~5岁小儿的营养状况：>13.5cm为营养良好，12.5～13.5cm为营 养中等，<12.5cm为营养不良。 (六)皮下脂肪 通过测量皮脂厚度反映皮下脂肪。常用的测量部位有：①腹壁皮下脂肪；②背部皮下脂肪。要用 皮下脂肪测量工具(测皮褶卡钳)测量才能得出正确的数据。 (七)身体比例与匀称性 在生长过程中，身体的比例与匀称性生长有一定规律。 1. 头与身长比例 在宫内与婴幼儿期，头领先生长，而躯干、下肢生长则较晚，生长时间也较长。 因此，头、躯干、下肢长度的比例在生长进程中发生变化。头长占身长(高)的比例在新生儿为1/4,到 成人后为1/8(图2-2)。 图2-2 头与身长的比例 2. 体型匀称 表示体型(形态)生长的比例关系，常用的指标有身高的体重(weight-for height,w/ h); 胸围/身高(身高胸围指数);体重(kg)/ 身 高(cm)×1000(quetelet指数);体重(kg)/ [身高 (cm)]²×10⁴(kaup指数，幼儿用);年龄的体质指数(bmi/age)等。 第二章生长发育 3. 身材匀称 以坐高(顶臀长)与身高(长)的比例表示，反映下肢的生长情况。坐高(顶臀长) 占身高(长)的比例由出生时的0.67下降到14岁时的0.53。 任何影响下肢生长的疾病，可使坐高(顶臀长)与身高(长)的比例停留在幼年状态，如甲状腺功 能减退与软骨营养不良。 4. 指距与身高 正常时，指距略小于身高(长)。如指距大于身高1~2cm, 对诊断长骨的异常生 长有参考价值，如蜘蛛样指(趾)(马方综合征)。 三、青春期的体格生长规律 青春期是儿童到成人的过渡期，受性激素等因素的影响，体格生长出现生后的第二个高峰(peak height velocity,phv),有明显的性别差异。男孩的身高增长高峰约晚于女孩2年，且每年身高的增长 值大于女孩，因此最终的身高一般来说男孩比女孩高。一般男孩骨龄15岁、女孩骨龄13岁时，身长 达最终身高的95%。 不论男女孩，在青春期前的1~2年中生长速度略有减慢。女孩在乳房发育后(约9~11岁),男 孩在睾丸增大后(约11~13岁)身高开始加速生长，经1~2年生长达phv, 此时女孩身高平均年增加 8~9cm, 男孩9~10cm。在第二生长高峰期，身高增加值约为最终身高的15%。phv 提前者身高的 停止增长较早。 青春期体重的增长与身高平行，同时内脏器官增长。女性耻骨与髂骨下部的生长与脂肪堆积使 臀围加大。男性则有肩部增宽、下肢较长、肌肉增强的不同体型特点。 四、体格生长评价 儿童处于快速生长发育阶段，身体形态及各部分比例变化较大。充分了解儿童各阶段生长发育 的规律、特点，正确评价儿童生长发育状况，及早发现问题，给予适当的指导与干预，对促进儿童的健 康生长十分重要。 ( 一 )原则 正确评价儿童的体格生长必须做到以下几点：①选择适宜的体格生长指标：最重要和常用的形态 指标为身高(长)和体重，<3岁儿童应常规测量头围，其他常用的形态指标有坐高(顶臀长)、胸围、上 臂围、皮褶厚度等；②采用准确的测量工具及规范的测量方法；③选择恰当的生长标准或参照值：建议 根据情况选择2006年世界卫生组织儿童生长标准或2015年中国9市儿童的体格发育数据制定的中 国儿童生长参照值(附录一区);④定期评估儿童生长状况，即生长监测。 (二)评价内容 儿童体格生长评价包括生长水平、生长速度以及匀称度三个方面。 1.生长水平 将某一年龄时点所获得的某一项体格生长指标测量值(横断面测量)与生长标准 或参照值比较，得到该儿童在同年龄、同性别人群中所处的位置，即为此儿童该项体格生长指标在此 年龄的生长水平。所有单项体格生长指标，如体重、身高(长)、头围、胸围、上臂围等均可进行生长水 平评价。 早产儿体格生长有一允许的“落后”年龄范围，即此年龄后应“追上”正常足月儿的生长。进行早 产儿生长水平评价时应矫正胎龄至40周胎龄(足月)后再评价，身长至40月龄、头围至18月龄、体重 至24月龄后不再矫正。 2.生长速度 是对某一单项体格生长指标定期连续测量(纵向观察),所获得的该项指标在某一 年龄阶段的增长值即为该儿童该项体格生长指标的生长速度。以生长曲线表示生长速度最简单、直 观，定期体格检查是评价生长速度的关键。这种动态纵向观察个体儿童的生长规律的方法可发现每 个儿童有自己稳定的生长轨道，体现个体差异。因此，生长速度的评价较生长水平更能真实反映儿童 的生长状况。 11 12 第二章生长发育 3. 匀称度 是对体格生长指标之间关系的评价。 (1)体型匀称度：表示体型(形态)生长的比例关系，常用的指标有身高的体重(w/h) 以及年龄 的体质指数(body mass index or age,bmi/年龄)。身高的体重表示一定身高的相应体重增长范围，间 接反映身体的密度与充实度。其优点是不依赖于年龄，是判断2岁以内儿童营养不良和超重肥胖最 常用的指标之一。年龄的体质指数，bmi=体重(kg)/ 身高(m)², 其实际含义是单位面积中所含的体 重数，表示一定身高的相应体重增长范围；间接反映体型和身材的匀称度。儿童的 bmi随年龄而变 化，需要采用根据不同年龄和性别制定的 bmi参照标准(见附录一)。bmi对≥2岁儿童超重肥胖的 判断优于身高的体重。 (2)身材匀称：以坐高(顶臀高)/身高(长)的比值反映下肢生长状况。按实际测量计算结果与 参照人群值计算结果比较。结果以匀称、不匀称表示。 (三)数据统计学表示方法 体格生长数据常用的统计学表示方法如下： (1)均值离差法：正常儿童生长发育状况多呈正态分布，常用均值离差法，以平均值加减标准差 (sd)来表示，如68.3%的儿童生长水平在均值±1sd范围内，95.4%的儿童在均值±2sd范围内， 99.7%的儿童在均值±3sd 范围内。通常均值±2sd(包括总体的95%)为正常范围。 (2)百分位数法：当测量值呈偏正态分布时，百分位数法能更准确地反映所测数值的分布情况。 当变量呈正态分布时，百分位数法与均值离差法两者相应数值相当接近。由于样本常呈偏正态分布， 两者的相应数值略有差别。通常p₃~p₉₇(包括总体的94%)为正常范围。 体格生长评价广泛应用以上两种表示方法，但目前一般都用百分位数法。均值离差法计算较简 单，百分位数法计算相对较复杂，但精确。 (3)标准差的离差法(z 评分或z score,sds):可进行不同质(即不同性别、不同年龄、不同指标) 数据间比较，用偏离该年龄组标准差的程度来反映生长情况，结果表示也较精确。 z=(x-x)/sd 其中，x为测得值，sd为标准差。z 评分可为正值，也可为负值。标准差的离差值以±2以内为正 常范围。 (4)中位数法：当样本变量为正态分布时中位数等于均数或第50百分位数。当样本变量分布不 是完全正态时，选用中位数而不是算术平均数作为中间值。因此时样本中少数变量分布在一端，用算 术平均数表示则对个别变量值影响大。故用中位数表示变量的平均水平较妥。 无论使用以上何种方法进行体格生长的评价都应该注意，儿童的体格生长存在个体差异，评价的 标准比较宽泛，不应该将中间值(如均值、p50 或者中位数等)作为评价个体或者托幼机构中群体的体 格生长是否正常的标准值，追求所谓的“达标”。 (四)生长曲线的应用 生长曲线图是儿科临床中使用最为广泛的体格生长评价工具。生长曲线图(图2-3)是将表格测 量数值按离差法或百分位数法的等级绘成不同年龄、不同体格指标测量数值的曲线图，较之表格更为 方便、直观，不仅可以评出生长水平，还可看出生长趋势，并能算出生长速度，便于与家长交流。 正确解释生长曲线的关键：①生长监测：定期、连续测量比一次数据更重要，可以获得个体生长轨 道；②生长的个体差异：受遗传及环境条件影响，体格生长存在个体差异，多数儿童体重和身长(高) 测量值应稳定地沿着自己的“轨道”进行，在p₃‘和p, 之间(或2s) 均属正常，故均值或ps 不是个体儿 童生长的目标；③喂养方式：母乳喂养婴儿在初期生长可能会略低于配方奶喂养婴儿，因此评价纯母 乳喂养婴儿的生长时应考虑喂养方式的影响，避免不必要的检查、过度使用配方奶补充、过早引进固 体食物等；④“回归”均值趋势：约2/3的儿童出生体重和身长在2～3岁前可出现百分位值趋向pso; 但需首先复核确定测量无误；⑤生长波动：持续生长监测中出现生长曲线偏离原稳定的生长轨道超过 第 二 章 生 长 发 育 13 年龄(月) 图2-3 生长曲线图 1条主百分位线者为生长波动(p,、p₅、p3o、p₃、p₃为主百分位线，2条邻近主百分位线相当于1s),需 要适当增加生长监测频率，并查明原因，必要时给予营养喂养指导；⑥生长异常：当儿童生长水平或体 型匀称度p,, 或系列测量过程中出现生长曲线偏离原稳定的生长轨道超过2条主百分位线者 称为生长异常，需及时寻找可能的原因，必要时应该及时转诊至上一级医疗机构或相关专科进一步 诊治。 第四节与体格生长有关的其他系统的发育 一 、骨骼 1 . 头颅骨 除头围外，还可根据骨缝闭合、前囟大小及前后囟闭合时间来评价颅骨的生长及发 育情况。婴儿娩出时经过产道，故出生时颅骨缝稍有重叠，不久重叠现象消失。出生时后囟很小或已 闭合，最迟约6~8周龄闭合。前囟出生时约1~2cm, 以后随颅骨生长而增大，6月龄左右逐渐骨化而 变小，最迟于2岁闭合。前囟大小以两个对边中点连线的长短表示。前囟检查在儿科临床很重要，如 脑发育不良时头围小、前囟小或关闭早，甲状腺功能减退时前囟闭合延迟，颅内压增高时前囟饱满，脱 水时前囟凹陷(图2-4)。 2. 脊 柱 脊柱的增长反映脊椎骨的生长。生后第1年脊柱生长快于四肢，以后四肢生长快于脊 柱。出生时脊柱无弯曲，仅呈轻微后凸。3个月左右抬头动作的出现使颈椎前凸；6个月后能坐，出现 胸椎后凸；1岁左右开始行走，出现腰椎前凸。这样的脊椎自然弯曲至6~7岁才为韧带所固定。注意 14 第 二 章 生 长 发 育 小儿坐、立、走姿势，选择适宜的桌椅，对保证儿童脊柱正常形态 很重要。k 3. 长 骨 是从胎儿到成人期逐渐完成的。长骨的生长主要 由长骨干骺端的软骨骨化，骨膜下成骨，使长骨增长、增粗，当骨 骺与骨干融合时，标志长骨停止生长。 随年龄的增加，长骨干骺端的软骨次级骨化中心按一定顺序 及骨解剖部位有规律地出现。骨化中心的出现可反映长骨的生 长成熟程度。用x 线检查测定不同年龄儿童长骨干骺端骨化中 心的出现时间、数目、形态的变化，并将其标准化，即为骨龄(bone age)。出生时腕部尚无骨化中心，股骨远端及胫骨近端已出现骨化中心。因此判断长骨的生长，婴儿 早期应摄膝部x 线骨片，年长儿摄左手及腕部x 线骨片，以了解其腕骨、掌骨、指骨的发育。腕部于 出生时无骨化中心，其出生后的出现次序为：头状骨、钩骨(3个月左右)、下桡骨骺(约1岁)、三角骨 (2~2.5岁)、月骨(3岁左右)、大小多角骨(3.5~5岁)、舟骨(5~6岁)、下尺骨骺(6~7岁)、豆状骨 (9～10岁)。10岁时出全，共10个，故1~9岁腕部骨化中心的数目大约为其岁数加1。具体评价骨 龄时应对照图谱。骨生长与生长激素(growth hormone,gh)、甲状腺素、性激素有关。骨龄在临床上 有重要的诊断价值，如甲状腺功能减退症、生长激素缺乏症骨龄明显延后，真性性早熟、先天性肾上腺 皮质增生症骨龄超前。但正常骨化中心出现的年龄差异较大，诊断骨龄延迟时一定要慎重。 二、牙齿 牙齿的生长与骨骼有一定关系，但因胚胎来源不完全相同，牙齿与骨骼的生长不完全平行。出生 时乳牙已骨化，乳牙牙孢隐藏在颌骨中，被牙龈覆盖；恒牙的骨化从新生儿期开始，18～24个月时第 三恒臼齿已骨化。人一生有乳牙(共20个)和恒牙(共28～32个)两副牙齿。生后4～10个月乳牙开 始萌出，13个月后未萌出者为乳牙萌出延迟。乳牙萌出顺序一般为下颌先于上颌、自前向后(图2- 5),大多于3岁前出齐。乳牙萌出时间及顺序个体差异较大，与遗传、内分泌、食物性状有关。 上、下单尖牙 上、下第一乳磨牙 图2-5 乳牙萌出顺序 6岁左右萌出第一颗恒牙(第一恒磨牙，在第二乳磨牙之后，又称为6龄齿);6~12岁阶段乳牙逐 个被同位恒牙替换，其中第1、2前磨牙代替第1、2乳磨牙，此期为混合牙列期；12岁萌出第二恒磨牙； 约在18岁以后萌出第三恒磨牙(智齿),也有终生第三恒磨牙不萌出者。第一恒磨牙萌出较早，常被 家长忽视，更应注意保护。 出牙为生理现象，出牙时个别小儿可有低热、唾液增多、发生流涎及睡眠不安、烦躁等症状。 牙齿的健康生长与蛋白质、钙、磷、氟、维生素a、维生素c、维生素d 等营养素和甲状腺激素有关。 食物的咀嚼有利于牙齿生长。牙齿生长异常时可见外胚层生长不良、钙或氟缺乏、甲状腺功能减 退等疾病。 第二章生长发育 15 三、生殖系统 参见第十五章内分泌疾病。 第五节神经心理发育 在儿童成长过程中，神经心理的正常发育与体格生长具有同等重要的意义。神经心理发育包括 感知、运动、语言、情感、思维、判断和意志性格等方面，以神经系统的发育和成熟为物质基础。和体格 生长一样，神经心理发育的异常可能是某些系统疾病的早期表现，因此，了解儿童心理发育规律对疾 病的早期诊断很有帮助。 一、神经系统的发育 在胎儿期，神经系统的发育领先于其他各系统，新生儿脑重已达成人脑重的25%左右，此时神经 细胞数目已与成人接近，但其树突与轴突少而短。出生后脑重的增加主要是神经细胞体积的增大和 树突的增多、加长，以及神经髓鞘的形成和发育。神经髓鞘的形成和发育约在4岁完成，在此之前，尤 其在婴儿期，各种刺激引起的神经冲动传导速度缓慢，且易于泛化；不易形成兴奋灶，易疲劳而进入睡 眠状态。 脊髓随年龄而增长。在胎儿期，脊髓下端在第2腰椎下缘，4岁时上移至第1腰椎，在进行腰椎穿 刺时应注意。握持反射应于3个月时消失。婴儿肌腱反射较弱，腹壁反射和提睾反射也不易引出，到 1岁时才稳定。3~4个月前的婴儿肌张力较高，凯尔尼格征可为阳性，2岁以下儿童巴宾斯基征阳性 亦可为生理现象。 二、感知觉的发育 1. 视感知发育 新生儿已有视觉感应功能，瞳孔有对光反射，在安静清醒状态下可短暂注视物 体，但只能看清15~20cm 内的事物。第2个月起可协调地注视物体，开始有头眼协调；3~4个月时 喜看自己的手，头眼协调较好；6~7个月时目光可随上下移动的物体垂直方向转动；8~9个月时开始 出现视深度感觉，能看到小物体；18个月时已能区别各种形状；2岁时可区别垂直线与横线；5岁时已 可区别各种颜色；6岁时视深度已充分发育。 2.听感知发育 出生时鼓室无空气，听力差；生后3~7日听觉已相当良好；3~4个月时头可转 向声源，听到悦耳声时会微笑；7~9个月时能确定声源，区别语言的意义；13～16个月时可寻找不同 响度的声源；4岁时听觉发育已经完善。听感知发育和儿童的语言发育直接相关，听力障碍如果不能 在语言发育的关键期内(6个月内)或之前得到确诊和干预，则可因聋致哑。 3.味觉和嗅觉发育 (1)味觉：出生时味觉发育已很完善；4~5个月时甚至对食物轻微的味道改变已很敏感，为味觉 发育关键期，此期应适时添加各类转乳期食物。 (2)嗅觉：出生时嗅觉中枢与神经末梢已基本发育成熟；3~4个月时能区别愉快与不愉快的气 味；7~8个月开始对芳香气味有反应。 4.皮肤感觉的发育 皮肤感觉包括触觉、痛觉、温度觉及深感觉等。触觉是引起某些反射的基 础。新生儿眼、口周、手掌、足底等部位的触觉已很灵敏，而前臂、大腿、躯干的触觉则较迟钝。新生儿 已有痛觉，但较迟钝；第2个月起才逐渐改善。出生时温度觉已很灵敏。 三、运动的发育 运动发育可分为大运动(包括平衡)和细运动两大类(图2-6)。 16 第二章生长发育 1个月俯卧时尝试着2个月垂直位时能3个月俯卧时以肘能 4个月扶着两手或 要拾起头来 拾起头来 支起前半身 髋骨时能坐 5个月坐在妈妈身上 6个月扶着两个前臂 7个月会爬 8个月自己能坐 能抓住玩具 时可以站得很直 9个月自己能坐 10个月推着推车 11个月拉着一只手走 11~12个月自己会站立 能走几步 12~14个月自己会走 15个月会蹲着玩 18个月会爬上小梯子 2岁会跑、跳 图 2 - 6 儿童期运动发育图 1. 平衡与大运动 (1)抬头：新生儿俯卧时能拾头1~2秒；3个月时拾头较稳；4个月时拾头很稳。 (2)坐：6个月时能双手向前撑住独坐；8个月时能坐稳。 (3)翻身：7个月时能有意识地从仰卧位翻身至俯卧位，然后从俯卧位翻至仰卧位。 (4)爬：应从3~4个月时开始训练，8～9个月可用双上肢向前爬。 (5)站、走、跳：11个月时可独自站立片刻；15个月可独自走稳；24个月时可双足并跳；30个月时 会独足跳。 2. 细动作 3~4个月握持反射消失之后手指可以活动；6~7个月时出现换手与捏、敲等探索性 动作；9～10个月时可用拇、示指拾物，喜撕纸；12～15个月时学会用匙，乱涂画；18个月时能叠2～3 块方积木；2岁时可叠6~7块方积木，会翻书。 四、语言的发育 语言的发育与大脑、咽喉部肌肉的正常发育及听觉的完善有关。要经过发音、理解和表达3个阶 段。新生儿已会哭叫，3~4个月咿呀发音；6～7月龄时能听懂自己的名字；12月龄时能说简单的单 词，如“再见”“没了”。18月龄时能用15～20个字，指认并说出家庭主要成员的称谓；24月龄时能指 出简单的人、物名和图片，而到3岁时能指认许多物品名，并说由2~3个字组成的短句；4岁时能讲述 简单的故事情节。 五、心理活动的发展 1. 早期的社会行为 2～3个月时小儿以笑、停止啼哭等行为，以眼神和发音表示认识父母； 3~4个月的婴儿开始出现社会反应性的大笑；7～8个月的小儿可表现出认生、对发声玩具感兴趣 等；9～12个月时是认生的高峰；12～13个月小儿喜欢玩变戏法和躲猫猫游戏；18个月时逐渐有自 我控制能力，成人在附近时可独自玩耍很久；2岁时不再认生，易与父母分开；3岁后可与小朋友做 游戏。 2. 注意的发展婴儿期以无意注意为主，随着年龄的增长逐渐出现有意注意。5～6岁后儿童能 记 较好控制自己的注意力。 第 二 章 生 长 发 育 17 3. 记忆的发展 记忆是将所学得的信息贮存和“读出”的神经活动过程，可分为感觉、短暂记忆 和长久记忆3个不同的系统。长久记忆又分为再认和重现，再认是以前感知的事物在眼前重现时能 被认识；重现是以前感知的事物虽不在眼前出现，但可在脑中重现。1岁内婴儿只有再认而无重现， 随年龄的增长，重现能力亦增强。幼年儿童只按事物的表面特性记忆信息，以机械记忆为主。随着年 龄的增加和理解、语言思维能力的加强，逻辑记忆逐渐发展。 4. 思维的发展 1岁以后的儿童开始产生思维，在3岁以前只有最初级的形象思维；3岁以后开 始有初步抽象思维；6～11岁以后儿童逐渐学会综合分析、分类比较等抽象思维方法，具有进一步独 立思考的能力。 5. 想象的发展 新生儿无想象能力；1～2岁儿童仅有想象的萌芽。学龄前期儿童仍以无意想象 及再造想象为主，有意想象和创造性想象到学龄期才迅速发展。 6. 情绪、情感的发展 新生儿因生后不易适应宫外环境，较多处于消极情绪中，表现不安、啼 哭，而哺乳、抱、摇、抚摸等则可使其情绪愉快。婴幼儿情绪表现特点是时间短暂、反应强烈、容易变 化、外显而真实。随着年龄的增长，儿童对不愉快因素的耐受性逐渐增加，能够有意识地控制自己，使 情绪渐趋向稳定。 7. 个性和性格的发展 婴儿期由于一切生理需要均依赖成人，逐渐建立对亲人的依赖性和信任 感。幼儿时期已能独立行走，说出自己的需要，故有一定自主感，但又未脱离对亲人的依赖，常出现违 拗言行与依赖行为互相交替的现象。学龄前期小儿生活基本能自理，主动性增强，但主动行为失败时 易出现失望和内疚。学龄期开始正规学习生活，重视自己勤奋学习的成就，如不能发现自己的学习潜 力，将产生自卑。青春期体格生长和性发育开始成熟，社交增多，心理适应能力增强，但容易波动，在 感情问题、伙伴问题、职业选择、道德评价和人生观等问题上处理不当时易发生性格变化。性格一旦 形成即相对稳定。 小儿神经精神发育进程见表2-2。 表2-2 小儿神经精神发育进程 ------ 年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为|年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为|年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为|年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为 ------ 新生儿 无规律、不协调动作；紧握拳 能哭叫 铃声使全身活动减少|新生儿 无规律、不协调动作；紧握拳 能哭叫 铃声使全身活动减少|新生儿 无规律、不协调动作；紧握拳 能哭叫 铃声使全身活动减少|新生儿 无规律、不协调动作；紧握拳 能哭叫 铃声使全身活动减少 ------ 2个月 直立及俯卧位时能抬头 发出和谐的喉音 能微笑，有面部表情；眼随物转动|2个月 直立及俯卧位时能抬头 发出和谐的喉音 能微笑，有面部表情；眼随物转动|2个月 直立及俯卧位时能抬头 发出和谐的喉音 能微笑，有面部表情；眼随物转动|2个月 直立及俯卧位时能抬头 发出和谐的喉音 能微笑，有面部表情；眼随物转动 ------ 3个月 仰卧位变为侧卧位；用手摸东西 咿呀发音 头可随看到的物品或听到的声音转 动180°;注意自己的手|3个月 仰卧位变为侧卧位；用手摸东西 咿呀发音 头可随看到的物品或听到的声音转 动180°;注意自己的手|3个月 仰卧位变为侧卧位；用手摸东西 咿呀发音 头可随看到的物品或听到的声音转 动180°;注意自己的手|3个月 仰卧位变为侧卧位；用手摸东西 咿呀发音 头可随看到的物品或听到的声音转 动180°;注意自己的手 ------ 4个月|扶着髋部时能坐；可在俯卧位时用 笑出声 两手支持抬起胸部；手能握持玩具|抓面前物体；自己玩弄手，见食物表 示喜悦；较有意识地哭和笑|抓面前物体；自己玩弄手，见食物表 示喜悦；较有意识地哭和笑 ------ 5个月 扶腋下能站得直；两手各握一玩具 能喃喃地发出单词 音节|5个月 扶腋下能站得直；两手各握一玩具 能喃喃地发出单词 音节|5个月 扶腋下能站得直；两手各握一玩具 能喃喃地发出单词 音节|伸手取物；能辨别人声；望镜中人笑 ------ 6个月 能独坐一会；用手摇玩具 能认识熟人和陌生人；自拉衣服；自 握足玩|6个月 能独坐一会；用手摇玩具 能认识熟人和陌生人；自拉衣服；自 握足玩|6个月 能独坐一会；用手摇玩具 能认识熟人和陌生人；自拉衣服；自 握足玩|6个月 能独坐一会；用手摇玩具 能认识熟人和陌生人；自拉衣服；自 握足玩 ------ 7个月 会翻身，自己独坐很久；将玩具从 能发“爸爸”“妈妈”6~7月龄能听懂自己的名字 一手换入另一手 等复音，但无意识|7个月 会翻身，自己独坐很久；将玩具从 能发“爸爸”“妈妈”6~7月龄能听懂自己的名字 一手换入另一手 等复音，但无意识|7个月 会翻身，自己独坐很久；将玩具从 能发“爸爸”“妈妈”6~7月龄能听懂自己的名字 一手换入另一手 等复音，但无意识|7个月 会翻身，自己独坐很久；将玩具从 能发“爸爸”“妈妈”6~7月龄能听懂自己的名字 一手换入另一手 等复音，但无意识 ------ 8个月|会爬；会自己坐起来、躺下去；会扶 重复大人所发简单 着栏杆站起来；会拍手 音节|会爬；会自己坐起来、躺下去；会扶 重复大人所发简单 着栏杆站起来；会拍手 音节|注意观察大人的行动；开始认识物 体；两手会传递玩具 ------ 9个月 试独站；会从抽屉中取出玩具 能懂几个较复杂的词句，如“再见” 等看见熟人会手伸出来要人抱；或 与人合作游戏|9个月 试独站；会从抽屉中取出玩具 能懂几个较复杂的词句，如“再见” 等看见熟人会手伸出来要人抱；或 与人合作游戏|9个月 试独站；会从抽屉中取出玩具 能懂几个较复杂的词句，如“再见” 等看见熟人会手伸出来要人抱；或 与人合作游戏|9个月 试独站；会从抽屉中取出玩具 能懂几个较复杂的词句，如“再见” 等看见熟人会手伸出来要人抱；或 与人合作游戏 ------ 10~11个月能独站片刻；扶椅或推车能走几 开始用单词，一个单 步；拇指、示指对指拿东西 词表示很多意义|10~11个月能独站片刻；扶椅或推车能走几 开始用单词，一个单 步；拇指、示指对指拿东西 词表示很多意义|10~11个月能独站片刻；扶椅或推车能走几 开始用单词，一个单 步；拇指、示指对指拿东西 词表示很多意义|10~11个月能独站片刻；扶椅或推车能走几 开始用单词，一个单 步；拇指、示指对指拿东西 词表示很多意义 ------ 18 第二章生长发育 ------ 续表|续表|续表|续表 ------ 年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为|年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为|年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为|年龄 粗、细动作 语言 适应周围人物的能力与行为 ------ 12个月|独走；弯腰拾东西；会将圆圈套在 能叫出物品的名字，对人和事物有喜憎之分；穿衣能合 木棍上 如灯、碗；指出自己 作，用杯喝水 的手、眼|独走；弯腰拾东西；会将圆圈套在 能叫出物品的名字，对人和事物有喜憎之分；穿衣能合 木棍上 如灯、碗；指出自己 作，用杯喝水 的手、眼|独走；弯腰拾东西；会将圆圈套在 能叫出物品的名字，对人和事物有喜憎之分；穿衣能合 木棍上 如灯、碗；指出自己 作，用杯喝水 的手、眼 ------ 15个月|走得好；能蹲着玩；能叠一块方木 能说出几个词和自能表示同意、不同意 己的名字|走得好；能蹲着玩；能叠一块方木 能说出几个词和自能表示同意、不同意 己的名字|走得好；能蹲着玩；能叠一块方木 能说出几个词和自能表示同意、不同意 己的名字 ------ 18个月|能爬台阶；有目标地扔皮球 能认识和指出身体 会表示大小便；懂命令；会自己进食 各部分|能爬台阶；有目标地扔皮球 能认识和指出身体 会表示大小便；懂命令；会自己进食 各部分|能爬台阶；有目标地扔皮球 能认识和指出身体 会表示大小便；懂命令；会自己进食 各部分 ------ 2岁|能双脚跳；手的动作更准确；会用 勺子吃饭|会说2～3个字构成 的句子|能完成简单的动作，如拾起地上的 物品；能表达喜、怒、怕、懂 ------ 3岁|能跑；会骑三轮车；会洗手、洗脸； 脱、穿简单衣服|能说短歌谣，数几 个数|能认识画上的东西；认识男、女；自 称“我”;表现自尊心、同情心、害羞 ------ 4岁|能爬梯子；会穿鞋 能唱歌 能画人像；初步思考问题；记忆力 强、好发问|能爬梯子；会穿鞋 能唱歌 能画人像；初步思考问题；记忆力 强、好发问|能爬梯子；会穿鞋 能唱歌 能画人像；初步思考问题；记忆力 强、好发问 ------ 5岁|能单足跳；会系鞋带 开始识字 能分辨颜色；数10个数；知物品用 途及性能|能单足跳；会系鞋带 开始识字 能分辨颜色；数10个数；知物品用 途及性能|能单足跳；会系鞋带 开始识字 能分辨颜色；数10个数；知物品用 途及性能 ------ 6 ~ 7 岁|参加简单劳动，如扫地、擦桌子、剪能讲故事 纸、泥塑、结绳等|参加简单劳动，如扫地、擦桌子、剪能讲故事 纸、泥塑、结绳等|开始写字；能数几十个数；可简单加 减；喜独立自主 ------ 第六节儿童神经心理发育的评价口 儿童神经心理发育的水平表现为儿童在感知、运动、语言和心理等过程中的各种能力，对这些能 力的评价称为神经心理发育测试。心理测试需由经专门训练的专业人员根据实际需要选用，不可滥 用。神经心理发育评估根据测试内容、目的、组织形式等有不同的分类方法。根据目的不同，神经心 理发育工具最常见的可分为筛查和诊断两大类。 一、筛查性评估 筛查/评估工具需要能够符合儿童发育的动态变化特点，主要是针对大规模人群进行定期监测和 筛查，在社区基层儿科广泛使用。发育筛查有助于识别可能需要获得早期干预或康复服务的婴幼儿， 并尽早接受专业医疗人员的诊断性评估及后续康复干预。其特点是，评估过程家长或主要照护者参 与较多，且花费较低的成本就能完成。常见的筛查性评估工具有： 筛查性测验 (1)丹佛发育筛查法(denver development screen test,ddst):主要用于6岁以下儿童的发育筛 查，实际应用时对4.5岁以下的儿童较为适用。测试内容分为大运动、细运动、语言、个人适应性行为 四个能区。在1966年 ddst 的基础上修订，1990年denver ⅱ出版，国内有地区性的修订常模。 图2-7为我国修订版的ddst 筛查量表样式，每个项目分别标上4个点，分别代表25%、50%、 75%、90%的正常小儿通过该项目的月龄或年龄。测试结果有异常、可疑、正常及无法解释4种。如 果第1次为异常、可疑或无法解释时，2~3周应予以复查。如果复查结果仍为异常、可疑、无法解释 时，而且家长认为该测试确实反映小儿日常表现时，则应该进一步用诊断性测试。 (2)年龄及发育进程问卷(age &stages questionnaire,asq):适用于1个月到5岁半的儿童。该问 卷主要由父母报告，涉及五个发育能区，包括沟通能区，粗大动作能区，精细动作能区，问题解决能区， 个人-社会能区。asq 目前在国际上使用广泛，目前经过多次修订已经发展到第3版，即asq-3,中文 版于2013年正式出版。 第 二 章 生 长 发 育 19 小儿发育筛查表 姓名 性别 年龄 1 月 2 3 4 5 6 8 9 10 11 胎次 产次_ 足月、顺产、早产、难产、窒息 新生儿黄疸：生理性、病理性、无 畸形 抽痉：有、无、初次发作月龄 囟门_ 父 亲 职 业 文化程度 母亲职业 文化程度_ 住址或托儿所地址 体重 身长 头 围 12 13 14 15161718192021222: 24 22岁3 3y₂ 4₂ 6 岁 r3会自己蜂表 会扣扣子 出 生 体 重 ------ r3在协助下穿衣 r能容易地与母亲分开 r会洗手并擦干手 r会披衣 r玩交往的游戏，如提人游戏 r 用匙自喂少散落 r去掉外衣| 13画人画“6”部位 12临慕“口”形 13画人面“3”部位 ------ r在家帮做简单事 12模仿“口形”(示范) r模仿做家务 11临事“十”字形 r 用杯子喝水 0地效长线段三尔挑 与检查者玩球 r会表示需要 r玩拍手或挥手再见 玩躲猫猫游戏 r开始认生 试图拿够不到的玩具 2抵抗玩具被拉走 r自喂饼干 r自发的微笑 r应答性微笑 r对敲两手中积木 7拇-他指抓据 搭八层塔 9临幕画“0” 模仿搭桥 模仿画垂直线(30°内) 自发地倒小丸 搭四层塔 19会对9个词中6个下定义 20说出东西是什么做的三样都对 r认识四种颜色中三种 18会说两个反义词 7理解介词四个对三 r积木从一手传到另一手 抓到小丸 位拿两块和木 r伸手要坐东位丽找线团 注视小丸 5抓住拨浪鼓 4视线跟180° b 两手在一起 r学样发语音 r无意识说dada、mhmn 转向声源 r尖声叫 r出声笑 发声不是哭声 染市都应 r有意识叫ba、ma 16理解冷、累、饿三个对两个 r 说出姓名 15按吩咐做三件事中两件 27抓住蹦跳的球3次中2次 14五张画中说出一张的名字 独足立10秒3次中2次 r组合两个不同的词 28脚跟对着脚尖温走 26脚跟对脚尖向前走 独足站5秒3次中2次 独脚跳 r骑三轮车 25井足向前跳21cm 独足站1秒 24举手过肩扔球 并足就地跳 r 属球向前 r28会上台阶 r倒退走 r走得好 r弯腰再站起来 r独站稳 r独站歌息 r扶家具走 r从卧位-坐位 r拉物站起 r扶东西站 自己半 r翻身 腿能支持一点重量 22拉坐头不后 21俯卧掌撑胸 坐、头稳定 卧拾头90 图2 - 7 我国修订版 ddst 筛查表式样 20 笔记 第二章生长发育 (3)绘人测试：适用于5～9.5岁儿童。要求被测儿童依据自己的想象绘一全身正面人像，以身 体部位、各部比例和表达方式的合理性计分。绘人测试结果与其他智能测试的相关系数在0.5以上， 与推理、空间概念、感知能力的相关性更显著。该法可个别测试，也可进行集体测试。 (4)图片词汇测试(peabody picture vocabulary test,ppvt):适用于4～9岁儿童的一般智能筛查。 ppvt 的工具是120张图片，每张有黑白线条画四幅，测试者说一个词汇，要求儿童指出所在图片其中 相应的一幅画。测试方法简单，尤适用于语言或运动障碍者。1981年ppvt-r 出版，有l 及 m 版本， 测试年龄为2.5～16岁，测试图片增至175张。 二、诊断性评估 诊断性评估工具，需要具有资质的专业人员使用，因此它不仅用于评估儿童符合接受早期干预、 康复治疗的资格，也为进一步的康复干预服务提供指导。诊断性测试所包括的项目往往比较多，反映 儿童发育综合能力，因此，测试费时又费力，强调对个体儿童的评价，其结果以具体数值表示。近20 多年来，我国引进了一系列诊断性测试，经过标准化后，获得了我国的常模。儿科临床中最常用的诊 断性测试如贝莉婴儿发育量表(bayleyscales of infant development)、盖塞尔发育量表(gesell develop- mental scales)、格里菲斯发育评估量表(grifiths development scales)、韦氏学前及初小儿童智能量表 (wechslerpreschool and primary scale of intelligence)、韦氏儿童智能量表修订版(wechsler intelligencescale for children revised)、儿童适应行为评定量表等。在评价儿童的智能时，常常用上述各 种智力量表，结合儿童适应行为评定量表，对儿童智能发育迟缓作出诊断。 第七节发育行为与心理异常 一、儿童发育与行为的概念 发育行为儿科学是我国近年从儿童保健学发展而来的一个分支学科。发育和行为问题在儿童期 很常见，如注意缺陷多动障碍、孤独症系谱障碍、抽动障碍、睡眠障碍、学习障碍等。而青春期则更多 出现心理情绪问题。近年调查资料表明，我国少年儿童的行为问题检出率为8.3%～12.9%。 二、儿童期常见的发育与行为问题 1. 屏气发作 表现为呼吸运动暂停的一种异常性格行为问题，多发于6～18个月婴幼儿，5岁前 会逐渐自然消失。呼吸暂停发作常在情绪急剧变化时，如发怒、恐惧、剧痛、剧烈叫喊时出现，常有换 气过度，使呼吸中枢受抑制，哭喊时屏气，脑血管扩张，脑缺氧时可有昏厥、丧失意志、口唇发绀，躯干、 四肢挺直，甚至四肢抽动，持续0.5~1分钟后呼吸恢复，症状缓解，口唇返红，全身肌肉松弛而清醒， 一日可发作数次。这种儿童性格多暴躁、任性、好发脾气。对此类儿童应加强家庭教养，遇矛盾冲突 时应耐心说理解释，避免粗暴打骂，尽量不让孩子有发脾气、哭闹的机会。有时需与癫痫鉴别。 2. 吮拇指癖、咬指甲癖 3~4个月后的婴儿生理上有吮吸要求，常自吮手指尤其是拇指以自 慰。这种行为常发生在饥饿时和睡前，多随年龄增长而消失。但有时小儿因心理上得不到满足而精 神紧张、恐惧焦急，未获父母充分地爱，又缺少玩具、音乐、图片等视听觉刺激，孤独时便吮拇指自娱， 渐成习惯，直至年长时尚不能戒除。长期吮手指可影响牙齿、牙龈及下颌发育，致下颌前凸、齿列不 齐，妨碍咀嚼。咬指甲癖的形成过程与吮拇指癖相似，也系情绪紧张、感情需求得不到满足而产生的 不良行为，多见于学龄前期和学龄期儿童。对这类孩子要多加爱护和关心，消除其抑郁孤独心理。当 其吮拇指或咬指甲时应将其注意力分散到其他事物上，鼓励小儿建立改正坏习惯的信心，切勿打骂讽 刺，以避免其产生自卑心理。在手指上涂抹苦药等方法也往往起不到好的效果。 3. 遗尿症 正常小儿在2～3岁时已能控制排尿，如在5岁后仍发生不随意排尿即为遗尿症，大 多数发生在夜间熟睡时，称夜间遗尿症。遗尿症可分为原发性和继发性两类：①原发性遗尿症：较多 第二章生长发育 21 见，多有家族史，男多于女(2:1~3:1),无器质性病变，多因控制排尿的能力迟滞所致；②继发性遗尿 症：大多由于全身性或泌尿系疾病，如糖尿病、尿崩症等引起，其他如智力低下、神经精神创伤、泌尿道 畸形、感染，尤其是膀胱炎、尿道炎、会阴部炎症等也可引起继发性遗尿现象。继发性遗尿症在处理原 发疾病后症状即可消失。 原发性遗尿症较多发生在夜间，偶见白天午睡时。自每周1~2次至每夜1次，甚至一夜数次不 等。健康状况欠佳、疲倦、过度兴奋紧张、情绪波动等都可使症状加重，有时会自动减轻或消失，亦可 复发。约50%的患儿可于3~4年内发作次数逐渐减少而自愈，也有一部分患儿持续遗尿直至青春 期，往往造成严重的心理负担，影响正常生活与学习。对遗尿症患儿必须首先除外能引起继发性遗尿 症的全身或局部疾病。 原发性遗尿症的治疗首先要取得家长和患儿的合作。医师应指导家长安排适宜的生活制度和坚 持排尿训练，绝对不能在小儿发生遗尿时加以责骂、讽刺、处罚等，否则会加重患儿的心理负担。应训 练患儿将排尿时间间隔逐渐延长，每次排尿务必排尽；晚餐后应控制入水量，睡前排尿，不宜过度兴 奋；睡熟后父母可在其经常遗尿时间之前唤醒，使其习惯于觉醒时主动排尿，必要时亦可采用警报器 协助训练。药物治疗效果约80%,常用者为去氨加压素(desmopressin),为抗利尿药，以减少泌尿量， 每次0.1~0.2 μg,睡前口服，疗程3~6个月。亦可应用丙米嗪类药物治疗。 4.儿童擦腿综合征 是儿童通过擦腿引起兴奋的一种运动行为障碍。在儿童中并不少见，女孩 与幼儿更多见。发生擦腿综合征的儿童智力正常，发作时神志清醒，多在入睡前、醒后或玩耍时发作， 可被分散注意力而终止。发作时，女孩喜坐硬物，手按腿或下腹部，双下肢伸直交叉夹紧，手握拳或抓 住东西使劲；男孩多表现为伏卧在床上、来回蹭，或与女孩表现类似。女孩发作后外阴充血，分泌物增 多或阴唇色素加深；男孩阴茎勃起，尿道口稍充血，有轻度水肿。使小儿平时生活轻松愉快，解除心理 压力，鼓励其参与各种游戏活动等心理行为治疗是公认的必要措施。发作时以有趣事物分散儿童的 注意力、睡前让儿童疲倦后很快入睡、醒后立即起床等均可减少发作机会。从小应注意儿童的会阴清 洁。儿童擦腿综合征多随年龄增长而逐渐自行消失。 5. 注意缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder,adhd) 在学龄期儿童的 发病率高达3%～5%,为学龄儿童中常见的行为障碍，主要表现为注意力不集中、多动、冲动行为，常 伴有学习困难，但智能正常或接近正常。男孩发生率明显高于女孩。adhd 缺乏特异的病因学或病 理学改变，也没有可以辅助诊断的特殊体征或实验室检查，因此诊断主要依据病史和对特殊行为症状 的观察、描述和追踪观察。临床常用的行为评定量表有conners父母问卷及教师评定表，以及achen- bach 儿童行为评定量表及教师报告表等。 诊断标准多采用美国精神病学会的《精神障碍诊断和统计手册》第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders.4th ed,dsm-iv)的 adhd 诊断标准。世界卫生组织制定的《国际疾病分 类》第10版(international clasification of diseases,icd-10)也被广泛采用。《中华儿科杂志》编辑委员 会和中华医学会儿科学分会神经学组、儿童保健学组及精神病分会儿童精神医学学组，参考dsm-v 的 adhd 诊断标准，2006年联合发布了《儿童注意缺陷多动障碍诊疗建议》,规范了对adhd 的临床 诊疗。 adhd的治疗和管理原则包括药物治疗和心理与行为治疗。常用的药物包括短效的盐酸哌甲酯 片和长效的盐酸哌甲酯控释片。心理与行为治疗包括强化、塑造、消退、惩罚等。同时，应注意持久培 养患儿的自我控制能力。 6.孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorders,asd) 是以孤独症为代表的一组异质性 疾病的总称。典型孤独症的临床特征主要表现为不同程度的社会交往障碍、语言障碍、兴趣狭窄及刻 板行为方式。美国asd 的发病率为1%。在过去半个多世纪里，疾病的概念、诊断和分类方面发生了 很大的变化，尤其是近十年，相关进展迅速，对病因学、治疗和预后的认识也发生了重大变化，但病因 至今尚不明确，也没有特效药物治疗，但早期筛查、早期干预效果较好，主要采用综合性教育和行为训 22 第二章生长发育 练，使孤独症症状得到不同程度的改善。 7. 睡眠障碍(sleep disorder,sd) 包括睡眠失调、异态睡眠、病态睡眠3种类型。儿童睡眠 障碍是遗传、疾病、围生因素及儿童性格、家庭环境和教养方式等多因素作用的结果。国外研究显示， 儿童睡眠障碍对儿童神经心理和认知的影响明显，表现为注意缺陷、多动、记忆力下降、行为障碍、情 绪问题等。我国儿童睡眠障碍发生率为27.11%。 系统评价儿童睡眠障碍的体系包括全面的过去史、完整的社会史、心理/发育筛查、体格检查，在 此基础上，要明确诊断一些特殊的睡眠障碍还必须选择更为全面的心理学测试及神经学方面的评价， 或是一些相关的实验室筛查，甚至进一步在睡眠实验室进行睡眠的研究分析。 睡眠障碍如同其他疾病一样，当理解其特征和发病机制后，在合理的干预下就能缓解甚至治愈。 治疗性干预包括：健康教育、心理行为治疗、时间疗法、光疗法、药物治疗，物理治疗以及外科治疗。治 疗总是从最方便、侵入性最小的健康教育开始。 8.学习障碍 属特殊发育障碍，是指在获得和运用听、说、读、写、计算、推理等特殊技能上有明 显困难，并表现出相应的多种障碍综合征。学龄期儿童发生学习障碍者较多，小学2～3年级为发病 的高峰；男孩多于女孩。学习障碍可有学习能力的偏异(如操作或语言能力);协调运动障碍，如眼手 协调差、影响绘图等精细运动技能的获得；分不清近似音，影响听、说与理解；理解与语言表达缺乏平 衡，听与阅读时易遗漏或替换，不能正确诵读，构音障碍，交流困难；知觉转换障碍，如听到“狗”时不 能想到“狗”,立即写出“狗”字；视觉-空间知觉障碍，辨别能力差，常分不清6与9、b与 d 等，影响阅读 能力等。学习障碍的儿童不一定智力低下，但由于其认知特性导致患儿不能适应学校学习和日常生 活。在拒绝上学的儿童中有相当部分是学习障碍儿童，对他们应仔细了解、分析原因，采取特殊教育 对策。 三、青春期常见心理行为问题 由于青春期身体处于加速发育阶段，尤其是生殖系统在此期迅速发育而达到性成熟，而心理和社 会适应能力发展相对推迟，因此容易在心理上引起骚扰和波动，形成了复杂的青春期心理卫生问题。 大多数青少年在青春期发育的某个阶段和某个方面会经历一些情绪或行为上的困难，被称为心理社 会发育障碍(disturbed psychosocial development),如焦虑、抑郁、不良习惯等。这些问题绝大多数是暂 时现象，只要得到适当的引导和帮助便能得到解决；但若不及时解决，持续时间长，问题可能会变得复 杂、严重，造成心理缺陷，甚至影响一生的健康、学习、工作和行为，严重者还可能危及家庭和社会。 1. 青春期综合征 是青少年特有的生理失衡和由此引发的心理失衡病症。青春期生理与心理 发育不同步，心理发育相对滞后、过度用脑和不良习惯是形成青春期综合征的重要原因。主要表现 为：①脑神经功能失衡：记忆力下降、注意力分散、上课听不进、思维迟钝、意识模糊、学习成绩下降；白 天精神委靡、大脑昏沉、上课易瞌睡；夜晚大脑兴奋、浮想联翩、难以入眠、乱梦纷纭，醒后大脑特别疲 困，提不起精神。②性神经功能失衡：性冲动频繁，形成不良的性习惯，过度手淫，并且难以用毅力克 服，由于频繁手淫、卫生不洁，使生殖器出现红、肿、痒、臭等炎症，甚至导致性器官发育不良。③心理 功能失衡：由于上述种种生理失衡症状困扰着青少年，造成青少年心理失衡，表现为心理状态欠佳、自 卑自责、忧虑抑郁、烦躁消极、敏感多疑、缺乏学习兴趣、冷漠、忧伤、恐惧、自暴自弃、厌学、逃学、离家 出走，甚至自虐、轻生。 尽管青春期综合征不属于严重的心理异常范畴，但其对青少年心理的良好发展和人格健全却是 十分有害的，如果不能迅速地走出这种心理误区，则有可能导致较为严重的心理障碍。因此要引起足 够重视，应引导和教育青少年正确对待并正确评价自我，了解生理卫生知识，正确处理性方面可能出 现的问题。用理智战胜情感，用顽强的意志力去克服自己的不良行为，使自己健康平稳地度过青 春期。 2. 青春期焦虑症 焦虑症(anxiety disorder)即焦虑性神经症，是由一组情绪反应组成的综合征， 第二章生长发育 患者以焦虑情绪反应为主要症状，同时伴有明显的自主神经系统功能紊乱。青春期是焦虑症的易发 期，这个时期个体的发育加快，身心变化处于一个转折点。随着第二性征的出现，个体对自己在体态、 生理和心理等方面的变化，会产生一种神秘感，甚至不知所措。诸如女孩由于乳房发育而不敢挺胸、 月经初潮而紧张不安；男孩出现性冲动、遗精、手淫后的追悔自责等，这些都将对青少年的心理、情绪 及行为带来很大影响。往往由于好奇和不理解会出现恐惧、紧张、羞涩、孤独、自卑和烦恼，还可能伴 发头晕、头痛、失眠、多梦、眩晕、乏力、口干、厌食、心慌、气促、神经过敏、情绪不稳、体重下降和焦虑不 安等症状。患者常因此而长期辗转于内科、神经科求诊，而经反复检查并没有发现任何器质性病变， 这类病症在精神科常被诊断为青春期焦虑症。青春期焦虑症会严重危害青少年的身心健康，因此必 须及时予以合理治疗。一般是以心理治疗为主，配合药物治疗。 3.青春期抑郁症 青春期的情绪改变是对身体改变、社会角色和各种关系变化的一种适应，其 特点是反应强度大且易变化，情感变化复杂，容易狂喜、愤怒，也容易极度悲伤和恐惧。因外界不利环 境，如家长和老师的忽视、压制和不公平，学习压力和对性发育的困惑等而引起烦恼、焦虑和抑郁等情 绪不稳现象并不少见。由于性的成熟，学习的紧张，神经系统承受的压力更大，尤其是在遇到挫折和 烦恼的情况下，神经系统的功能很容易失调。如果反应异乎寻常地强烈和低落，可以出现持续性的紧 张、焦虑、抑郁、内疚、恐慌等状态，以致发生抑郁症(depression)。 抑郁是指情绪低落、思维迟钝、动作和语言减少，伴有焦虑、躯体不适和睡眠障碍。情绪抑郁如果 每周发生3次，每次持续至少3小时或更长时间则被认为是持续性抑郁。青春期抑郁症的发病率为 0.4%～8.3%,女性是男性的2～3倍。 青春期抑郁症的表现多种多样，主要有以下几种：①自暴自弃：自责、自怨自艾；认为自己笨拙、愚 蠢、丑陋和无价值。②多动：男性多见，表面淡漠，但内心孤独和空虚。有的则用多动、挑衅斗殴、逃 学、破坏公物等方式发泄情感郁闷。③冷漠：整天心情不畅、郁郁寡欢，感觉周围一切都是灰暗的。 各种类型的抑郁症轻重程度不同。青春期抑郁症轻者占大多数，严重的青春期抑郁症对身心健 康影响明显，患者对学习毫无热情，注意力不能集中，学习成绩急剧下降；对前途和未来悲观失望，有 轻生念头；人际关系差；对病无自知力，不愿求治。重症患者若未进行积极治疗，常导致严重后果。所 以防治青春期抑郁症是青少年保健工作的重点内容。 四 、其他 1. 网瘾 是指上网者由于长时间地和习惯性地沉浸在网络时空当中，对互联网产生强烈的依 赖，以致达到了痴迷的程度而难以自我摆脱的行为状态和心理状态。其判断的基本标准主要包括四 个方面：①行为和心理上的依赖感；②行为的自我约束和自我控制能力基本丧失；③工作和生活的正 常秩序被打乱；④身心健康受到较严重的损害。一上网就不能控制时间，当网络被掐断或由于其他原 因不能上网时还会感到烦躁不安、情绪低落或无所适从，觉得在网上比在现实生活中更快乐或更能实 现自我等。现在有不少青少年沉迷于电子游戏、电脑游戏或上网而不能自拔，长时间上网的青少年会 出现情绪不稳定、注意力不集中、情绪低落、思维迟缓、孤独、焦虑、自主神经功能紊乱和睡眠障碍等现 象，严重危害了青少年的身心健康，部分青少年因交网友甚至走向吸毒、偷窃等违法犯罪之路。互联 网的飞速发展正迅速地改变着人们的生产和生活方式，学习网络、掌握网络、使用网络是进入信息时 代的必由之路。对于青少年，要注意其生理和心理所处的特殊阶段，对他们上网不能一味采取封堵禁 止的办法，教师和家长的配合是戒掉网瘾不可或缺的一环。要多与他们交流沟通，正确地引导他们上 网，使其能真正利用网上的丰富资源促进自身发展。 2. 物质滥用(substance abuse) 是指反复、大量地使用与医疗目的无关且具有依赖性的一 类有害物质，包括烟、酒、某些药物，如镇静药、镇痛药、鸦片类、大麻、可卡因、幻觉剂、有同化作用的激 素类药物等。由于青春期的心理特点、现代社会的复杂性增加及各种药物的广泛可得，使得越来越多 的青少年滥用这些物质。在对青少年和成人的一项大范围的社区调查中发现，15～24岁的人有不同 23 24 第 二 章 生 长 发 育 程度的物质依赖，程度因所滥用的物质性质不同而不同。许多儿童和青少年的物质滥用常常未被发 现，因此也未接受治疗。物质滥用造成青少年身心损伤已经成为全世界一大公害。 滥用物质的种类随年龄、性别、地区、种族和地理因素不同而不同。青少年中常见的滥用物质及 其损害有酒精、烟草、致幻剂、镇静催眠药、兴奋剂、鸦片类等。 预防青春期物质滥用的有效方法是加强青春期抵制滥用物质的宣传和教育，积极努力地对青少 年进行心理疏导和精神帮助。 对物质滥用的青少年成功的长期处理方法是在生理解毒后进行连续的医学随访和提供适宜的社 会和心理支持。 ( 江 帆 ) 1.mikolajczyk rt,zhang j,betranap,et al.a global reference for fetal-weight and birthweight percentiles.lancet 2011,377:1855-1861 2. 沈晓明，金星明.发育和行为儿科学.南京：江苏科技出版社，2003 3. 朱宗涵，申昆玲，任晓旭.儿科疾病临床诊疗规范教程.北京：北京大学医学出版社，2008:151-156 4.md kogan,sj blumberg,schievela,et al.the prevalence of parent-reported diagnosis of autism spectrum disorder among children in the united states.pediatrics,2009,124(5):1395-1403 5. 邹小兵.孤独症谱系障碍的研究进展.临床儿科杂志，2010,28(8):715-717,724 6.沈晓明.儿童睡眠与睡眠障碍.北京：人民卫生出版社，2002 7.陈文娟，江帆，李生慧，等.儿童睡眠不足与肥胖发生的相关性研究概述.中国儿童保健杂志，2010,18(3): 228-230 8.黎海芪，毛萌.儿童保健学.第2版.北京：人民卫生出版社，2009 9.zhang yq,lih,wuhh,et al.the 5th national survey on the physical growth and development of children in the nine cities of china:anthropometric measurements of chinese children under 7 years in 2015.american journal of physical anthropology,2017,163(3):497-509 10.《中华儿科杂志》编辑委员会，中华医学会儿科学分会儿童保健学组.中国儿童体格生长评价建议.中华儿科 杂志，2015,53(12):887-892 11.黎海芪.实用儿童保健学.北京：人民卫生出版社，2016 12.首都儿科研究所，九市儿童体格发育调查协作组.2015年中国九市七岁以下儿童体格发育调查.中华儿科杂 志，2018,56(3):192-199 第三章 儿 童 保 健 儿童保健同属儿科学与预防医学的分支，为两者的交叉学科，其主要任务是研究儿童各年龄期生 长发育的规律及其影响因素，以通过有效的措施，促进有利因素，防止不利因素，保障儿童健康成长。 儿童保健研究涉及的内容包括：儿童的体格生长和社会心理发育、儿童营养、儿童健康促进和儿科疾 病的预防及管理等。 自19世纪80年代初，儿童保健问题，特别是儿童的生存问题显得更为迫切。根据当时全球形势 及发展中国家的经济，由联合国儿童基金会发起了一揽子的组合干预措施，简称为gobi(即生长监 测、口服补液治疗腹泻病、母乳喂养及免疫接种);以后又推出针对造成婴幼儿死亡的主要疾病，即肺 炎及腹泻诊治和转诊转运的简化流程及治疗技术，使儿童的死亡率明显下降。 随着时代的发展，儿童死亡的原因也发生了改变，就“单一问题”开展工作已经不能适应儿童保 健的需要。据最新全球资料统计，5岁以下小儿有6种致命性疾病，占死亡率的70%～90%,这6种 疾病为急性呼吸道感染(绝大部分为肺炎)(19%)、腹泻病(18%)、疟疾(8%)、麻疹(4%)、hiv/aids (3%)及与新生儿有关的疾病，主要为早产、产中窒息及感染(占新生儿期死亡的37%);这些疾病绝 大部分可以通过不断进步的卫生保健措施预防其发生。 应对这种新情况需要一揽子简单易行但效果显著的方法，并利用这些方法在儿童疾病综合管理 (integrated management of childhood illness,imci)的指导下采取综合措施对儿童疾病及营养不良进行 有效管理，防止患儿死亡、促进儿童健康成长及发育。 imci在不同层次上有着不同的含义。从患者的角度来看，综合就是病案的管理；从保健的角度 来看，综合意味着通过一种服务渠道进行多种形式的服务，例如定期体格检查的同时进行免疫接种， 可以为家长提供咨询的机会，密切了医务保健人员与家长之间的关系，使医务保健人员更加关心儿童 的营养、体格及社会心理的发育；在机制层次上，综合便是把管理结合起来，支持不同的辅助性保健 工作，保障不同层次保健工作的综合性。imci 就是成功地将初级保健设施的病案管理和工作任务 结合起来，医务保健人员要为它的服务对象提供一整套的技术服务。所以imci是当今儿童保健 的唯一策略，在以上三个层次上同时加强保健的综合，将保健从家庭和社区延伸到初级卫生单位 以及转诊机构，并且强调提供咨询和解决问题。imci已被100多个国家采纳，我国也开始了相关 的工作。 近几年，我国妇幼保健机构与监测网络建设发展很快。三级儿童保健网络建设以及这一网 络在城市和农村得到进一步的完善，成为各项儿童保健措施得以成功推广实施的制度保障。截 至2005年城市7岁以下儿童保健管理率达到82.3%,农村达到69.7%,到2009年全国7岁以 下儿童保健管理率平均水平达到80%。无论在20世纪90年代初期颁布的《九十年代中国儿童 发展规划纲要》,还是21世纪初颁布的《中国儿童发展纲要(2001—2010年)》,都将儿童保健 管理率作为重要的工作任务指标，凸显了党和政府对于儿童保健网络体系(图3-1)建设的重视 与关注。 26 第 三 章 儿 童 保 健 国家卫生计生委妇幼司 省、直辖市卫生计生委妇幼处—→省、直辖市儿童(妇幼)保健所←→省级、直辖市级医院儿科 市、专区卫生计生委妇幼处— →市、专区儿童(妇幼)保健所-→市综合医院 市儿童医院儿科 专区医院 区、县卫生局妇幼处 —---— 区、县儿童(妇幼)保健所←-- -→区、县级医院儿科 行政领导关系 业务领导关系 ←---→互相协作关系 社区卫生服务中心儿科 乡、镇医院儿科 社区医疗卫生服务站 村卫生站 图3-1 我国儿童保健网络体系 第一节各年龄期儿童的保健重点 一、胎儿期及围生期 胎儿的发育与孕母的躯体健康、心理卫生、营养状况和生活环境等密切相关，胎儿期保健主要通 过对孕母的保健来实现。 1.预防遗传性疾病与先天性畸形 应大力提倡和普及婚前男女双方检查及遗传咨询，禁止近亲 结婚；应避免接触放射线和铅、苯、汞、有机磷农药等化学毒物；应避免吸烟、酗酒；患有心肾疾病、糖尿 病、甲状腺功能亢进、结核病等慢性疾病的育龄妇女应在医师指导下确定怀孕与否及孕期用药，注意 孕期用药安全，避免药物致畸；对高危产妇除定期产前检查外，应加强观察， 一旦出现异常情况，应及 时就诊。 2 .保证充足营养 妊娠后期应加强铁、锌、钙、维生素d 等重要营养素的补充。但也应防止营养 摄入过多而导致胎儿体重过重，影响分娩和儿童期以及成年后的健康。 3. 预防感染 包括孕期及分娩时。孕妇早期应预防弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹 病毒的感染，以免造成胎儿畸形及宫内发育不良。分娩时应预防来自产道的感染而影响即将出生的 新生儿。 4. 给予良好的生活环境，避免环境污染。孕16周前胎儿对放射线非常敏感，放射线照射可以引 起神经系统等多器官发育畸形，甚至导致死亡。避免铅、汞、苯、农药、多卤代芳烃化合物以及环境雌 激素等污染物暴露。孕妇不该吸烟、喝酒，同时也需要注意防护二手烟的暴露。注意劳逸结合，减少 精神负担和心理压力。 5.尽可能避免妊娠期合并症，预防流产、早产、异常分娩的发生。对高危孕妇应加强随访。 6. 加强对高危新生儿的监护 对高危妊娠孕妇所分娩的新生儿及早产儿、低体重儿，窒息、低体 温、低血糖、低血钙和颅内出血等疾病的高危新生儿应予以特殊监护和积极处理。 二、新生儿期 笔记 儿的死亡数占新生儿期死亡数的70%左右。故新生儿保健是儿童保健的重点，而生后1周内新生儿 第三章儿童保健 27 的保健是重中之重。因此在2005年的世界卫生组织(who)年度报告中，把过去的儿童保健，建议改 为新生儿及儿童保健，突出新生儿保健的重要性。 1. 护 理 新生儿娩出后应迅速清理口腔内黏液，保证呼吸道通畅；严格消毒、结扎脐带；记录出 生 时apgar 评分、体温、呼吸、心率、体重与身长。应接种卡介苗和乙型肝炎疫苗。新生儿应着棉制的 宽松衣物，每天洗澡保持皮肤清洁，注意脐部护理，预防感染，要注意臀部护理，清洁后及时给予疏水 的护臀膏，避免臀部皮肤糜烂、感染。新生儿睡眠建议仰卧位睡姿防止窒息。父母应多与婴儿交流， 抚摸有利于早期的情感交流。世界卫生组织对早产儿尤其推荐“袋鼠式护理”,也就是出生后早产儿 与母亲之间皮肤与皮肤直接接触的照护方式，这种简单的方式对促进婴幼儿发育有重要意义，也适用 于足月儿。应尽量避免过多的外来人员接触。 2. 保暖 由于出生后外界环境温度要明显低于母亲子宫内温度，因此需要积极保暖，尤其在冬 春季节，温度保持在20～22℃左右，湿度以55%为宜；保持新生儿体温正常恒定。不同季节应该注意 及时调节温度，增减衣被。 3 .喂养 新生儿出生后，应该尽早吸吮母乳，早期吸吮可以促使母乳分泌，提高母乳喂养率。足 月新生儿出生后几天即开始补充维生素d 400iu/d,同时还需要注意因维生素k 缺乏而发生出血性 疾病。母乳喂养的婴儿应该尽量避免容易通过乳汁影响婴儿健康的药物。 4. 新生儿疾病筛查 新生儿出生后应进行包括苯酮尿症，先天性甲状腺功能低下等在内的遗传 代谢疾病的筛查，近年来也在全国推广新生儿听力筛查，以期在早期发现听力障碍及时干预避免语言 能力受到损害。目前也逐渐推荐进行发育性髋关节发育不良以及先天性心脏病的早期筛查。部分地区 也开展了6磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症(g6pd)、先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, cah)的筛查。随着串联质谱技术发展，现在也有区域将遗传性代谢疾病筛查的病种扩展到几十种。 5. 新生儿访视 新生儿期一般需要进行2次访视，如果是高危儿或者检查发现有异常的需要增 加访视次数。目的主要是早期及时发现各种疾病，同时为父母提供新生儿喂哺和护理指导。 三、婴儿期 婴儿期的体格生长十分迅速，需大量各种营养素满足其生长的需要，但婴儿的消化功能尚未成 熟，故易发生消化紊乱和营养缺乏性疾病。 1.合理喂养 世界卫生组织目前推荐纯母乳喂养至6个月，母乳喂养可持续至2岁。母乳是最 适合婴儿发育的天然食品。6个月以后开始添加辅食，推荐以富含铁的米粉作为首次添加的食品，辅 食的添加遵循由少到多、由薄到厚、由一种到多种循序渐进的原则。无论是母乳喂养还是人工喂养， 婴儿出生数天后，即可给予400iu/d(10μg/d) 的维生素d 补充剂，并推荐长期补充，直至儿童和青少 年期。足月正常出生体重婴儿，在保证维生素d的前提下，母乳及配方奶中的钙足以满足其需要，不 必额外补充。 2. 定期体检 6个月以下婴儿建议每月一次体检，6个月以后2～3个月一次体检，对于婴儿体 检应坚持使用生长发育监测图，观察生长及营养状况，及时矫正偏离。生后6个月建议进行血红蛋白 检查。增加户外活动可增加皮肤合成维生素d₃ 。但考虑到紫外线对儿童皮肤的损伤，目前不建议6 个月以下婴儿在阳光下直晒。 3. 定期预防接种预防感染 在一岁内完成基础免疫疫苗接种，增强传染病的免疫力。坚持母乳 喂养也是增强婴儿抵抗力的重要因素。 4.培养生活技能、促进各项技能发育 培养良好的进餐、睡眠技能。父母与婴儿面对面的交流 以及皮肤与皮肤的接触，是最好的早期感知觉和情感发育的促进因素。利用色彩鲜艳、有声的玩具促 进婴儿的视听觉发育和各种运动能力的发展。在保证安全的前提下，需要尽可能多地让孩子自己活 动发展各项技能，而不要长期怀抱。根据不同阶段运动发育的特点，可以针对性地进行一些身体活动 训练，例如训练拾头、俯卧支撑、独坐、爬行等。 28 第三章儿童保健 四、幼儿期 由于感知能力和自我意识的发展，对周围环境产生好奇、乐于模仿，幼儿期是社会心理发育最为 迅速的时期。 1.合理膳食搭配、安排规律生活 这个年龄阶段除了需要提供丰富、平衡的膳食，保证儿童体 格发育以外，需要注意培养儿童良好的进食行为和卫生习惯。鼓励儿童自己用餐具进餐、按时进餐、 进餐时间不宜超过30分钟，不吃零食、不偏食挑食。同时，应培养幼儿的独立生活能力，安排规律生 活，养成良好的生活习惯，如睡眠、进食、排便、沐浴、游戏、户外活动等。 2. 促进语言及各种能力的发展 这个阶段是语言发展的关键时期，父母应该重视与孩子的交 流、利用各种游戏、故事情景帮助儿童的语言发展。适当地增加户外运动的时间，让孩子有充分的机 会发展运动能力。这一阶段也是孩子心理行为发育的关键期，父母除了正确引导以外，还需要注意自 己的言行，给孩子树立一个良好的榜样。 3. 定期体检、预防疾病 指导家长坚持使用生长发育监测图的重要性，及时监测肥胖以及营养 不良等营养性疾病的发生。每3~6个月体检一次，筛查缺铁性贫血、进行眼保健和口腔保健。定期 进行预防接种，预防异物吸入、烫伤、跌伤等意外伤害的发生。 五、学龄前期 学龄前期儿童的智能发展快、独立活动范围大，是性格形成的关键时期。因此，加强学龄前期儿 童的教育很重要，应注意培养良好的学习习惯、想象与思维能力，使之具有优良的心理素质。 1.合理膳食、保证营养 供给平衡的膳食，保证食物多样化以促进食欲，还是需要保证乳类的 摄入。这一阶段儿童大部分在幼儿园或托儿所，每天适合安排3餐主食、1~2餐点心。优质蛋白的比 例占总蛋白的1/2。 2.定期体检、预防疾病 每6~12个月一次体检，继续使用生长发育检测图，检测营养状况。筛 查缺铁性贫血、做好眼保健、口腔保健。定期进行免疫接种。预防溺水、外伤、误服药物以及食物中毒 等意外伤害。 3. 学前教育 为进入小学进行学前准备。学前教育不应该单纯是知识的灌输，甚至是把小学的 课程提前至学前进行教学。这样不仅会影响学习效率，更有可能使得孩子因为挫败感而丧失对学习 的兴趣。这一阶段教育应该是以游戏中学习、培养思维能力和想象力、创造力为主，同时注意培养良 好的学习习惯以及道德教育。 六、学龄期 此期儿童求知欲强，是获取知识的最重要时期。该时期应提供适宜的学习条件，培养良好的学习 习惯，并加强素质教育；应引导积极的体育锻炼，不仅可增强体质，同时也培养了儿童的毅力和意志 力；合理安排生活，供给充足营养。 1. 加强营养、合理安排作息时间 学龄儿童的膳食结构基本已经与成人相似。膳食中注意荤 素搭配、保证优质蛋白的摄入，多吃富含钙的食品以保证身体快速生长的需要。牛奶每天摄入量还是 需要保证400～500ml。随着学业压力的增加，需要合理安排作息时间，这一年龄儿童睡眠应保证在 10小时以上，每天应该保证60分钟以上的中高强度身体活动，每天屏幕时间限制在2小时以内。 2. 提供良好学习环境、培养良好学习习惯 家长与老师多沟通，为孩子创造良好的学习环境与 氛围，培养孩子对学习的兴趣。培养孩子自我管理的能力，家长不要事事包办。注意看书写字姿势， 积极预防近视眼、斜视等疾病。 3. 积极参加体育锻炼、增加防病抗病能力 鼓励孩子多参加户外运动及活动，积极参加体育锻 炼，增强体质，增加机体抵抗能力。 第三章儿童保健 29 4. 疾病筛查、预防事故 除了预防缺铁性贫血、肥胖等营养性疾病以外，还应积极预防屈光不 正、龋齿等常见病的发生；尤其需要密切注意孩子的心理行为问题。积极进行法制教育，学习交通规 则和意外伤害的防范知识。 七、青春期 青春期是体格发育的第二个高峰期，同时第二性征开始出现到体格发育完全及性成熟。在此年 龄阶段所发生的一系列形态、生理、生化以及心理和行为的改变程度，对每一个个体来说，都是一生中 其他年龄阶段所不能比拟的。由于生理上很快成熟，即将步入成年期，但心理、行为和社会学方面的 发育相对滞后，造成青春期发育过程中一些特有的问题。 1.合理营养 青春期是体格发育的高峰时期，合理的营养非常重要，必须保证能量、优质蛋白以 及各种微量营养素和维生素的摄入。青春期由于骨骼发育迅速，钙的需求量达1000mg/d,因此仍然 需要摄入充足的乳类制品。及时发现青春期女孩盲目追求消瘦身材的心理，正确疏导，避免营养不良 以及厌食症的发生。 2. 积极参加身体活动 每天至少累计达到60分钟的中高强度身体活动，包括每周至少3天的高 强度身体活动和增强肌肉力量、骨骼健康的抗阻活动；每天屏幕时间限制在2小时内，鼓励儿童青少 年更多地动起来。 3.重视心理卫生的咨询 青少年处于第二个生理违拗期，家长及老师需要正确认识这一特点， 善于理解和帮助青少年。避免粗暴的教育，要善于与青少年交流，善于引导并培养正确的人生观、价 值观。帮助青少年承受压力、应对挫折的能力。帮助青少年正确认识社会的不良现象，提高是非辨别 能力，把握自己的行为，远离恶习。 4. 正确的性教育 通过课堂教育以及参观人体生理和发育的展览，帮助青少年正确认识性发 育，防止早恋及过早发生性行为。 第二节儿童保健的具体措施 一、护理 对小儿的护理是儿童保健、医疗工作的基础内容，年龄越小的儿童越需要合适的护理：①居室：应 阳光充足、通气良好，冬季室内温度尽可能达到18～20℃,湿度为55%～60%。对哺乳期婴儿，主张 母婴同室，便于母亲哺乳和料理婴儿。患病者不应进入小儿居室，尤其是新生儿、早产儿的居室。 ②衣着(尿布):应选择浅色、柔软的纯棉织物，宽松而少接缝，以避免摩擦皮肤和便于穿、脱。存放新 生儿衣物的衣柜内不宜放置樟脑丸，以免发生新生儿溶血。新生儿应衣着宽松，保持双下肢屈曲姿 势，有利于髋关节的发育。婴儿最好穿连衣裤或背带裤，不用松紧腰裤，以利胸廓发育。 二、营养 营养是保证儿童生长发育及健康的先决条件，必须及时对家长和有关人员进行有关母乳喂养、断 乳期婴儿辅食添加、幼儿期正确的进食行为培养、学前及学龄期儿童的膳食安排等内容的宣教和指导 (见第四章)。 三、计划免疫 计划免疫是根据小儿的免疫特点和传染病发生的情况而制定的免疫程序，通过有计划地使用生 物制品进行预防接种，以提高人群的免疫水平、达到控制和消灭传染病的目的。按照我国卫健委规 定，婴儿必须在1岁内完成卡介苗，脊髓灰质炎三价混合疫苗，百日咳、白喉、破伤风类毒素混合制剂， 麻疹减毒疫苗及乙型肝炎病毒疫苗接种的基础免疫(表3-1)。根据流行地区和季节，或根据家长自己 表3-1国家免疫规划疫苗儿童免疫程序表(2016年版) ------ 疫苗种类|疫苗种类|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄|接种年(月)龄 ------ 名称|缩写|出生时|1个月|2个月|3个月|4个月|5个月|6个月|8个月|9个月|18个月|2岁|3岁|4岁|5岁|6岁 ------ 乙肝疫苗|hepb|1|2|||||3|||||||| ------ 卡介苗|bcg|1|||||||||||||| ------ 脊灰灭活疫苗|ipv|||1|||||||||||| ------ 脊灰减毒活疫苗|opv||||1|2||||||||3|| ------ 百白破疫苗|dtap||||1|2|3||||4||||| ------ 白破疫苗|dt|||||||||||||||1 ------ 麻风疫苗|mr||||||||1||||||| ------ 麻腮风疫苗|mmr||||||||||1||||| ------ 乙脑减毒活疫苗 或乙脑灭活疫苗|je-l je-i||||||||1|||2 3|||| ------ 乙脑减毒活疫苗 或乙脑灭活疫苗|je-l je-i||||||||1、2|||2 3||||4 ------ a群流脑多糖疫苗|mpsv-a|||||||1||2|||||| ------ a群c群流脑多糖疫苗|mpsv-ac||||||||||||1|||2 ------ 甲肝减毒活疫苗 或甲肝灭活疫苗²|hepa-l||||||||||1||||| ------ 甲肝减毒活疫苗 或甲肝灭活疫苗²|hepa-i||||||||||1|2|||| ------ 注：1.选择乙脑减毒活疫苗接种时，采用两剂次接种程序。选择乙脑灭活疫苗接种时，采用四剂次接种程序；乙脑灭活疫苗第1、2剂间隔7~10天 2.选择甲肝减毒活疫苗接种时，采用一剂次接种程序。选择甲肝灭活疫苗接种时，采用两剂次接种程序 第三章儿童保健 31 的意愿，有时也进行乙型脑炎疫苗、流行性脑脊髓膜炎疫苗、风疹疫苗、流感疫苗、腮腺炎疫苗、甲型肝 炎病毒疫苗、水痘疫苗、流感杆菌疫苗、肺炎疫苗、轮状病毒疫苗等的接种。 预防接种可能引起一些反应：①卡介苗接种后2周左右局部可出现红肿浸润，8～12周后结痂。 若化脓形成小溃疡，腋下淋巴结肿大，可局部处理以防感染扩散，但不可切开引流。②脊髓灰质炎三 价混合疫苗接种后有极少数婴儿发生腹泻，但多数可以不治自愈。③百日咳、白喉、破伤风类毒素混 合制剂接种后局部可出现红肿、疼痛或伴低热、疲倦等，偶见过敏性皮疹、血管性水肿。若全身反应严 重，应及时到医院诊治。④麻疹疫苗接种后，局部一般无反应，少数人可在6～10日内出现轻微的麻 疹，予对症治疗即可。⑤乙型肝炎病毒疫苗接种后很少有不良反应。个别人可有发热或局部轻痛，不 必处理。 四 、儿童心理卫生 世界卫生组织(who)给健康所下的定义是：不仅是没有疾病和病痛，而且是个体在身体上、精神 上、社会上的完满状态。由此可知，心理健康和身体健康同等重要。 1.习惯的培养 (1)睡眠习惯：①应从小培养儿童有规律的睡眠习惯；②儿童居室应安静、光线应柔和，睡前避免 过度兴奋；③儿童应该有相对固定的作息时间，包括睡眠；④婴儿可利用固定乐曲催眠入睡，不拍、不 摇、不抱，不可用喂哺催眠；⑤保证充足的睡眠时间；⑥培养独自睡觉。 (2)进食习惯：①按时添加辅食；②进食量根据小儿的自愿，不要强行喂食；③培养定时、定位(位 置)、自己用餐；④不偏食、不挑食、不吃零食；⑤饭前洗手；⑥培养用餐礼貌。 (3)排便习惯：东西方文化及传统的差异，对待大小便的训练意见绝对不同。我国多数的家长习 惯于及早训练大小便；而西方的家长一切均顺其自然。用尿布不会影响控制大小便能力的培养。 (4)卫生习惯：从婴儿期起就应培养良好的卫生习惯，定时洗澡、勤剪指甲、勤换衣裤，不随地大 小便。3岁以后培养小儿自己早晚刷牙、饭后漱口、食前便后洗手的习惯。儿童应养成不喝生水、不 食掉在地上的食物和未洗净的瓜果、不随地吐痰、不乱扔瓜果纸屑的良好卫生习惯。 2. 社会适应性的培养 从小培养儿童良好地适应社会的能力是促进儿童健康成长的重要内容 之一。儿童的社会适应性行为是各年龄阶段相应神经心理发展的综合表现，与家庭环境、育儿方式、 儿童性别、年龄、性格密切相关。 (1)独立能力：应在日常生活中培养婴幼儿的独立能力，如自行进食、控制大小便、独自睡觉、自 己穿衣鞋等。年长儿则应培养其独立分析、解决问题的能力。 (2)控制情绪：儿童控制情绪的能力与语言、思维的发展和父母的教育有关。婴幼儿的生活需要 依靠成人的帮助，父母及时应答儿童的需要有助于儿童心理的正常发育。儿童常因要求不能满足而 不能控制自己的情绪，或发脾气，或发生侵犯行为，故成人对儿童的要求与行为应按社会标准或予以 满足，或加以约束，或预见性地处理问题，减少儿童产生消极行为的机会。用诱导方法而不用强制方 法处理儿童的行为问题可以减少对立情绪。 (3)意志：在日常生活、游戏、学习中应该有意识地培养儿童克服困难的意志，增强其自觉、坚持、 果断和自制的能力。 (4)社交能力：从小给予儿童积极愉快的感受，如喂奶时不断抚摸孩子；与孩子眼对眼微笑说话； 抱孩子，和其说话、唱歌；孩子会走后，常与孩子做游戏、讲故事，这些都会增强孩子与周围环境和谐一 致的生活能力。注意培养儿童之间的互相友爱，鼓励孩子帮助朋友，倡导善良的品德。在游戏中学习 遵守规则，团结友爱，互相谦让，学习与人相处。 (5)创造能力：人的创造能力与想象能力密切有关。启发式地向儿童提问题，引导儿童自己去发 现问题和探索问题，可促进儿童思维能力的发展。通过游戏、讲故事、绘画、听音乐、表演、自制小玩具 等可以培养儿童的想象能力和创造能力。 32 第三章儿童保健 3.父母和家庭对儿童心理健康的作用 父母的教养方式和态度、与小儿的亲密程度等与儿童个 性的形成和社会适应能力的发展密切相关。从小与父母建立相依感情的儿童，日后会有良好的社交 能力和人际关系；父母对婴儿的咿呀学语作出及时的应答可促进儿童的语言和社会性应答能力的发 展；婴儿期与母亲接触密切的儿童，其语言和智能发育较好。父母采取民主方式教育的儿童善与人交 往，机灵、大胆而有分析思考能力；反之，如父母常打骂儿童，则儿童缺乏自信心、自尊心，他们的戒备 心理往往使他们对他人的行为和意图产生误解。父母过于溺爱的儿童缺乏独立性、任性，且情绪不稳 定。父母是孩子的第一任老师，应提高自身的素质，言行一致，以身作则教育儿童。 五、定期健康检查 0~6岁的散居儿童和托幼机构的集体儿童应进行定期的健康检查，系统观察小儿的生长发育、 营养状况，及早发现异常，采取相应干预措施。 1. 新生儿访视 于新生儿出生28天内家访3~4次，高危儿应适当增加家访次数，主要由社区卫 生服务中心的妇幼保健人员实施。家访的目的是早期发现问题，及时指导处理，降低新生儿的发病率 或减轻发病的程度。家访内容包括：①了解新生儿出生情况；②回家后的生活情况；③预防接种情况； ④喂养与护理指导；⑤体重测量；⑥体格检查，重点应注意有无产伤、黄疸、畸形、皮肤与脐部感染等； ⑦咨询及指导。如在访视中发现严重问题应立即转医院诊治。 2. 儿童保健门诊 应按照各年龄期保健需要，定期到固定的社区卫生服务中心儿童保健科进行 健康检查，通过连续的纵向观察可获得个体儿童的体格生长和社会心理发育趋势，以早期发现问题， 给予正确的健康指导。定期检查的频度：6个月以内婴儿每月1次，7~12个月婴儿则2~3个月检查 1次，高危儿、体弱儿宜适当增加检查次数。生后第2年、第3年每6个月1次，3岁以上每年1次。定 期检查的内容包括：①体格测量及评价，3岁后每年测视力、血压1次；②全身各系统体格检查；③常 见病的定期实验室检查，如缺铁性贫血、寄生虫病等，对临床可疑的疾病，如佝偻病、微量元素缺乏、发 育迟缓等应进行相应的进一步检查。 六、体格锻炼 1.户外活动 一年四季均可进行户外活动。户外活动可增加儿童对冷空气的适应能力，提高机 体免疫力；接受日光直接照射还能预防佝偻病。带婴儿到人少、空气新鲜的地方，开始户外活动时间 由每日1~2次，每次10～15分钟，逐渐延长到1~2小时，学龄儿童及青少年应该保证每天至少60分 钟以上的身体活动；冬季户外活动时仅暴露面、手部，注意身体保暖。年长儿除恶劣天气外，鼓励多在 户外玩耍。 2.皮肤锻炼 (1)婴儿皮肤按摩：按摩时可用少量婴儿润肤霜使之润滑，在婴儿面部、胸部、腹部、背部及四肢 有规律地轻柔捏握，每日早晚进行，每次15分钟以上。按摩可刺激皮肤，有益于循环、呼吸、消化功能 及肢体肌肉的放松与活动；同时也是父母与婴儿之间最好的情感交流方式之一。 (2)温水浴：可提高皮肤适应冷热变化的能力，还可促进新陈代谢，增加食欲。冬季应注意室温、 水温，做好温水浴前的准备工作，减少体表热能散发。 (3)擦浴：7~8个月以后的婴儿可进行身体擦浴。水温32～33℃,待婴儿适应后，水温可逐渐降 至26℃。先用毛巾浸入温水，拧至半干，然后在婴儿四肢做向心性擦浴，擦毕再用干毛巾擦至皮肤 微红。 (4)淋浴：适用于3岁以上儿童，效果比擦浴更好。每日1次，每次冲淋身体20～40秒钟，水温 35～36℃,浴后用干毛巾擦至全身皮肤微红。待儿童适应后，可逐渐将水温降至26～28℃。 3. 身体活动 (1)婴儿被动操：被动操是指由成人给婴儿做四肢伸屈运动，可促进婴儿大运动的发育、改善全 第 三 章 儿 童 保 健 33 身血液循环，适用于2~6个月的婴儿，每日1~2次为宜。 (2)婴儿主动操：7～12个月婴儿大运动开始发育，可训练婴儿爬、坐、仰卧起身、扶站、扶走、双手 取物等动作。 (3)幼儿体操：12～18个月幼儿学走尚不稳时，在成人的扶持下，帮助幼儿进行有节奏的活动。 18个月至3岁幼儿可配合音乐，做模仿操。 (4)儿童体操：如广播体操、健美操，以增进动作协调性，有益于肌肉骨骼的发育。 (5)游戏、田径与球类：年长儿可利用器械进行锻炼，如木马、滑梯，还可进行各种田径、球类、舞 蹈、跳绳等活动。 七 、 意外事故预防 儿童意外伤害是5岁以下儿童死亡的首位原因，但是可以预防的。 1. 窒息与异物吸入 3个月以内的婴儿应注意防止因被褥、母亲的身体、吐出的奶液等造成的窒 息；较大婴幼儿应防止食物、果核、果冻、纽扣、硬币等异物吸入气管。 2. 中 毒 保证儿童食物的清洁卫生，防止食物在制作、储备、出售过程中处理不当所致的细菌性 食物中毒。避免食用有毒的食物，如毒蘑菇、含氰果仁(苦杏仁、桃仁、李仁等)、白果仁(白果二酸)、 河豚、鱼苦胆等。药物应放置在儿童拿不到的地方；儿童内服、外用药应分开放置，防止误服外用药造 成的伤害。 3 . 外伤 婴幼儿居室的窗户、楼梯、阳台、睡床等都应置有栏杆，防止从高处跌落。妥善放置沸 水、高温的油和汤等，以免造成烫伤。教育儿童不可随意玩火柴、煤气等危险物品。室内电器、电源应 有防止触电的安全装置。 4.溺水与交通事故 教育儿童不可独自或与小朋友去无安全措施的江河、池塘玩水。教育儿童 遵守交通规则。 5. 教会孩子自救 如家中发生火灾拨打119,遭受外来人的侵犯拨打110,意外伤害急救拨 打120。 ( 江 帆 ) 1.卫生部.2010卫生统计年鉴.[r/0l].[2011-02-05].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/ zwgkzt/ptjnj/year2010/index2010.html 2. 黎海芪，毛萌.儿童保健学.北京：人民卫生出版社，2009 3.杨希洁.我国大陆特殊儿童早期干预综述.中国特殊教育，2003,4(40):63-68 4.石淑华.儿童意外伤害的预防.中国儿童保健杂志，2006,14(4):326-327 5.中国儿童青少年身体活动指南制作工作组.中国儿童青少年身体活动指南.中国循证儿科杂志，2017,11(6): 401-409 6.黎海芪.实用儿童保健学.北京：人民卫生出版社，2016 7.geneva,switzerland,wh0.kangaroo mother care:organization and administration.2003 第四章 儿科疾病诊治原则 第一节儿科病史采集和体格检查 儿科的病史采集、体格检查和记录在内容、程序、方法以及分析判断等方面具有自身的特点，故在 要求上与成人有一定差别。熟练掌握与此有关的方法和技巧，是开展儿科临床诊疗工作的基础。 医学的进步以及整体诊疗水平的提高，对医生运用系统医学知识、临床基本技能及正确的临床系 统思维提出了更高的要求，熟练而规范地采集病史和进行体格检查并正规书写病历，对培养临床综合 能力和确立疾病的诊断十分重要。临床实验室的发展和医疗诊断设备的更新，为疾病的诊断提供了 更多、更精确的手段，但准确的病史资料采集和体格检查永远是正确诊断疾病的重要基础，病历记录 则是最重要的医疗证据。 值得注意的是，如遇急诊或危重病人，应在简要评估病情的前提下先抢救，待病人病情稳定后再 进行完整的病史采集和全面体格检查。 一 、病史采集和记录 病史采集要准确。其要点是认真听、重点问，关键是从家长或监护人提供的信息中发现对病情诊 断有用的线索。在病史询问过程中态度要和蔼亲切，语言要通俗易懂，要注重与家长的沟通，要让家 长感觉到医护人员对孩子的关爱，以取得家长和孩子的信任，同时要尊重家长和孩子的隐私，并为其 保密。切不可先入为主，尤其不能用暗示的语言或语气诱导家长主观期望的回答，这样会给诊断造成 困难。病史采集内容包括： 1.一般内容 正确记录患儿的姓名、性别、年龄(采用实际年龄：新生儿记录天数，婴儿记录月 数，1岁以上记录几岁几个月)、种族、父母或抚养人的姓名、职业、年龄、文化程度、家庭住址及(或)其 他联系方式(如电话)、病史叙述者与病儿的关系以及病史的可靠程度。 2. 主诉 用病史提供者的语言概括主要症状或体征及其时间。例如：“间歇腹痛3天”“持续发 烧5天”。 3.现病史 为病历的主要部分。详细描述此次患病的情况，包括主要症状、病情发展和诊治经 过。要特别注意以下几点：①主要症状要仔细询问，要注意问出症状的特征，如咳嗽的询问应包括：持 续性还是间断性；剧烈还是轻咳；单声或连续性、阵发性咳嗽；有无鸡鸣样吼声；有无痰及其性状；咳嗽 在一日中何时较重；有无伴随症状及诱因等。②有鉴别意义的有关症状包括阴性症状，也要询问并记 录在病史中。③病后小儿的一般情况，如精神状态、吃奶或食欲情况、大小便、睡眠等以及其他系统的 症状。④已经做过的检查和结果。⑤已经进行治疗的病人要询问用药的情况，如药物名称、剂量、给 药方法、时间、治疗的效果及有无不良反应等。 4.个人史 包括出生史、喂养史、生长发育史，根据不同的年龄和不同的疾病在询问时各有侧重 详略。 (1)出生史：母孕期的情况；第几胎第几产；出生体重；分娩时是否足月、早产或过期产；生产方 式；出生时有无窒息或产伤；apgar评分情况等。新生儿和小婴儿疑有中枢神经系统发育不全或智能 发育迟缓等患儿，更应详细了解围生期的有关情况。 (2)喂养史：母乳喂养还是人工喂养或混合喂养，以何种乳品为主，配制方法，喂哺次数及量，断 第四章儿科疾病诊治原则 奶时间，添加辅食的时间、品种及数量，进食及大、小便情况。年长儿还应注意了解有无挑食、偏食及 吃零食的习惯。了解喂养情况对患有营养性或消化系统疾病的小儿尤为重要。 (3)生长发育史：常用的生长发育指标有：体重和身高以及增长情况，前囟关闭及乳牙萌出的时 间等；发育过程中何时能抬头、会笑、独坐、站立和走路；何时会有意识地叫爸爸、妈妈。学龄儿童还应 询问在校学习情况和行为表现等。 5. 既往史 包括既往患病史和预防接种史。 (1)既往患病史：需详细询问既往患过的疾病、患病时间和治疗结果。应着重了解传染病史，如 过去曾患过麻疹而此次有发热、皮疹的患儿，在综合分析时应多考虑其他发热出疹性疾病；认真了解 有无药物或食物过敏史，并详细记录，以供治疗时参考。在年长儿或病程较长的疑难病例，应对各系 统进行系统回顾。 (2)预防接种史：对常规接种的疫苗均应逐一询问。何时接受过何种预防接种，具体次数，有无 反应。接种非计划免疫范围的疫苗也应记录。 6.家族史 家族中有无遗传性、过敏性或急、慢性传染病病人；如有，则应详细了解与患儿接触 的情况。父母是否近亲结婚、母亲分娩情况、同胞的健康情况(死亡者应了解原因和死亡年龄)。必 要时要询问家庭成员及亲戚的健康状况、家庭经济情况、居住环境、父母对患儿的关爱程度和对患儿 所患疾病的认识等。 7.传染病接触史 疑为传染性疾病者，应详细了解可疑的接触史，包括患儿与疑诊或确诊传染 病者的关系、该病人的治疗经过和转归、患儿与该病人的接触方式和时间等。了解父母对传染病的认 识和基本知识也有助于诊断。 二 、体 格 检 查 为了获得准确无误的体格检查资料，在采集病史时要创造一种自然轻松的氛围，以尽可能取得患 儿的合作，而医生的表现是决定父母和(或)孩子合作程度的主要因素。 (一)体格检查的注意事项 1.询问病史时就应该开始和患儿建立良好的关系。微笑，呼患儿的名字或小名、乳名，用表扬语 言鼓励患儿或用手轻轻抚摸他，可以使患儿消除紧张心理；也可用听诊器或其他玩具逗患儿玩耍，以 消除或减少恐惧，取得患儿的信任和合作；并同时观察患儿的精神状态、对外界的反应及智能情况。 2.为增加患儿的安全感，检查时应尽量让患儿与亲人在一起，婴幼儿可坐或躺在家长的怀里检 查，检查者顺应患儿的体位 3.检查的顺序可根据患儿当时的情况灵活掌握。由于婴幼儿注意力集中时间短，因此在体格检 查时应特别记住以下要点：安静时先检查心肺听诊、心率、呼吸次数或腹部触诊等易受哭闹影响的项 目，一般在患儿开始接受检查时进行；容易观察的部位随时查，如四肢、躯干、骨骼、全身浅表淋巴结 等；对患儿有刺激而患儿不易接受的部位最后检查，如口腔、咽部等，有疼痛的部位也应放在最后检 查 。 4.检查时态度和蔼，动作轻柔，冬天时双手及所用听诊器胸件要温暖。检查过程中既要全面仔 细，又要注意保暖，不要过多暴露身体部位以免着凉。对年长儿还要照顾他(她)们的害羞心理和自 尊心。 5.对急症或危重抢救病例，应先重点检查生命体征或与疾病有关的部位，全面的体格检查最好 在病情稍稳定后进行，也可边抢救边检查。 6.小儿免疫功能差，为防止交叉感染，应先清洗双手，使用一次性或消毒后的压舌板；检查者的 工作衣和听诊器要勤消毒。 (二)检查方法 1.一般状况 在询问病史的过程中，留心观察小儿的营养发育情况、神志、表情、对周围事物的 35 36 第四章儿科疾病诊治原则 反应、皮肤颜色、体位、行走姿势和孩子的语言能力等，由此得到的资料较为真实，可供正确判断一般 情况。 2.一般测量 包括体温、呼吸、脉搏、血压，还有身长、体重、头围、胸围等。 (1)体温：可根据小儿的年龄和病情选用测温的方法：①腋下测温法：最常用，也最安全、方便， 但测量的时间偏长。将消毒的体温表水银头放在小儿腋窝中，将上臂紧压腋窝，保持至少5分钟， 36~37℃为正常。②口腔测温法：准确、方便，保持3分钟，37℃为正常，用于神志清楚而且配合的6 岁以上小儿。③肛门内测温法：测温时间短，准确。小儿取侧卧位，下肢屈曲，将已涂满润滑油的肛表 水银头轻轻插入肛门内3~4cm,测温3~5分钟，36.5～37.5℃为正常，1岁以内小儿、不合作的儿童 以及昏迷、休克患儿可采用此方法。④耳内测温法：准确、快速，不会造成交叉感染，也不会激惹患儿， 该方法目前在临床或家庭使用已较为普遍。 (2)呼吸、脉搏：应在小儿安静时进行。小儿呼吸频率可通过听诊或观察腹部起伏而得，也可将 棉花少许置于小儿鼻孔边缘，观察棉花纤维的摆动而得。要同时观察呼吸的节律和深浅。对年长儿 一般选择较浅的动脉如桡动脉来检查脉搏，婴幼儿亦可检查股动脉或通过心脏听诊来对比检测。要 注意脉搏的速率、节律、强弱及紧张度。各年龄组小儿呼吸脉搏正常值见表4-1。 表4-1 各年龄小儿呼吸、脉搏(次数/分) ------ 年龄|呼吸|脉搏|呼吸：脉搏 ------ 新生儿|40~45|120～140|1:3 ------ <1岁|30~40|110～130|1:3~1:4 ------ 1～3岁|25～30|100～120|1:3～1:4 ------ 4～7岁|20～25|80～100|1:4 ------ 8～14岁|18~20|70～90|1:4 ------ (3)血压 ：测量血压时应根据不同的年龄选择不同宽度的袖带，袖带的宽度通常应为上臂长度 的1/2～2/3。袖带尺寸不合适可影响测量准确性，过宽时测得的血压值较实际值偏低，过窄时则较实 际值为高。新生儿多采用振荡法电子血压计测量血压。也可用简易潮红法测量：测量时使患婴仰卧 位，将气带包裹于腕部(或踝部)以上，然后用加压绑带从肢体远端指(趾)尖向上，连续包裹至气带 处，打气使压力达200mmhg或收缩压正常高限以上，将压力绑带去除，只见手或足的皮肤均泛白，然 后以每秒钟降低5mmhg的速度放气，当气带远端手(或足)的皮肤刚出现潮红时，即为平均压；若有严 重贫血、水肿及明显低温，则可影响观察结果；该测量方法已逐渐被电子血压计所取代。年龄越小，血 压越低。不同年龄小儿血压的正常值可用公式推算：收缩压(mmhg)=80+ (年龄×2);舒张压应该为 收缩压的2/3。mmhg与 kpa 的换算为：mmhg测定值÷7.5=kpa值。 3.皮肤和皮下组织 应在自然光线下观察才准确。在保暖的前提下仔细观察身体各部位皮肤 的颜色，有无苍白、黄染图、发绀、潮红、皮疹□、瘀点(斑)、脱屑、色素沉着，毛发有无异常，触摸皮肤 的弹性、皮下组织及脂肪的厚度，有无水肿及水肿的性质。 4 . 淋 巴结 包括淋巴结的大小、数目、活动度、质地、有无粘连和(或)压痛等。颈部、耳后、枕 部、腹股沟等部位尤其要认真检查，正常情况下在这些部位可触及单个质软的黄豆大小的淋巴结，活 动，无压痛。 5. 头部 (1)头颅：观察大小、形状，必要时测量头围；前囟大小及紧张度、有无凹陷或隆起；颅缝是否分 离；小婴儿要观察有无枕秃和颅骨软化、血肿或颅骨缺损等。 (2)面部：有无特殊面容，眼距宽窄，鼻梁高低，注意双耳位置和形状等。 (3)眼、耳、鼻：有无眼睑水肿、下垂图、眼球突出、斜视图、结膜充血图、眼分泌物、角膜混浊、瞳 孔大小、形状、对光反射。检查双外耳道有无分泌物、局部红肿及外耳牵拉痛；若怀疑有中耳炎时应用 第四章儿科疾病诊治原则 37 耳镜检查鼓膜情况。观察鼻形，注意有无鼻翼扇动、鼻腔分泌物及通气情况。 (4)口腔：口唇色泽有无苍白、发绀、干燥、口角糜烂、疱疹。口腔内颊黏膜、牙龈、硬腭有无充血、 溃疡四、黏膜斑、鹅口疮图，腮腺开口处有无红肿及分泌物，牙齿数目及龋齿数，舌质、舌苔颜色、是否 有“草莓舌”等。咽部检查放在体格检查最后进行，医生一手固定小儿头部使其面对光源，一手持压 舌板，在小儿张口时进入口腔，压住舌后根部，利用小儿反射性将口张大暴露咽部的短暂时间，迅速观 察双侧扁桃体是否肿大，有无充血、分泌物、脓点、假膜及咽部有无溃疡、充血、滤泡增生图 、咽后壁脓 肿等情况。 6.颈部 颈部是否软，有无斜颈、短颈或颈蹼等畸形，颈椎活动情况；甲状腺有无肿大，气管位 置；颈静脉充盈及搏动情况，有无颈肌张力增高或弛缓等。 7. 胸部 (1)胸廓：注意有无鸡胸、漏斗胸、肋骨串珠、肋膈沟、肋缘外翻图等佝偻病的体征；胸廓两侧 是否对称，心前区有无隆起，有无桶状胸，肋间隙饱满、凹陷、增宽或变窄等。 (2)肺：视诊应注意呼吸频率和节律有无异常，有无呼吸困难和呼吸深浅改变；吸气性呼吸困难 时可出现吸气性凹陷 ，即锁骨上窝、胸骨上窝、肋间隙和剑突下在吸气时向内凹陷；呼气性呼吸困难 时可出现呼气延长。触诊在年幼儿可利用啼哭或说话时进行。因小儿胸壁薄，叩诊反响比成人轻，故 叩诊时用力要轻或可用直接叩诊法，用两个手指直接叩击胸壁 。听诊时正常小儿呼吸音较成人响， 呈支气管肺泡呼吸音，应注意听腋下、肩胛间区及肩胛下区有无异常，因肺炎时这些部位较易听到湿性 啰音。听诊时尽量保持小儿安静，如小儿啼哭，在啼哭后深吸气时肺炎病人常容易被闻及细湿啰音。 (3)心：视诊时观察心前区是否隆起，心尖搏动强弱和搏动范围，正常小儿心尖搏动范围在2~ 3cm²之内，肥胖小儿不易看到心尖搏动。触诊主要检查心尖搏动的位置及有无震颤，并应注意出现的 部位和性质(收缩期、舒张期或连续性)。通过叩心界可估计心脏大小、形状及其在胸腔的位置，叩诊 心界时用力要轻才易分辨清、浊音界线，3岁以内婴幼儿一般只叩心脏左右界；叩左界时从心尖搏动 点左侧起向右叩，听到浊音改变即为左界，记录为第几肋间左乳线外或内几厘米；叩右界时先叩出肝 浊音界，然后在其上一肋间自右向左叩，有浊音改变时即为右界，以右胸骨线(胸骨右缘)外几厘米记 录。各年龄小儿心界参考表4-2。小儿心脏听诊应在安静环境中进行，听诊器的胸件要小。小婴儿第 一心音与第二心音响度几乎相等；随年龄的增长，心尖部第一心音较第二音响，而心底部第二心音超过 第一心音。小儿时期肺动脉瓣区第二心音比主动脉瓣区第二心音响(p2>a2),有时可出现吸气性第二心 音分裂。学龄前期及学龄儿童常于肺动脉瓣区或心尖部听到生理性收缩期杂音或窦性心律不齐。 表4-2 各年龄小儿心界 ------ 年龄|左 界|右 界 ------ <1岁|左乳线外1～2cm|沿右胸骨旁线 ------ 1 ~ 4 岁|左乳线外1cm|右胸骨旁线与右胸骨线之间 ------ 5～12岁|左乳线上或乳线内0.5~1cm|接近右胸骨线 ------ >12岁|左乳线内0.5～1cm|右胸骨线 ------ 8.腹部 视诊在新生儿或消瘦小儿常可见到肠型或肠蠕动波，新生儿应注意脐部有无分泌物、 出血、炎症、脐疝大小。触诊应尽量争取小儿的合作，可让其躺在母亲怀里或在哺乳时进行，检查者的 手应温暖、动作轻柔。如小儿哭闹不止，可利用其吸气时作快速扪诊。检查有无压痛时主要观察小儿 表情反应，不能完全依靠小儿回答。正常婴幼儿肝脏可在肋缘下1～2cm 处扪及，柔软无压痛；6～7 岁后在肋下不可触及。小婴儿偶可触及脾脏边缘。叩诊可采用直接叩诊或间接叩诊法，其检查内容与 成人相同。小儿腹部听诊有时可闻及肠鸣音亢进，如有血管杂音时应注意杂音的性质、强弱及部位。 9. 脊柱和四肢 注意有无畸形、躯干与四肢的比例和佝偻病体征，如0形图或 x形腿四、手镯、 脚镯样变、脊柱侧弯等；观察手、足指(趾)有无杵状指、多指(趾)畸形等。 38 第四章 儿科疾病诊治原则 10.会阴、肛门和外生殖器 观察有无畸形(如先天性无肛图、尿道下裂图 、两性畸形口)、肛 裂；女孩有无阴道分泌物、畸形；男孩有无隐睾、包皮过长、过紧、鞘膜积液回和腹股沟疝曰等。 11.神经系统 根据病种、病情、年龄等选择必要的检查。 (1)一般检查：观察小儿的神志、精神状态、面部表情、反应灵敏度、动作语言能力、有无异常行 为等。 (2)神经反射：新生儿期特有的反射如吸吮反射、拥抱反射、握持反射是否存在。有些神经反 射有其年龄特点，如新生儿和小婴儿期提睾反射、腹壁反射较弱或不能引出，但跟腱反射亢进，并可出 现踝阵挛；2岁以下的小儿 babinski征可呈阳性，但一侧阳性，另一侧阴性则有临床意义。 (3)脑膜刺激征：如颈部有无抵抗、kernig征 和 brudzinski征是否阳性，检查方法同成人，由 于小儿不配合，要反复检查才能正确判定。正常小婴儿由于在胎内时屈肌占优势，故生后头几个月 kernig征和brudzinski征也可阳性。因此，在解释检查结果的意义时一定要根据病情、结合年龄特点 全面考虑。 (三)体格检查记录方法 体格检查项目虽然在检查时无一定顺序，但结果记录应按上述顺序书写；不仅阳性体征应记录， 重要的阴性体征结果也要记录。 第二节儿科疾病治疗原则 儿童阶段是一个生长发育的连续过程，不同年龄阶段的小儿生理、病理和心理特点各异，在发病 原因、疾病过程和转归等方面与成年人更有不同之处，因此在疾病的治疗和处理上须充分考虑年龄因 素。不同年龄小儿的表达能力不同，更增加了儿科医护人员治疗过程中观察和判断的难度。由于小 儿起病急，变化快，容易并发一个甚至多个器官或系统病变，故治疗措施既要适时、全面，又要仔细、突 出重点；且在疾病的治疗过程中较成年人更需要爱心、耐心和精湛的医术，任何一个不恰当的处理方 法或方式，都可能对小儿生理和心理等方面产生较长久甚至终身的不良影响，要求儿科临床工作者必 须熟练掌握护理、饮食、用药和心理等各方面的治疗技术，使患儿身心顺利康复。 一 、护理的原则 在疾病治疗过程中，儿科护理是极为重要的一个环节，许多治疗操作均通过护理工作来实施。良 好的护理在促进患儿康复中起着很大的作用。护理工作不仅是护士的工作，儿科医师应关心和熟悉 护理工作，医护密切协作，以提高治疗效果。 1. 细致的临床观察 临床所观察到的患儿不典型的或细微的表现，都应考虑其可能存在的病理 基础。如婴儿哭闹可以是正常的生理要求，也可能是疾病的表现，细致的观察是鉴别两者的关键。 2.合理的病室安排 病室要整齐、清洁、安静、舒适，空气新鲜、流通，温度适宜。为提高治疗和 护理的质量，可按年龄、病种、病情轻重和护理要求合理安排病房及病区：①按年龄分病区：如新生儿 和早产儿病室、年长儿病室、小婴儿病室等；②按病种分病区：将同类病儿集中管理，传染病则按病种 隔离；③按病情分病房：重危者收住抢救监护病室，恢复期病儿可集中于一室。 3.规律的病房生活 保证充足的睡眠和休息很重要，观察病情应尽量不影响患儿的睡眠，尽可 能集中时间进行治疗和诊断操作，定时进餐。 4. 预防医源性疾病等 ①防止交叉感染：医护人员在接触患儿前、后均应洗手，病室要定时清 扫、消毒；②防止医源性感染：正确、规范地应用导尿、穿刺等各种治疗方法，定时检查消毒设备，防止 感染的发生；③防止意外的发生：医护人员检查、处理完毕后要及时拉好床栏，所用物品如体温表、药 杯等用毕即拿走，以免小儿玩耍误伤，喂药、喂奶要将婴儿抱起，避免呛咳、呕吐引起窒息。 第四章儿科疾病诊治原则 39 二、饮食治疗原则 根据病情选择适当的饮食有助于治疗和康复；不当的饮食可使病情加重，甚至危及生命。母乳是 婴儿最佳食品；在疾病时，母乳喂养儿应继续喂以母乳。具体饮食治疗方法可详见第五章“营养和营 养障碍疾病”。母乳以外的食品有： 1. 乳品 ①各种婴儿或早产儿配方奶：供新生儿、早产儿食用；②脱脂奶：半脱脂或全脱脂奶，脂 肪含量低，只供腹泻时或消化功能差者短期食用；③酸奶：牛乳加酸或经乳酸杆菌发酵成酸奶，其蛋白 凝块小、易消化，供腹泻及消化力弱的病儿食用；④豆奶：适用于乳糖不耐受和牛乳过敏的小儿；⑤无 乳糖奶粉(不含乳糖，含蔗糖、葡萄糖聚合体、麦芽糖糊精、玉米糖浆):长期腹泻、有乳糖不耐受的婴 儿应使用无乳糖奶粉；⑥低苯丙氨酸奶粉：用于确诊为苯丙酮尿症的婴儿；⑦氨基酸配方奶或深度水 解奶：用于牛奶蛋白过敏等。 2.一般膳食 ①普通饮食：采用易消化、营养丰富、热能充足的食物；②软食：将食物烹调得细、 软、烂，介于普通饮食和半流质饮食之间，如稠粥、烂饭、面条、馒头、肉末、鱼羹等，使之易于消化，适用 于消化功能尚未完全恢复或咀嚼能力弱的病儿；③半流质饮食：呈半流体状或羹状，介于软食和流质 饮食之间，由牛乳、豆浆、稀粥、烂面、蒸蛋羹等组成，可另加少量饼干、面包，适用于消化功能尚弱，不 能咀嚼吞咽大块固体食物的病儿；④流质饮食：全部为液体，如牛乳、豆浆、米汤、蛋花汤、藕粉、果汁、 牛肉汤等，不需咀嚼就能吞咽，且易于消化吸收，适用于高热、消化系统疾病、急性感染、胃肠道手术后 的病儿，亦用于鼻饲。流质饮食供热能与营养素均低，只能短期应用。 3. 特殊膳食 ①少渣饮食：纤维素含量少，对胃肠刺激性小，易消化，适用于胃肠感染、肠炎病 儿；②无盐及少盐饮食：无盐饮食每日食物中含盐量在3g以下，烹调膳食不另加食盐；少盐饮食则每 天额外供给1g 氯化钠，供心力衰竭和肝、肾疾病导致的水肿患儿食用；③贫血饮食：每日增加含铁食 物，如动物血、动物肝、各种肉类等；④高蛋白膳食：在一日三餐中添加富含蛋白质的食物，如鸡蛋、鸡、 瘦肉、肝或豆制品等，适用于营养不良、消耗性疾病患儿；⑤低脂肪饮食：膳食中不用或禁用油脂、肥肉 等，适用于肝病患儿；⑥低蛋白饮食：膳食中减少蛋白质含量，以糖类如马铃薯、甜薯、水果等补充热 量，用于尿毒症、肝性脑病和急性肾炎的少尿期患儿；⑦低热能饮食：一日三餐的普通饮食中减少脂肪 和糖类的含量，又要保证蛋白质和维生素的需要量，可选用鱼、蛋、豆类、蔬菜和瘦肉等，用于单纯性肥 胖症的小儿；⑧代谢病专用饮食：如不含乳糖食物用于半乳糖血症病儿，低苯丙氨酸奶用于苯丙酮尿 症小儿，糖尿病饮食等。 4. 检查前饮食 在进行某些化验检查前对饮食有特别的要求，如：①潜血膳食：连续3天食用不 含肉类、动物肝脏、血和绿叶蔬菜等的饮食，用于消化道出血的检查；②胆囊造影膳食：用高蛋白、高脂 肪膳食如油煎荷包蛋等使胆囊排空，以检查胆囊和胆管功能；③干膳食：食用米饭、馒头、鱼、肉等含水 分少的食物，以利于尿浓缩功能试验和12小时尿细胞计数等检查。 5. 禁食 因消化道出血或术后等原因不能进食的小儿，应注意静脉供给热量，并注意水、电解质 平衡。 6. 肠内营养支持(enteral nutrition,en) 指经口或以管饲的方法将特殊的配方直接注入 胃、十二指肠或空场。肠内营养主要用于经口进食不能满足能量和营养需求，而又保留胃肠道功能的 患儿。与肠外营养相比较，肠内营养有许多优点，能保持胃肠道功能、费用低、容易管理及安全性高 等。当经口进食能满足能量和营养需求、生长发育能达到相应年龄时，可停止肠内营养。选择原则： 肠内营养应保证能量和营养的均衡摄入，以适应儿童的正常生长发育；所需营养素应该与同年龄组健 康人群摄入量一致，常用标准儿童营养液。对于特殊病人，如食物过敏或先天性代谢缺陷者，可采用 特殊的肠内营养配方。选择肠内营养配方时还应考虑营养和能量的需求；食物不耐受与过敏情况；胃 肠道功能；肠内配方给以的部位和途径；使用期间还需进行相关并发症的监测。 7.肠外营养支持 肠外营养支持用于经口进食或肠内营养不能提供足够营养的患儿，其目的是 40 第四章儿科疾病诊治原则 预防和纠正营养不良、维持正常的生长发育，是维持生命的重要措施；全部采用肠道外营养时，称全肠 道外营养(total parenteral nutrition,tpn)。肠道外营养可产生相关的副作用，如导管相关的感染、胆汁 淤积等；如肠内营养和人工喂养能够达到提供营养的目的，就不需要进行肠外营养；只要临床有可能， 肠外营养应与一定量的肠内营养相结合，即部分肠道外营养(partial parenteral nutition,ppn),即使只 是少量的肠道喂养(微量肠道营养),其效果也显著优于单纯全肠道外营养。临床上常根据病人的病 情制定相应的个体化实施方案。 三、药物治疗原则 药物是治疗儿科疾病的很重要的手段，而其副作用、过敏反应和毒性作用常会对机体产生不良影 响。药物作用的结果，不仅取决于药物本身的性质，且与病人的功能状态密切相关。儿童在体格发育 和器官功能成熟方面都处于不断变化的过程中，具有独特的生理特点，对药物有特殊的反应性。因 此，对小儿不同年龄的药动学和药效学的深入了解、慎重选择药物和合适的剂量十分重要；掌握药物 的性能、作用机制、毒副作用、适应证和禁忌证，以及精确的剂量计算和适当的用药途径，是儿科用药 的重要环节。 与成年人用药不同，由于儿童发育是连续的、非线性过程，年龄因素引起的生理差异在很大程度 上影响药物的吸收、分布、代谢和排泄；而目前儿科用药多数属于处方说明书以外的使用，缺乏明确的 药动学和药效学资料。发育药理学(developmental pharmacology)是近年来发展较快的一门研究儿童 用药的学科，其主要研究内容也强调了儿童随年龄变化而显示的用药分布、作用机制和治疗特点。 (一)小儿药物治疗的特点 由于药物在体内的分布受体液的 ph 值、细胞膜的通透性、药物与蛋白质的结合程度、药物在肝 脏内的代谢和肾脏排泄等因素的影响，小儿的药物治疗具有下述特点： 1. 药物在组织内的分布因年龄而异 如巴比妥类、吗啡、四环素在幼儿脑浓度明显高于年长儿。 2. 小儿对药物的反应因年龄而异 吗啡对新生儿呼吸中枢的抑制作用明显高于年长儿，麻黄碱 使血压升高的作用在未成熟儿却低得多。 3. 肝脏解毒功能不足 特别是新生儿和早产儿，肝脏酶系统发育不成熟，对某些药物的代谢延 长，药物的半衰期延长，增加了药物的血浓度和毒性作用。 4.肾脏排泄功能不足 新生儿特别是未成熟儿的肾功能尚不成熟，药物及其分解产物在体内滞 留的时间延长，增加了药物的毒、副作用。 5.先天遗传因素 要考虑家族中有遗传病史的患儿对某些药物的先天性异常反应；如有耳聋基 因异常者，氨基苷类药物应用易导致耳聋；对家族中有药物过敏史者要慎用某些药物。 (二)药物选择 选择用药的主要依据是小儿年龄、病种和病情，同时要考虑小儿对药物的特殊反应和药物的远期 影响。 1. 抗生素 小儿容易患感染性疾病，故常用抗生素等抗感染药物。儿科工作者既要掌握抗生素 的药理作用和用药指征，更要重视其毒、副作用的一面。对个体而言，除抗生素本身的毒、副作用而外，过 量使用抗生素还容易引起肠道菌群失衡，使体内微生态紊乱，引起真菌或耐药菌感染；对群体和社会来 讲，广泛、长时间地滥用广谱抗生素，容易产生微生物对药物的耐受性，进而对人们的健康产生极为有害 的影响。临床应用某些抗生素时必须注意其毒、副作用，如肾毒性、对造血功能的抑制作用等。 2.肾上腺皮质激素 短疗程常用于过敏性疾病、重症感染性疾病等；长疗程则用于治疗肾病综 合征、某些血液病、自身免疫性疾病等。哮喘、某些皮肤病则提倡局部用药。在使用中必须重视其副 作用：①短期大量使用可掩盖病情，故诊断未明确时一般不用；②较长期使用可抑制骨骼生长，影响 水、电解质、蛋白质、脂肪代谢，也可引起血压增高和库欣综合征；③长期使用除以上副作用外，尚可导 致肾上腺皮质萎缩，可降低免疫力使病灶扩散；④水痘患儿禁用糖皮质激素，以防加重病情。 第四章儿科疾病诊治原则 3.退热药 一般使用对乙酰氨基酚和布洛芬，剂量不宜过大，可反复使用。婴儿不宜使用阿司 匹林，以免发生reye综合征。 4.镇静止惊药在患儿高热、烦躁不安等情况下可考虑给予镇静药。发生惊厥时可用苯巴比 妥、水合氯醛、地西泮等镇静止惊药。 5.镇咳止喘药 婴幼儿一般不用镇咳药，多用祛痰药口服或雾化吸入，使分泌物稀释、易于咳 出。哮喘病儿可局部吸入β2受体激动剂类药物。 6.止泻药与泻药 对腹泻患儿慎用止泻药，除用口服补液疗法防治脱水和电解质紊乱外，可适 当使用保护肠黏膜的药物，或辅以微生态制剂以调节肠道的微生态环境。小儿便秘一般不用泻药，多 采用调整饮食和松软大便的通便法。 7. 乳母用药 阿托品、苯巴比妥、水杨酸盐、抗心律失常药、抗癫痫药、抗凝血药等可经母乳影响 哺乳婴儿，应慎用。 8. 新生儿、早产儿用药 幼小婴儿的肝、肾等代谢功能均不成熟，不少药物易引起毒、副作用， 如磺胺类药可竞争白蛋白，使高胆红素血症中枢损害的风险增加、维生素k₃ 可引起溶血和黄疸、氯霉 素可引起“灰婴综合征”等，故应慎重。 (三)给药方法 根据年龄、疾病及病情选择给药途径、药物剂型和用药次数，以保证药效和尽量减少对病儿的不 良影响。在选择给药途径时，应尽量选用患儿和患儿家长可以接受的方式给药。 1. 口服法 是最常用的给药方法。幼儿用糖浆、水剂、冲剂等较合适，也可将药片捣碎后加糖水 吞服，年长儿可用片剂或药丸。小婴儿喂药时最好将小儿抱起或头略抬高，以免呛咳时将药吐出。病 情需要时可采用鼻饲给药。 2. 注射法 比口服法奏效快，但对小儿刺激大，肌内注射次数过多还可造成臀肌挛缩，影响下肢 功能，故非病情必需不宜采用。肌内注射部位多选择臀大肌外上方；静脉推注多在抢救时应用；静脉 滴注可使药物迅速达到有效血浓度，是住院病人常用的给药途径，使用时应根据年龄大小、药物半衰 期、病情严重程度控制滴速和给药间隔。 在抗生素应用时间较长时，提倡使用序贯疗法，以提高疗效和减少抗生素的副作用。 3. 外用药 以软膏为多，也可用水剂、混悬剂、粉剂等。要注意小儿用手抓摸药物，误入眼、口引 起意外。 4.其他方法 肺泡表面活性物质，主要用于新生儿呼吸窘迫综合征，通过气道给药。雾化吸入 常 用于支气管哮喘病人；灌肠法小儿采用不多，可用缓释栓剂；含剂、漱剂很少用于小龄儿，年长儿 可采用。 (四)药物剂量计算 小儿用药剂量较成人更须准确。可按以下方法计算： 1.按体重计算 是最常用、最基本的计算方法，可算出每日或每次需用量：每日(次)剂量=病儿 体重(kg)×每日(次)每千克体重所需药量。须连续应用数日的药，如抗生素、维生素等，都按每日剂 量计算，再根据药物半衰期分次服用；而临时对症治疗用药如退热、催眠药等，常按每次剂量计算。病 儿体重应以实际测得值为准。年长儿按体重计算如已超过成人量，则以成人量为上限。 2.按体表面积计算 此法较按年龄、体重计算更为准确，因其与基础代谢、肾小球滤过率等生理 活动的关系更为密切。小儿体表面积计算公式为： 如体重≤30kg,小儿的体表面积(m²)= 体重(kg)×0.035+0.1; 如体重>30kg, 小儿体表面积(m²)= [体重(kg)-30]×0.02+1.05。 3. 按年龄计算 剂量幅度大、不需十分精确的药物，如营养类药物等可按年龄计算，比较简单 易行。 4.从成人剂量折算 小儿剂量=成人剂量×小儿体重(kg)/50,此法仅用于未提供小儿剂量的药 41 42 第四章儿科疾病诊治原则 物，所得剂量一般都偏小，故不常用。 采用上述任何方法计算的剂量，还必须与病儿具体情况相结合，才能得出比较确切的药物用量， 如：新生儿或小婴儿肾功能较差，一般药物剂量宜偏小；但对新生儿耐受较强的药物如苯巴比妥，则可 适当增大用量；须通过血-脑屏障发挥作用的药物，如治疗化脓性脑膜炎的磺胺类药或青霉素类药物 剂量也应相应增大。用药目的不同，剂量也不同，如阿托品用于抢救中毒性休克时的剂量要比常规剂 量大几倍到几十倍。 四、心理治疗原则 儿童心理治疗是指根据传统的和现代的心理分析与治疗理论而建立的系统治疗儿童精神问题的 方法，可分为个体心理治疗、群体治疗和家庭治疗等；包括儿童心理、情绪和行为问题、精神性疾病和 心身性疾病等。 随着医学模式的转变，对小儿的心理治疗或心理干预不再仅仅是儿童心理学家和儿童精神病学 家的工作，而应该贯穿于疾病的诊治过程中。由于心理因素在儿科疾病的治疗、康复中的重要性和普 遍性越来越明显，要求儿科工作者在疾病的治疗中重视各种心理因素，学习儿童心理学的基本原理， 掌握临床心理治疗和心理护理的基本方法。 儿童的心理、情绪障碍，如焦虑、退缩、抑郁和恐怖等，常常发生在一些亚急性、慢性非感染性疾病 的病程中，尤其是在神经系统、内分泌系统、消化系统、循环和泌尿系统等疾病，在门诊及住院治疗的 过程中容易发生心理和情绪障碍。心理和情绪障碍既是疾病的后果，又可能是使病情加重或是使治 疗效果不佳的原因之一。心身性疾患产生的一些突出症状，如慢性头痛、腹痛、腹泻等常与器质性病 变相交织，使已经存在的疾患变得更加顽固和复杂。 常用的心理治疗包括支持疗法、行为疗法、疏泄法等，对初次治疗者要细心了解、观察，不强求儿 童改变其行为以适合治疗者的意愿，要尊重儿童有自我改善的潜在能力，以暗示和循循善诱帮助儿童 疏泄其内心郁积的压抑，激发其情绪释放，以减轻其心理和精神障碍的程度，促进原发病的康复。 患病使小儿产生心理负担，又进入陌生的医院环境，容易焦虑、紧张甚至恐怖。常见的症状为出 现哭闹或沉默寡言、闷闷不乐，有的患儿拒谈、拒绝治疗或整夜不眠。安静、舒适和整洁的环境、亲切 的语言、轻柔的动作、和蔼的面孔和周到的服务是改善患儿症状的关键。护理人员应通过细致地观察 使心理护理个体化，获得患儿的信任和配合，促进疾病的痊愈和身心的康复。 五、伦理学原则 病人应当享有治疗权、知情权、不受伤害权、自主权和隐私权，保护和实现这些权利是医学道德和 伦理学基本要求。近十余年来，伦理问题受到高度重视。儿科医务人员必须考虑儿科工作的特点和 患儿及其家属的心理、社会需要，在医疗过程中注意与成人治疗的区别，需要加强伦理学的视角，在工 作中不断地学会站在病人的角度多为病人着想并且配合护理工作者开展医疗工作，以规范化的医疗服 务于临床，以人性化的服务让病人满意、放心，本着为患儿终身负责的精神，做好每项医疗护理工作。 1.自主原则与知情同意 现代儿科学比较强调儿童在医疗选择上的自主权，伦理学认为，一个 行为个体是否应该具有医疗选择的自主权，并不取决于行为个体的年龄，而取决于行为个体是否具有 行为能力。儿童有愿望、有能力体现个人自主权，而医师有责任在诊疗、预防及科研等各个领域对儿 童自主权予以尊重。 2. 体检的伦理学问题 青春期是人生的重要转折期，处于青春发育期的青少年虽然还没有成 年，但已经具备行为能力；躯体、心理都是一个逐渐成熟的过程，这需要医务工作者不要忽视从医学伦 理学的角度去思考，从而使青春期儿童的诊疗更具人性化。对于青春期儿童，应注意尊重保密和保护 个人隐私；尊重儿童自主权，这对敏感的青春期儿童尤为重要。 在毫无遮挡的情况下对患儿暴露体检，是忽视儿童隐私权的表现。体检中，应注意避免暴露与检 第四章儿科疾病诊治原则 43 查无关的部位，并使患儿乐于配合；在检查异性、畸形病人时，医师要注意态度庄重。 第三节儿童液体平衡的特点和液体疗法 一 、小儿液体平衡的特点 体液是人体的重要组成部分，保持其生理平衡是维持生命的重要条件。体液中水、电解质、酸碱 度、渗透压等的动态平衡依赖于神经、内分泌、呼吸，特别是肾脏等系统的正常调节功能。小儿的水、 电解质、酸碱及食物成分按单位体重的进出量大，尤其是婴儿在生后数月内肾功能不如成人健全，常 不能抵御及纠正水或酸碱平衡紊乱，其调节功能极易受疾病和外界环境的影响而失调。由于这些生 理特点，水、电解质和酸碱平衡紊乱在儿科临床中极为常见。 (一)体液的总量与分布 体液分布于血浆、组织间隙及细胞内，前两者合称为细胞外液。年龄愈小，体液总量相对愈多，这 主要是间质液的比例较高，而血浆和细胞内液量的比例则与成人相近。在妊娠早期，胎儿单位体重水 的比例相当大，随着妊娠的进程，胎儿体内实质部分逐渐增加，水的比例进行性下降。在胎儿期，25 周时体液占体重的85%,其中细胞外液占60%;28周时占体重的80%;在足月儿，体液总量占体重的 72%～78%。在新生儿早期，常有体液的迅速丢失，可达体重的5%或更多，即所谓的生理性体重下 降，此时婴儿逐渐适应宫外的环境。经此调节后，体液约占体重的65%,在8岁时达成人水平 (60%)。体液占体重的比例在婴儿及儿童时期相对保持恒定，这意味着此时体内脂肪及实质成分的 增加与体液总量的增加是成比例的。在青春期，开始出现因性别不同所致的体内成分不同。正常性 成熟男性肌肉总量较多而脂肪较少，而女性则有较多的脂肪、较少的肌肉组织。由于体内脂肪在男女 性别间的差异，体液总量在男性占体重的60%,而在女性为55%。不同年龄的体液分布见表4-3。 表4-3 不同年龄的体液分布(占体重的%) ------ 年龄| 总量|细胞外液 血浆| 间质液|细胞内液 ------ 足月新生儿|78|6|37|35 ------ 1 岁|70|5|25|40 ------ 2～14岁 成人|65 55～60|5 5|20 10～15|40 40～45 ------ (二)体液的电解质组成 细胞内液和细胞外液的电解质组成有显著的差别。细胞外液的电解质成分能通过血浆精确地测 定。正常血浆阳离子主要为na*、k*、ca²+和mg², 其中na+含量占该区阳离子总量的90%以上，对维 持细胞外液的渗透压起主导作用。血浆主要阴离子为cl-、hco₃-和蛋白，这3种阴离子的总电荷与 总阴离子电位差称为未确定阴离子(undetermined anion,ua),主要由无机硫和无机磷、有机酸如乳 酸、酮体等组成。组织间液的电解质组成除ca²+含量较血浆低一半外，其余电解质组成与血浆相同。 细胞内液的电解质测定较为困难，且不同的组织间有很大的差异。细胞内液阳离子以k*、ca²+、mg² 和 na⁴为主，其中k*占78%。阴离子以蛋白质、hco₃-、hpo₄²-和cl-等离子为主。 (三)小儿水的代谢特点 健康小儿尽管每天的水和电解质摄入量有很大的波动，但体内液体和电解质的含量保持着相当 的稳定，即水的摄入量大致等于排泄量。 1. 水的生理需要量 水的需要量与新陈代谢、摄入热量、食物性质、经肾排出溶质量、不显性失 水、活动量及环境温度有关。儿童水的需要量大，交换率快，其主要原因为小儿生长发育快；活动量 大、机体新陈代谢旺盛；摄入热量、蛋白质和经肾排出的溶质量均较高；体表面积相对大、呼吸频率快 44 第四章儿科疾病诊治原则 使不显性失水较成人多。细胞组织增长时需积蓄水分也可增加水的摄入，但以每天计算，其量是很少 的。按体重计算，年龄愈小，每日需水量愈多。不同年龄小儿每日所需水量见表4-4。早期新生儿每 日需液量见第六章第二节正常足月儿和早产儿的特点与护理。 表4-4 小儿每日水的需要量 ------ 年龄 < 1 岁 1 ~ 3 岁 4～9岁 10～14岁|需水量(ml/kg) 120~160 100～140 70～110 50～90 ------ 2.水的排出 机体主要通过肾(尿)途径排出水 分，其次为经皮肤和肺的不显性失水和消化道(粪)排 水，另有极少量的水贮存于体内供新生组织增长。正 常情况下，水通过皮肤和肺的蒸发，即不显性失水，主 要用于调节体温。汗液属显性失水，也是调节体温的 重要机制，与环境温度及机体的散热机制有关。不显 性失水常不被引起注意，但在较小的早产儿其量是相 当可观的。每天人体产生热量的1/4左右是通过皮肤和肺蒸发水分而丧失的，且往往是失去纯 水，不含电解质。小婴儿尤其是新生儿和早产儿要特别重视不显性失水量，新生儿成熟度愈低、体 表面积愈大、呼吸频率快、体温及环境温度高、环境的水蒸气压越小以及活动量大，不显性失水量 就多。不显性失水量不受体内水分多少的影响，即使长期不进水，机体也会动用组织氧化产生的 和组织中本身含有的水分来抵偿，故在供给水分时应将其考虑在常规补液的总量内。小儿不同年 龄的不显性失水量见表4-5。 表4-5 不同年龄的不显性失水量 小儿排泄水的速度较成人快，年龄愈小，出入 量相对愈多。婴儿每日水的交换量为细胞外液量 的1/2,而成人仅为1/7,故婴儿体内水的交换率 比成人快3～4倍。因婴儿对缺水的耐受力差，在 病理情况下如进水不足同时又有水分继续丢失 时，由于肾脏的浓缩功能有限，将比成人更易 脱水。 3. 水平衡的调节 肾脏是唯一能通过其调 节来控制细胞外液容量与成分的重要器官。蛋白 质的代谢产物尿素、盐类(主要为钠盐)是肾脏主 要的溶质负荷，必须有足够的尿量使其排出。肾 脏水的排出与抗利尿激素(antidiuretic hormone,adh)分泌及肾小管上皮细胞对 adh 的反应性有密 切关系。正常引起adh分泌的血浆渗透压阈值为280mosm/l,血浆渗透压变化1%～2%即可影响 adh分泌。当液体丢失达总量的8%或以上时，adh分泌即显著增加，严重脱水使adh增加呈指数 变化。 小儿的体液调节功能相对不成熟。正常情况下水分排出的多少主要靠肾脏的浓缩和稀释功能调 节。肾功能正常时，水分摄入多，尿量就多；水分入量少或有额外的体液丢失(如大量出汗、呕吐、腹 泻)而液体补充不足时，机体即通过调节肾功能，以提高尿比重、减少尿量的方式来排泄体内的代谢废 物，最终使水的丢失减少。小儿年龄愈小，肾脏的浓缩和稀释功能愈不成熟。新生儿和幼婴由于肾小 管重吸收功能发育尚不够完善，其最大的浓缩能力只能使尿液渗透压浓缩到约700mosm/l (比重 1.020),即在排出1mmol 溶质时需带出1.0～2.0ml水；而成人的浓缩能力可使渗透压达到 1400mosm/l(比重1.035),只需0.7ml水即可排出1mmol溶质，因此小儿在排泄同等量溶质时所需水 量较成人为多，尿量相对较多。当入水量不足或失水量增加时，易超过肾脏浓缩能力的限度，发生代 谢产物滞留和高渗性脱水。另一方面，正常成人可使尿液稀释到50～100mosm/l (比重1.003),而新 生儿出生一周后肾脏稀释能力虽可达成人水平，但由于肾小球滤过率低，水的排泄速度较慢，若摄入 水量过多又易致水肿和低钠血症。年龄愈小，肾脏排钠、排酸、产氨能力也愈差，因而也容易发生高钠 血症和酸中毒。 第四章儿科疾病诊治原则 二、水与电解质平衡失调 (一)脱水 是指水分摄入不足或丢失过多所引起的体液总量尤其是细胞外液量的减少，脱水时除丧失水分 外，尚有钠、钾和其他电解质的丢失。体液和电解质丢失的严重程度取决于丢失的速度及幅度，而丢 失体液和电解质的种类反映了水和电解质(主要是钠)的相对丢失率。 1.脱水的程度 常以丢失液体量占体重的百分比来表示，体重的下降常是体液和电解质的丢失 而非身体实质部分的减少。因病人常有液体丢失的病史及脱水体征，在临床如病人无近期的体重记 录，体重下降的百分比常可通过体检及询问病史估计。一般根据前囟、眼窝的凹陷与否、皮肤弹性、循 环情况和尿量等临床表现综合分析判断(表4-6)。常将脱水程度分为三度： 表4-6 脱水的症状和体征 ------ |轻度(体重的3%~5%)|中度(体重的5%～10%)|重度(>体重的10%) ------ 心率增快|无|有|有 ------ 脉搏|可触及|可触及(减弱)|明显减弱 ------ 血压|正常|体位性低血压|低血压 ------ 皮肤灌注||正常|减少，出现花纹 ------ 皮肤弹性|正常|轻度降低|降低 ------ 前囟|正常|轻度凹陷|凹陷 ------ 黏膜|湿润|干燥|非常干燥 ------ 眼泪|有|有或无|无 ------ 呼吸|正常|深，也可快|深和快 ------ 尿量||少尿|无尿或严重少尿 ------ (1)轻度脱水：表示有3%～5%体重或相当于30～50ml/kg 体液的减少。 (2)中度脱水：表示有5%～10%的体重减少或相当于体液丢失50～100ml/kg 。 (3)重度脱水：表示有10%以上的体重减少或相当于体液丢失100～120ml/kg 。 中度与重度脱水的临床体征常有重叠，有时使单位体重液体丢失难以精确计算。 2.脱水的性质 常常反映了水和电解质的相对丢失量，临床常根据血清钠及血浆渗透压水平对 其进行评估。血清电解质与血浆渗透压常相互关联，因为渗透压很大程度上取决于血清阳离子，即钠 离子。低渗性脱水时血清钠低于130mmol/l;等渗性脱水时血清钠在130～150mmol/l;高渗性脱水时 血清钠大于150mmol/l。但在某些情况下，如发生在糖尿病病人存在酮症酸中毒时因血糖过高或在 病人应用甘露醇后，血浆渗透压异常增高，此时的高渗性脱水也可发生在血清钠水平低于150mmol/ l。临床上以等渗性脱水最为常见，其次为低渗性脱水，高渗性脱水少见。 脱水的不同性质与病理生理、治疗及预后均有密切的关系。详细的病史常能提供估计失水性质 与程度的信息，故应详细询问病人的摄入量与排出量、体重变化、排尿次数及频率、一般状况及儿童的 性情改变。当患儿有腹泻数天，摄入水量正常而摄入钠盐极少时，常表现为低渗性脱水；当高热数天 而摄入水很少时，将配方奶不正确地配成高渗或使用高渗性液体时，可出现高钠血症；当使用利尿剂、 有肾脏失盐因素存在而摄入又不足时，可出现低钠血症。但是，当患儿有原发性或继发性肾源性尿崩 症而水的摄入受限时，也可能发生高渗性脱水。一般腹泻的大便呈低渗，随着低渗液体的部分口服补 充，使最终的脱水呈等渗性。 3.临床表现 在等渗性脱水，细胞内外无渗透压梯度，细胞内容量保持原状，临床表现视脱水的 轻重而异，临床表现在很大程度上取决于细胞外液的丢失量。应注意在严重营养不良儿往往对脱水 程度估计过重。眼窝凹陷常被家长发现，其恢复往往是补液后最早改善的体征之一。 46 第四章儿科疾病诊治原则 在低渗性脱水，水从细胞外进入细胞内，使循环容量在体外丢失的情况下，因水向细胞内转移更 进一步减少，严重者可发生血压下降，进展至休克。由于血压下降，内脏血管发生反射性收缩，肾血流 量减少，肾小球滤过率减低，尿量减少，而出现氮质血症。肾小球滤过率降低的另一后果是进入肾小管 内的钠离子减少，因而钠离子几乎全部被重吸收，加之血浆容量缩减引起醛固酮分泌增加，钠离子的回 吸收更为完全，故尿中钠、氯离子极度减少，尿比重降低。若继续补充非电解质溶液，则可产生水中毒、脑 水肿等严重后果。由于低渗性脱水时细胞外液的减少程度相对较其他两种脱水明显，故临床表现多较 严重。初期可无口渴的症状，除一般脱水现象如皮肤弹性降低、眼窝和前囟凹陷外，多有四肢厥冷、皮肤 花斑、血压下降、尿量减少等休克症状。由于循环血量减少和组织缺氧，严重低钠者可发生脑细胞水肿， 因此多有嗜睡等神经系统症状，甚至发生惊厥和昏迷。当伴有酸中毒时常有深大呼吸；伴低血钾时可出 现无力、腹胀、肠梗阻或心律失常；当伴有低血钙、低血镁时可出现肌肉抽搐、惊厥和心电图异常等。 在高渗性脱水，水从细胞内转移至细胞外使细胞内外的渗透压达到平衡，其结果是细胞内容量降 低。而此时因细胞外液得到了细胞内液体的补充，使临床脱水体征并不明显，皮肤常温暖、有揉面感； 神经系统可表现为嗜睡，但肌张力较高，反射活跃。由于细胞外液钠浓度过高，渗透压增高，使体内抗 利尿激素分泌增多，肾脏重吸收较多的水分，结果使尿量减少。细胞外液渗透压增高后，水由细胞内 渗出以调节细胞内外的渗透压，结果使细胞内液减少。因细胞外液减少并不严重，故循环衰竭和肾小 球滤过率减少都较其他两种脱水轻。由于细胞内缺水，患儿常有剧烈口渴、高热、烦躁不安、肌张力增 高等表现，甚至发生惊厥。由于脱水后肾脏负担明显增加，既要尽量回吸收水分，同时又要将体内废 物排出体外，如果脱水继续加重，最终将出现氮质血症。 (二)钾代谢异常 人体内钾主要存在于细胞内，细胞内钾浓度约为150mmol/l 细胞液。正常血清钾维持在3.5~ 5.0mmol/l, 它在调节细胞的各种功能中起重要作用。 1. 低钾血症 当血清钾浓度低于3.5mmol/l 时称为低钾血症。 (1)病因：低钾血症在临床较为多见，其发生的主要原因有：①钾的摄入量不足。②由消化道丢 失过多：如呕吐、腹泻、各种引流或频繁灌肠而又未及时补充钾。③肾脏排出过多：如酸中毒等所致的 钾从细胞内释出，随即大量地由肾脏排出。临床常遇到重症脱水、酸中毒病儿血清钾在正常范围，缺 钾的症状也不明显，当输入不含钾的溶液后，由于血浆被稀释，钾随尿量的增加而排出；酸中毒纠正后 钾则向细胞内转移；糖原合成时可消耗钾。由于上述原因，使血清钾下降，并出现低钾症状。此外有 肾上腺皮质激素分泌过多如库欣综合征、原发性醛固酮增多症、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能亢进、 低镁、大量利尿、碳酸酐酶抑制剂的应用和原发性肾脏失钾性疾病如肾小管性酸中毒等也可引起低 钾。④钾在体内分布异常：如在家族性周期性麻痹，病人由于钾由细胞外液迅速地移入细胞内而产生 低钾血症。⑤各种原因的碱中毒。 (2)临床表现：低钾血症的临床表现不仅决定于血钾的浓度，而更重要的是缺钾发生的速度。当 血清钾下降1mmol/l 时，体内总钾减少已达10%～30%,此时大多数患儿能耐受。起病缓慢者，体内缺 钾虽达到严重的程度，而临床症状不一定很重。一般当血清钾低于3mmol/l时即可出现症状，包括： ①神经、肌肉：神经、肌肉兴奋性降低，表现为骨骼肌、平滑肌及心肌功能的改变，如肌肉软弱无力，重者出 现呼吸肌麻痹或麻痹性肠梗阻、胃扩张；膝反射、腹壁反射减弱或消失；②心血管：出现心律失常、心肌收 缩力降低、血压降低、甚至发生心力衰竭；心电图表现为t 波低宽、出现u 波、qt间期延长，t 波倒置以及 st 段下降等；③肾损害：低钾使肾脏浓缩功能下降，出现多尿，重者有碱中毒症状；长期低钾可致肾单位 硬化、间质纤维化，在病理上与慢性肾盂肾炎很难区分。此外，慢性低钾可使生长激素分泌减少。 (3)低钾血症的治疗：低钾的治疗主要为补钾。 一般每天可给钾3mmol/kg, 严重低钾者可给4~ 6mmol/kg。补钾常以静脉输入，但如病人情况允许，口服缓慢补钾更安全。应积极治疗原发病，控制 钾的进一步丢失。静脉补钾时应精确计算补充的速度与浓度，因细胞对钾的恢复速率有一定的限制， 即使在严重低钾病人快速补钾也有潜在危险，包括引起致死性心律失常。肾功能障碍无尿时影响钾 第四章儿科疾病诊治原则 的排出，此时应见尿才能补钾。在补钾时应多次监测血清钾水平，有条件者给予心电监护。 一般补钾 的输注速度应小于每小时0.3mmol/kg, 浓度小于40mmol/l(0.3%) 。 当低钾伴有碱中毒时，常伴有 低氯，故采用氯化钾液补充可能是最佳策略。 2. 高钾血症 血 清钾浓度≥5.5mmol/l 时称为高钾血症。 (1)病因：高钾血症常见病因有：①肾衰竭、肾小管性酸中毒、肾上腺皮质功能低下等使排钾减 少；②休克、重度溶血以及严重挤压伤等使钾分布异常；③由于输入含钾溶液速度过快或浓度过 高等。 (2)临床表现：高钾血症的主要表现为：①心电图异常与心律失常：高钾血症时心率减慢而不规 则，可出现室性期前收缩和心室颤动，甚至心搏停止。心电图可出现高耸的t 波 、p 波消失或qrs 波 群增宽、心室颤动及心脏停搏等。心电图的异常与否对决定是否需治疗有很大帮助。②神经、肌肉症 状：高钾血症时患儿精神萎靡，嗜睡，手足感觉异常，腱反射减弱或消失，严重者出现弛缓性瘫痪、尿潴 留甚至呼吸麻痹。 (3)高钾血症的治疗(图4-1):高血钾时，所有的含钾补液及口服补钾必须终止，其他隐性的钾来 源，如抗生素、肠道外营养等也应注意。当血钾>6～6.5mmol/l 时，必须监测心电图以评估心律失常 情况。高血钾治疗有两个基本目标：①防止致死性的心律失常；②去除体内过多的钾。为了减少心律 失常而采取的降低血钾的措施往往是快速有效的，但是并不能去除体内过多的钾。快速降低高钾引 起的心律失常风险的措施包括：通过快速静脉应用5%碳酸氢钠3～5ml/kg,或葡萄糖加胰岛素 (0.5~1g 葡萄糖/kg,每 3 ~ 4g葡萄糖加1单位胰岛素),促进钾进入细胞内，使血清钾降低；β2肾上 腺素能激动剂如沙丁胺醇(salbutamol)5μg/kg, 经15分钟静脉应用或以2.5mg~5mg 雾化吸入常能有 效地降低血钾，并能持续2~4小时；以10%葡萄糖酸钙0.5ml/kg在数分钟内缓慢静脉应用，使心肌 细胞膜稳定，可对抗高钾的心脏毒性作用，但同时必须监测心电图。上述方法都只是短暂的措施，体 内总钾并未显著减少。将过多的钾从体内清除的措施包括：采用离子交换树脂(如聚苯乙烯磺酸 图4- 1 高钾血症的治疗 48 第四章 儿科疾病诊治原则 钠)、血液或腹膜透析或连续血液净化(continuous blood purification,cbp)等，这些措施效果常较明显。 此外，对于假性醛固酮增多症，应用氢氯噻嗪常有效。 (三)酸碱平衡紊乱 正常儿童血ph值与成人一样，均为7.4,但其范围稍宽，即7.35～7.45。人体调节ph 值在较稳 定的水平取决于两个机制：①理化或缓冲机制，作为保护过多的酸或碱丢失；②生理机制，主要为肾脏 和肺直接作用于缓冲机制，使其非常有效地发挥作用。血液及其他体液的缓冲系统主要包括两个方 面：碳酸、碳酸氢盐系统和非碳酸氢盐系统。在血液非碳酸氢盐系统，主要为血红蛋白、有机及无机 磷，血浆蛋白占较少部分。在间质液几乎无非碳酸氢盐缓冲系统。在细胞内液，碳酸、碳酸氢盐及非 碳酸盐缓冲系统均起作用，后者主要由有机磷蛋白及其他成分组成。 酸碱平衡是指正常体液保持一定的[h+]浓度。机体在代谢过程中不断产生酸性和碱性物质，必 须通过体内缓冲系统以及肺、肾的调节作用使体液ph 维持在7.40(7.35~7.45),以保证机体的正常 代谢和生理功能。细胞外液的ph 主要取决于血液中最重要的一对缓冲物质，即hco₃- 和h₂co₃ 两 者含量的比值。正常hco₃- 和h₂co₃ 比值保持在20/1。当某种因素促使两者比值发生改变或体内 代偿功能不全时，体液ph 值即发生改变，超出7.35～7.45的正常范围，出现酸碱平衡紊乱。肺通过 排出或保留co₂ 来调节血液中碳酸的浓度，肾脏承担排酸保钠。肺的调节作用较肾为快，但两者的功 能均有一定限度。当肺呼吸功能障碍使co₂ 排出过少或过多，使血浆中h₂co₃ 的量增加或减少所引 起的酸碱平衡紊乱，称为呼吸性酸中毒或碱中毒。若因代谢紊乱使血浆中h₂co₃的量增加或减少而 引起的酸碱平衡紊乱，则称为代谢性酸中毒或碱中毒。出现酸碱平衡紊乱后，机体可通过肺、肾调节 使hco₃-/h₂co₃的比值维持在20/1,即ph维持在正常范围内，称为代偿性代谢性(或呼吸性)酸中 毒(或碱中毒);如果hco₃-/h₂co₃的比值不能维持在20/1,即 ph 低于或高于正常范围，则称为失代 偿性代谢性(或呼吸性)酸中毒(或碱中毒)。常见的酸碱失衡为单纯型(呼酸、呼碱、代酸、代碱),有 时亦出现混合型。 1.代谢性酸中毒 所有代谢性酸中毒都有下列两种可能之一：①细胞外液酸的产生过多；②细 胞外液碳酸氢盐的丢失。前者常见有酮症酸中毒，肾衰竭时磷酸、硫酸及组织低氧时产生的乳酸增 多。后者代谢性酸中毒是由于碳酸氢盐从肾脏或小肠液的丢失，常发生于腹泻、小肠瘘管的引流等。 腹泻大便常呈酸性，这是由于小肠液在肠道经细菌发酵作用，产生有机酸，后者与碱性肠液中和，使最 终大便仍以酸性为主。在霍乱病人，由于短期内大量肠液产生，大便呈碱性。代谢性酸中毒时主要的 缓冲成分是碳酸氢盐，也可通过呼吸代偿使paco₂降低，但通过呼吸代偿很少能使血液ph值完全达 到正常。呼吸代偿只是改善ph 的下降(部分代偿),完全代偿取决于肾脏酸化尿液，使血碳酸氢盐水 平达到正常，再通过呼吸的重新调节，最终才能使血酸碱平衡达到正常。 代谢性酸中毒的治疗：①积极治疗缺氧、组织低灌注、腹泻等原发疾病；②采用碳酸氢钠或乳酸钠 等碱性药物增加碱储备、中和[h*]。 一般主张当血气分析的ph 值<7.30时用碱性药物。所需补充的碱性溶液mmol数=剩余碱 (be) 负值×0.3×体重(kg),因5%碳酸氢钠1ml=0.6mmol,故所需5%碳酸氢钠量(ml)=(-be)×0.5 ×体重(kg) 。一般将碳酸氢钠稀释成1.4%的溶液输入；先给予计算量的1/2,复查血气后调整剂量。 纠酸后钾离子进入细胞内使血清钾降低，游离钙也减少，故应注意补钾、补钙。 2. 阴离子间隙(anion gap,ag) 在诊断单纯或混合性酸中毒时，阴离子间隙常有很大的帮 助。阴离子间隙是主要测得阳离子与阴离子的差值。测得的阳离子为钠离子和钾离子，可测得的阴 离子为氯和碳酸氢根。因钾离子浓度相对较低，在计算阴离子间隙时常忽略不计。 阴离子间隙=na*-(cl-+hco₃7), 正常为12mmol/l(范围：8～16mmol/l)。 由于阴离子蛋白、硫酸根和其他常规不测定的阴离子的存在，正常阴离子间隙为(12±4)mmol/l。 ag的增加几乎总是由于代谢性酸中毒所致。但是，不是所有的代谢性酸中毒均有ag增高。ag增 高见于代谢性酸中毒伴有常规不测定的阴离子如乳酸、酮体等增加。代谢性酸中毒不伴有常规不测 第四章儿科疾病诊治原则 49 定的阴离子增高时 ag 不增高，称为高氯性代谢性酸中毒。在高氯性代谢性酸中毒，碳酸氢根的降低 被氯离子所替代，而后者可通过血清电解质的测量获得。计算阴离子间隙可发现常规不测定的阴离 子或阳离子的异常增高。 当代谢性酸中毒由肾小管酸中毒或大便碳酸氢盐丢失引起时，阴离子间隙可以正常。当血浆碳 酸氢根水平降低时，氯离子作为伴随钠在肾小管重吸收的主要阴离子，其吸收率增加、血浆氯离子增 高，使总阴离子保持不变。 肾衰竭时血磷、血硫等有机阴离子的增加；糖尿病人的酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、高血糖非酮症 性昏迷、未定名的有机酸血症、氨代谢障碍等均可使阴离子间隙增加。阴离子间隙增加也见于大量青 霉素应用后、水杨酸中毒等。 阴离子间隙降低在临床上较少见。可见于肾病综合征，此时血清白蛋白降低，而白蛋白在ph7.4 时属阴离子；多发性骨髓瘤时由于阴离子蛋白的产生增加，也可使阴离子间隙降低。阴离子间隙增加 及正常阴离子间隙代谢性酸中毒原因见表4-7。 3.代谢性碱中毒 原发因素是细胞外液强碱 或碳酸氢盐的增加。主要原因有：①过度的氢离子 丢失，如呕吐或胃液引流导致的氢和氯的丢失，最 常见为先天性肥厚性幽门狭窄；②摄入或输入过多 的碳酸氢盐；③由于血钾降低，肾脏碳酸氢盐的重 吸收增加，原发性醛固酮增多症、库欣综合征等； ④ 呼吸性酸中毒时，肾脏代偿性分泌氢，增加碳酸 氢根重吸收，使酸中毒得到代偿，当应用机械通气 后，血paco₂能迅速恢复正常，而血浆hco₃-含量 仍高，导致代谢性碱中毒；⑤细胞外液减少及近端 肾小管hco₃-的重吸收增加。 代谢性碱中毒时为减少血ph 的变化，会出现 一定程度的呼吸抑制，以paco₂略升高作为代偿， 但这种代偿很有限，因为呼吸抑制时可出现低氧症 状，后者又能刺激呼吸。通过肾脏排出hco₃- 使血 ph 降低，此时常见有碱性尿(ph 可达8.5～9.0); 当临床上常同时存在低血钾和低血容量时，除非给予纠正，碱中毒常较难治疗。 代谢性碱中毒无特征性临床表现。轻度代谢性碱中毒可无明显症状，重症者表现为呼吸抑制，精 神软。当因碱中毒致游离钙降低时，可引起抽搐；有低血钾时，可出现相应的临床症状。血气分析见 血浆ph 值增高，paco₂和hco₃-增高，常见低氯和低钾。典型的病例尿呈碱性，但在严重低钾时尿液 ph 也可很低。 代谢性碱中毒的治疗包括：①去除病因；②停用碱性药物，纠正水、电解质平衡失调；③静脉滴注 生理盐水；④重症者给予氯化铵静脉滴注；⑤碱中毒时如同时存在低钠、低钾和低氯血症常阻碍其纠 正，故必须在纠正碱中毒时同时纠正这些离子的紊乱。 4. 呼吸性酸中毒 是原发于呼吸系统紊乱，引起肺泡pco₂ 增加所致。临床上许多情况可导致 血二氧化碳分压增加，包括呼吸系统本身疾病，如肺炎、肺气肿、呼吸道阻塞(如异物、黏稠分泌物、羊 水堵塞、喉头痉挛水肿)、支气管哮喘、肺水肿、肺不张、肺萎陷、呼吸窘迫综合征等；胸部疾病所致呼吸 受限，如气胸、胸腔积液、创伤和手术等；神经-肌肉疾病，如重症肌无力、急性感染性多发性神经根炎、 脊髓灰质炎等；中枢神经系统疾病如头颅损伤，麻醉药中毒以及人工呼吸机使用不当、吸入 co₂ 过多 等。呼吸性酸中毒时通过肾脏代偿使血碳酸氢盐增加，同时伴有肾脏因酸化尿液、氯分泌增加(cl- 与 nh₃ 交换)而致的血氯降低。在血paco₂<60mmhg时常可通过代偿使 ph 维持正常。呼吸性酸中毒 50 第四章儿科疾病诊治原则 时常伴有低氧血症及呼吸困难。高碳酸血症可引起血管扩张，颅内血流增加，致头痛及颅内压增高， 严重高碳酸血症可出现中枢抑制，血ph 降低。 呼吸性酸中毒治疗主要应针对原发病，必要时应用人工辅助通气。 5.呼吸性碱中毒 是由于肺泡通气过度增加致血二氧化碳分压降低所致。其原发病因可为心 理因素所致的呼吸过度、机械通气时每分通气量太大，也可见于水杨酸中毒所致的呼吸中枢过度刺 激、对co₂的敏感性太高所致的呼吸增加。低氧、贫血、co中毒时呼吸加快，也可使paco₂降低出现 碱中毒。 呼吸性碱中毒临床主要出现原发疾病所致的相应症状及体征。急性低碳酸血症可使神经-肌肉 兴奋性增加和因低钙所致的肢体感觉异常。血气分析见ph 值增加、paco₂ 降低、血hco₃“浓度降低、 尿液常呈酸性。 呼吸性碱中毒的治疗主要针对原发病。 6.混合性酸碱平衡紊乱 当有两种或以上的酸碱紊乱分别同时作用于呼吸或代谢系统称为混 合性酸碱平衡紊乱。当代偿能力在预计范围之外时，就应考虑存在混合性酸碱平衡紊乱。例如糖尿 病酮症酸中毒病人同时存在肺气肿，呼吸窘迫综合征(rds) 病人有呼吸性酸中毒与代谢性酸中毒同 时存在时。呼吸系统本身的疾病存在阻碍了以通过降低paco₂的代偿机制，结果使ph 值下降显著。 当慢性呼吸性酸中毒伴有充血性心力衰竭时，如过度使用利尿剂可出现代谢性碱中毒，此时血浆 hco₃-水平和ph值将高于单纯的慢性呼吸性酸中毒。肝衰竭时可出现代谢性酸中毒与呼吸性碱中 毒，此时 ph 值可能变化不大，但血浆hco₃-和paco₂显著降低。 混合性酸碱平衡紊乱的治疗包括：①积极治疗原发病，保持呼吸道通畅，必要时给予人工辅助通 气，使ph 正常；②对高ag 性代谢性酸中毒，以纠正缺氧、控制感染和改善循环为主；经机械通气改善 肺氧合功能后，代谢性酸中毒亦可减轻或纠正，仅少数病人需补碱性药物；碱性药物应在保证通气的 前提下使用。ph 值明显低下时应立即用碱性药物。 7.临床酸碱平衡状态的评估 临床上酸碱平衡状态常通过血ph、paco₂及 hco₃- 三项指标来评 估 。ph 与paco₂可直接测定，hco₃-虽能直接测定，但常常用血清总二氧化碳含量，通过算图估计。 应该指出的是一般血气分析仪只含测定ph、paco₂ 和 pao₂三项指标的电极，hco₃-是按henderson- hasselbalch方程计算的。paco₂ 、hco₃变化与ph 值的关系可从表4-8分析、判断。判断单纯的酸碱 平衡紊乱并不困难，ph值的变化取决于paco₂与 hco₃-的比值变化。在临床判断时，首先应确定是 酸中毒还是碱中毒；其次是引起的原发因素是代谢性还是呼吸性；第三，如是代谢性酸中毒，其阴离子 间隙是高还是低；第四，分析呼吸或代谢代偿是否充分。 ------ 表4-8酸碱紊乱的分析方法|表4-8酸碱紊乱的分析方法|表4-8酸碱紊乱的分析方法|表4-8酸碱紊乱的分析方法|表4-8酸碱紊乱的分析方法|表4-8酸碱紊乱的分析方法 ------ 动脉血气测定|动脉血气测定|动脉血气测定|动脉血气测定|动脉血气测定|动脉血气测定 ------ ↓[hco₃-] 代谢性酸中毒 paco₂代偿|酸中毒(ph<7.40) ↑paco₂ 呼吸性酸中毒 t[hco₃-]代偿|酸中毒(ph<7.40) ↑paco₂ 呼吸性酸中毒 t[hco₃-]代偿| t[hco₃-] 代谢性碱中毒 tpaco₂代偿|碱中毒(ph>7.40) l paco 呼吸性碱中毒 ↓[hco₃-]代偿|碱中毒(ph>7.40) l paco 呼吸性碱中毒 ↓[hco₃-]代偿 ------ 呼吸代偿|肾脏代偿|肾脏代偿|呼吸代偿|肾脏代偿|肾脏代偿 ------ 临床举例：酮症酸中毒；|临床举例：酮症酸中毒；|临床举例：中枢呼吸抑制； 临床举例：呕吐引起h*、|临床举例：中枢呼吸抑制； 临床举例：呕吐引起h*、|临床举例：中枢呼吸抑制； 临床举例：呕吐引起h*、|临床举例：由于精神因素 ------ 乳酸酸中毒；腹泻、肠液|乳酸酸中毒；腹泻、肠液|神经-肌肉疾病；肺实质性|cl-丢失；外源性hco₃-|cl-丢失；外源性hco₃-|或药物(如水杨酸)中毒所 ------ 丢失；肾小管性酸中毒等|丢失；肾小管性酸中毒等|疾病等|摄入或输入过多等|摄入或输入过多等|致的呼吸增快 ------ 代偿效果：每↓paco₂ 代偿效果：每[hco₃-」 1.2mmhg可代偿1mmol/3.5mmol/l可代偿10mmhg l的[hco₃-]↓ 的paco₂个|代偿效果：每↓paco₂ 代偿效果：每[hco₃-」 1.2mmhg可代偿1mmol/3.5mmol/l可代偿10mmhg l的[hco₃-]↓ 的paco₂个|代偿效果：每↓paco₂ 代偿效果：每[hco₃-」 1.2mmhg可代偿1mmol/3.5mmol/l可代偿10mmhg l的[hco₃-]↓ 的paco₂个|代偿效果：每↑paco₂代偿效果：每↓[hco₃] 0 . 7mmhg可代偿1mmol/5mmol/l可代偿10mmhg l的[hco₃-]↑ 的paco₂t|代偿效果：每↑paco₂代偿效果：每↓[hco₃] 0 . 7mmhg可代偿1mmol/5mmol/l可代偿10mmhg l的[hco₃-]↑ 的paco₂t|代偿效果：每↑paco₂代偿效果：每↓[hco₃] 0 . 7mmhg可代偿1mmol/5mmol/l可代偿10mmhg l的[hco₃-]↑ 的paco₂t ------ 第四章儿科疾病诊治原则 51 三、液体疗法时常用补液溶液 常用液体包括非电解质和电解质溶液。其中非电解质溶液常用5%或10%葡萄糖液，因葡萄糖 输入体内将被氧化成水，故属无张力溶液。电解质溶液包括氯化钠、氯化钾、乳酸钠、碳酸氢钠和氯化 铵等，以及它们的不同配制液(表4-9)。 ------ 表4-9常用溶液成分|表4-9常用溶液成分|表4-9常用溶液成分|表4-9常用溶液成分|表4-9常用溶液成分|表4-9常用溶液成分|表4-9常用溶液成分|表4-9常用溶液成分 ------ 溶液|每100ml含 溶质或液量|| k+| cl-|hco₃- 或乳 酸根|na+/ cl-|渗透压或 相对于血 浆的张力 ------ 血浆||142|5|103|24|3:2|300mosm/l ------ ①0.9%氯化钠 ②5%或10%葡萄糖|0.9g 5g或10g|154||154||1:1|等张 ------ ③5%碳酸氢钠|5g|595|||595||3.5张 ------ ④1.4%碳酸氢钠|1.4g|167|||167||等张 ------ ⑤11.2%乳酸钠|11.2g|1000|||1000||6张 ------ ⑥1.87%乳酸钠 ⑦10%氯化钾|1.87g 10g|167| 1342| 1342|167||等张 8.9张 ------ ⑧0.9%氯化铵|0.9g|nh*167||167|||等张 ------ 1:1含钠液|①50ml,②50ml|77||77|||1/2张 ------ 1:2含钠液|①35ml,②65ml|54||54|||1/3张 ------ 1:4含钠液|①20ml,②80ml|30||30|||1/5张 ------ 2:1等张含钠液|①65ml,④或⑥35ml|158||100|58|3:2|等张 ------ 2:3:1含钠液|①33ml,②50m,④或⑥17ml|79||51|28|3:2|1/2张 ------ 4:3:2含钠液|①45ml,②33ml,④或⑥22ml|106||69|37|3:2|2/3张 ------ 口服补液盐(oral rehydration salts,ors)是世界卫生组织推荐用以治疗急性腹泻合并脱水的一种 溶液，经临床应用取得了良好效果，对发展中国家尤其适用。其理论基础是基于小肠的 na*-葡萄糖偶 联转运吸收机制，即小肠上皮细胞刷状缘的膜上存在着na*-葡萄糖共同载体，此载体上有na*-葡萄糖 两个结合位点，当na*-葡萄糖同时与结合位点相结合时即能运转，并显著增加钠和水的吸收。 目前有多种ors 配方。who 2002年推荐的低渗透压口服补盐液配方与传统的配方比较同样有 效，但更为安全。该配方中各种电解质浓度为：na+75mmol/l,k*20mmol/l,cl-65mmol/l, 柠檬酸根 10mmol/l, 葡萄糖75mmol/l。可 用nacl 2.6g,柠檬酸钠2.9g, 氯化钾1.5g, 葡萄糖13.5g, 加水到 1000ml配成。总渗透压为245mosm/l 。ors一般适用于轻度或中度脱水无严重呕吐者，具体用法 是：轻度脱水50ml/kg、中度脱水100ml/kg, 在4小时内用完；继续补充量根据腹泻的继续丢失量而定， 一般每次大便后给10ml/kg。当患儿极度疲劳、昏迷或昏睡、腹胀者不适宜用ors。在用于补充继续 损失量和生理需要量时，ors液需适当稀释。 四、液体疗法 液体疗法是儿科临床医学的重要组成部分，其目的是维持或恢复正常的体液容量和成分，以确保 正常的生理功能。液体疗法包括了补充生理需要量、累计损失量及继续丢失量。上述每一部分都可 独立地进行计算和补充。例如，对于空腹将接受外科手术的儿童，可能只需补充生理需要量和相应的 电解质；而对于腹泻病人则需补充生理需要量、累计损失量和继续丢失量。由于体液失衡的原因和性 质非常复杂，在制订补液方案时必须全面掌握病史、体检和实验资料及患儿的个体差异，分析三部分 液体的不同需求，制订合理、正确的输液量、速度、成分及顺序。一般情况下，肾脏、肺、心血管及内分 52 第四章儿科疾病诊治原则 泌系统对体内液体平衡有较强的调节作用，故补液成分及量如基本合适，机体就能充分调整，以恢复 体液的正常平衡；但如上述脏器存在功能不全，则应较严格地选择液体的成分，根据其病理生理特点 选择补液量及速度，并根据病情变化而调整。 ( 一)生理需要量 生理需要量涉及热量、水和电解质。维持液量和电解质直接与代谢率相关，代谢率的变化可通过 碳水化合物、脂肪和蛋白质氧化影响内生水的产生。肾脏的溶质排出可影响水的排出。由于25%的 水是通过不显性失水丢失的，热量的产生必然会影响到水的丢失，故正常生理需要量的估计可按热量 需求计算，一般按每代谢100kcal 热量需100～150ml 水；年龄越小需水相对越多，故也可按简易计算 表计算(表4-10)。 表4-10 生理需要量四种计算方法 ------ 体表面积法： 1500ml/bsa(m²)/d 100/50/20法： 体重(kg) 0～10 11~20 >20 4/2/1法： 体重(kg) 0～10 11~20 >20 不显性失水+测量损失法： 400～600ml/(m²·d)+ 尿量(ml) + 其 他 测 得 的 损 失 量 ( m l )| 液体量 100ml/(kg·d) 1000ml+超过10kg体重数×50m/(kg·d) 1500ml+超过20kg 体重数×20ml/(kg·d) 液体量 4ml/(kg·h) 40ml/h+超过10kg体重数×2ml/h 60ml/h+超过20kg体重数×1ml/h ------ 生理需要量取决于尿量、大便丢失及不显性失水。大便丢失常可忽略不计，不显性失水约占液体 丢失的1/3,在发热时增加(体温每增加1℃,不显性失水增加12%),肺不显性失水在过度通气，如哮 喘、酮症酸中毒时增加，在有湿化功能的人工呼吸机应用时肺不显性失水降低。在极低体重儿，不显 性失水可多达每天100ml/kg 以上。 电解质的需求包括每日出汗、正常大小便、生理消耗的电解质等，变化很大。平均钾、钠、氯的消耗 量约2~3mmol/100kcal。生理需要量应尽可能口服补充，不能口服或不足者可以静脉滴注1/4～1/5张 含钠液，同时给予生理需要量的钾。发热、呼吸加快的患儿应适当增加进液量；营养不良者应注意热 量和蛋白质补充；必要时用部分或全静脉营养。 (二)补充累积损失量 根据脱水程度及性质补充：即轻度脱水约30～50ml/kg(体重);中度为50～100ml/kg; 重度为100~ 120ml/kg。通常对低渗性脱水补2/3张含钠液；等渗性脱水补1/2张含钠液；高渗性脱水补1/3～1/5 张含钠液，如临床上判断脱水性质有困难，可先按等渗性脱水处理。补液的速度取决于脱水程度，原 则上应先快后慢。对伴有循环不良和休克的重度脱水患儿，开始应快速输入等张含钠液(生理盐水或 2:1等张液)按20ml/kg 于30分钟~1小时输入。其余累计损失量补充常在8~12小时内完成。在循 环改善出现排尿后应及时补钾。酸碱平衡紊乱及其他电解质异常的纠正见本节“酸碱平衡紊乱”。 对于高渗性脱水，需缓慢纠正高钠血症(每24小时血钠下降<10mmol/l),也可在数天内纠正。有时 需用张力较高、甚至等张液体，以防血钠迅速下降出现脑水肿。 第四章儿科疾病诊治原则 (三)补充继续丢失量 在开始补充累计损失量后，腹泻、呕吐、胃肠引流等损失大多继续存在，以致体液继续丢失，如不 予以补充将又成为新的累计损失。此种丢失量依原发病而异，且每日可有变化，对此必须进行评估， 根据实际损失量用类似的溶液补充。各种体液丢失的性质见表4-11。 ------ 表4-11各种体液损失成分表|表4-11各种体液损失成分表|表4-11各种体液损失成分表|表4-11各种体液损失成分表|表4-11各种体液损失成分表 ------ 体液|na*(mmol/l)|k*(mmol/l)|cl-(mmol/l)|蛋白(g/dl) ------ 胃液|20～80|5～20|100～150| ------ 胰液|120～140|5～15|90~120| ------ 小肠液|100～140|5～15|90～130| ------ 胆汁液|120～140|5～15|50~120| ------ 回肠造瘘口损失液|45～135|5~15|20～115| ------ 腹泻液|10～90|10～80|10~110| ------ 正常出汗|10～30|3～10|10～25| ------ 烫伤|140|5|110|3~5 ------ (杜立中) 1.greenbaum la.electrolyte and acid-base disorders,in:nelson textbook of pediatrics.20 edition.philadelphia elsevier,2016,346-391 2.kearns gl,abdel-rahman sm,alander sw,et al.developmental pharmacology-drug disposition,action,therapy in infant and children.n engl j med,2003,349:1157-1167 3.hahn s,kim s,garmer p.reduced osmolarity oral rehydration solution for treating dehydration caused by acute dar- rhea in children.cochrane database syst rev,2002,(1)cd002847 第五章 营养和营养障碍疾病 充足的营养是小儿维持生命和身心健康极为重要的因素之一。在胎儿、婴幼儿时期，机体生长发 育十分迅速，将完成生长发育的第一个高峰，同时脏器的形成和功能也不断发育成熟，尤其是中枢神 经系统在生命最初2~3年内的发育最为迅速。早期营养供应失衡不仅影响儿童体格生长、大脑与认 知功能的生长发育潜能，甚至可能引起成年后的一些慢性代谢疾病，如肥胖症、糖尿病、高血压等。重 视儿童期营养，特别是加强对婴幼儿时期的营养管理，促进母乳喂养，及时纠正婴幼儿营养不良，将为 终生健康奠定基础。 第一节儿童营养基础 一、营养素与膳食营养素参考摄入量 营养(nutrition)是指人体获得和利用食物维持生命活动的整个过程。食物中经过消化、吸收和代 谢能够维持生命活动的物质称为营养素(nutrients)。膳食营养素参考摄入量(dietary reference intakes,dris)体系主要包括4个参数：平均需要量(estimated average requirement,ear)是某一特定性 别、年龄及生理状况群体中对某营养素需要量的平均值，摄入量达到ear水平时可以满足群体中 50%个体的需要，是制定rni 的基础；推荐摄入量(recommended nutrient intake,rni)相当于传统使用 的 rda, 可以满足某一特定性别、年龄及生理状况群体中绝大多数(97%～98%)个体对某种营养素 需要量的摄入水平，长期摄入rni水平，可以满足身体对该营养素的需要，rni的主要用途是作为个 体每日摄入营养素的目标值；适宜摄入量(adequate intake,ai)当某种营养素的个体需要量研究资料 不足，无法计算出ear,因而也无法获得rni时可以通过观察或实验获得的健康人群某种营养素的 摄入量来设定ai,ai 不如rni精确，可能高于rni; 可耐受最高摄入量(tolerable upper intake level, ul)是平均每日可以摄入该营养素的最高量。当摄入量超过ul而进一步增加时，发生毒副作用的危 险性增加。l 营养素分为：能量、宏量营养素(蛋白质、脂类、糖类或称为碳水化合物)、微量营养素(矿物质以 及维生素)、其他膳食成分(膳食纤维、水、其他生物活性物质)。 儿童由于生长发育快、对营养需求高，而自身消化吸收功能尚不完善，正确的膳食行为有待建立， 处理好这些矛盾对儿童健康成长十分重要。 (一)儿童能量代谢 人体能量代谢的最佳状态是达到能量消耗与能量摄入的平衡，能量缺乏和过剩都对身体健康不 利。儿童总能量消耗量包括基础代谢率、食物的热效应、生长、活动和排泄5个方面。能量单位是千 卡(kcal), 或以千焦耳(kj) 为单位，1kcal=4.184kj, 或1kj=0.239kcal。 1. 基础代谢率(basal metabolic rate,bmr) 小儿基础代谢的能量需要量较成人高，随年 龄增长逐渐减少。如婴儿的 bmr 约为55kcal(230.12kj)/(kg·d),7 岁 时 bmr 为 4 4kcal (184.10kj)/(kg·d),12 岁时每日约需30kcal(125.52kj)/(kg·d), 成人时为25kcal(104.6kj)~ 30kcal(125.52kj)/(kg·d)。 2.食物特殊动力作用(thermic effect of feeding,tef) 食物中的宏量营养素代谢过程为 人体提供能量，同时在消化、吸收过程中出现能量消耗额外增加的现象，即消耗能量。食物的热力作 第五章营养和营养障碍疾病 55 用与食物成分有关：碳水化合物的食物热力作用为本身产生能量的6%,脂肪为4%,蛋白质为30%。 婴儿食物含蛋白质多，食物特殊动力作用占总能量的7%～8%,年长儿的膳食为混合食物，其食物特 殊动力作用为5%。 3.活动消耗(physical activity) 儿童活动所需能量与身体大小、活动强度、活动持续时间、活 动类型有关。活动所需能量个体波动较大，并随年龄增长而增加。当能量摄入不足时，儿童可表现活 动减少，以此节省能量，保证身体基本功能和满足重要脏器的代谢。 4.排泄消耗(excreta) 正常情况下未经消化吸收的食物的损失约占总能量的10%,腹泻时 增加。 5. 生长所需(growth) 组织生长合成消耗能量为儿童特有，生长所需能量与儿童生长的速度 成正比，随年龄增长逐渐减少。 一般基础代谢占50%,排泄消耗占能量的10%,生长和运动所需能量占32%～35%,食物的tef 占7%～8%(图5-1)。<6月龄婴儿能量平均需要量为90kcal(376.56kj)/(kg ·d),7～12月龄为 80kcal(334.72kj)/(kg ·d),1岁后以每岁计算(见附录二)。 年龄(岁) 图5-1 能量分布与年龄的关系 total energy(总能量);bmr (基础代谢);activity(活动);growth(生 长);excreta(排泄);tef(食物特殊动力作用) (二)宏量营养素 1. 蛋白质 构成人体蛋白质的氨基酸有20种，其中9种是必需氨基酸(亮氨酸，异亮氨酸，缬氨 酸，苏氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，赖氨酸，组氨酸),需要由食物提供。组成蛋白质的氨基酸模式 与人体蛋白质氨基酸模式接近的食物，生物利用率高，称为优质蛋白质。优质蛋白质主要来源于动物 和大豆蛋白质。 蛋白质主要功能是构成机体组织和器官的重要成分，次要功能是供能，占总能量的8%～15%。1 岁内婴儿蛋白质的推荐摄入量(rni)为1.5~3g/(kg ·d)。婴幼儿生长旺盛，保证优质蛋白质供给非 常重要，优质蛋白质应占50%以上。食物的合理搭配及加工可达到蛋白质互补，提高食物的生物价 值。例如小麦、米、玉米等赖氨酸含量低，蛋氨酸含量高，而豆类则相反，如两者搭配可互相弥补不足。 如豆制品的制作可使蛋白质与纤维素分开，利于消化。 2. 脂类 包括脂肪(甘油三酯)和类脂，是机体的第二供能营养素。构成脂肪的基本单位是脂肪 酸，有两种脂肪酸，即n-3型的α-亚麻酸和 n-6型的亚油酸是人体不能自身合成，必须由食物供给，称为 必需脂肪酸，可在体内合成各种各样的长链和短链脂肪酸及体内各种脂肪。亚油酸可衍生多种n-6 型多 不饱和脂肪酸，如花生四烯酸(arachidonic acid,aa)。亚油酸在体内可转变成亚麻酸和花生四烯酸，故亚 油酸是最重要的必需脂肪酸。α-亚麻酸可衍生多种n-3型的多不饱和脂肪酸，包括二十碳五烯酸(epa) 56 第五章营养和营养障碍疾病 和二十二碳六烯酸(dha)。 这些必需脂肪酸对细胞膜功能、基因表达、防治心脑血管疾病和生长发育都 有重要作用。n-3 型多不饱和脂肪酸对脑、视网膜、皮肤和肾功能的健全十分重要。 必需脂肪酸来源：主要来源于植物油，亚油酸主要存在于植物油、坚果类(核桃、花生);亚麻酸主 要存在于绿叶蔬菜、鱼类脂肪及坚果类。母乳含有丰富的必需脂肪酸。脂肪类的ai: 常用提供能量 的百分比来表示脂肪类的ai,6 个月以下婴儿占总能量的45%～50%(见附录二),必需脂肪酸应占 脂肪所提供能量的1%～3%。 3. 糖 类 包括单糖(葡萄糖、双糖)和多糖(主要为淀粉),为供能的主要来源。各种糖类最终分 解为葡萄糖才能被机体吸收和利用。体内可由蛋白质和脂肪转变为糖，故不需储备很多葡萄糖或其 前体糖原。与脂肪一样可用提供能量的百分比来表示糖类的适宜摄入量。2岁以上儿童膳食中，糖 类所产的能量应占总能量的55%～65%。糖类主要来源于谷类食物。 为满足儿童生长发育的需要，应首先保证能量供给，其次是蛋白质。宏量营养素应供给平衡，比 例适当，否则易发生代谢紊乱。 (三)微量营养素 1. 矿物质 (1)常量元素：在矿物质中，人体含量大于体重的0.01%的各种元素称为常量元素，如钙、钠、磷、 钾等，其中钙和磷接近人体总重量的6%,二者构成人体的牙齿、骨骼等组织，婴儿期钙的沉积高于生 命的任何时期，2岁以下每日钙在骨骼增加约200mg,非常重要。但钙摄入过量可能造成一定危害，需 特别注意钙的补充控制在ul以下(例如0~6月龄，1000mg/d;7~12 月龄，1500mg/d) 。 乳类是钙的 最好来源，大豆是钙的较好来源。 (2)微量元素：在体内含量很低，含量绝大多数小于人体重的0.01%,需通过食物摄入，具有十分 重要生理功能，如碘、锌、硒、铜、钼、铬、钴、铁、镁等，其中铁、碘、锌缺乏症是全球最主要的微量营养素 缺乏症。 2. 维生素 是维持人体正常生理功能所必需的一类有机物质，在体内含量极微，但在机体的代 谢所必需的酶或辅酶中发挥核心作用。这类物质有很多种类，但大部分不能在体内贮存，一旦缺乏发 生，代谢过程就停滞或停止。这类物质分为脂溶性和水溶性两大类。对儿童来说维生素a、d、c、b、 k、叶酸是容易缺乏的维生素。 常见维生素和矿物质的作用及来源见表5-1。常见维生素和矿物质的每日推荐摄入量见附录二。 ------ 表5-1常见维生素和矿物质的作用及来源|表5-1常见维生素和矿物质的作用及来源|表5-1常见维生素和矿物质的作用及来源 ------ 种类|作 用 来 源|作 用 来 源 ------ 维生素a|/n . n. ten- zh n ln. .nb 视紫质所必需的成分，与铁代谢、免疫功能有关|肝、牛乳、奶油、鱼肝油；有色蔬菜和水 果。动物来源占一半以上 ------ 维生素b₁ (硫胺|是构成脱羧辅酶的主要成分，为糖类代谢所必 米糠、麦麸、葵花籽仁、花生、大豆、瘦猪|是构成脱羧辅酶的主要成分，为糖类代谢所必 米糠、麦麸、葵花籽仁、花生、大豆、瘦猪 ------ 素 ) 维生素b₂ (核黄|需，维持神经、心肌的活动功能，调节胃肠蠕动，肉含量丰富；其次为谷类；鱼、菜和水果 促进生长发育 含量少；肠内细菌和酵母可合成一部分 为辅黄酶主要成分，参与体内氧化过程 乳类、蛋、肉、内脏、谷类、蔬菜|需，维持神经、心肌的活动功能，调节胃肠蠕动，肉含量丰富；其次为谷类；鱼、菜和水果 促进生长发育 含量少；肠内细菌和酵母可合成一部分 为辅黄酶主要成分，参与体内氧化过程 乳类、蛋、肉、内脏、谷类、蔬菜 ------ 素 )|素 )|素 ) ------ 维 生 素 p p ( 烟|是辅酶i及ⅱ的组成成分，为体内氧化过程所必 肝、肾、瘦肉、鱼及坚果含量丰富，谷类|是辅酶i及ⅱ的组成成分，为体内氧化过程所必 肝、肾、瘦肉、鱼及坚果含量丰富，谷类 ------ 酸、尼克酸)|需；维持皮肤、黏膜和神经的健康，防止癞皮病， 促进消化系统的功能|需；维持皮肤、黏膜和神经的健康，防止癞皮病， 促进消化系统的功能 ------ 维生素b₆|为转氨酶和氨基酸脱羧酶的组成成分，参与神 各种食物中，亦由肠内细菌合成一部分 经、氨基酸及脂肪代谢|为转氨酶和氨基酸脱羧酶的组成成分，参与神 各种食物中，亦由肠内细菌合成一部分 经、氨基酸及脂肪代谢 ------ 维 生 素 b₁ ₂ 参与核酸的合成、促进四氢叶酸的形成等，促进动物性食物 细胞及细胞核的成熟，对生血和神经组织的代谢 有重要作用|维 生 素 b₁ ₂ 参与核酸的合成、促进四氢叶酸的形成等，促进动物性食物 细胞及细胞核的成熟，对生血和神经组织的代谢 有重要作用|维 生 素 b₁ ₂ 参与核酸的合成、促进四氢叶酸的形成等，促进动物性食物 细胞及细胞核的成熟，对生血和神经组织的代谢 有重要作用 ------ 第五章营养和营养障碍疾病 57 ------ |续表|续表 ------ |作 用 来 源|作 用 来 源 ------ 叶酸|叶酸的活性形式四氢叶酸是体内转移“一碳基 绿叶蔬菜、水果、肝、肾、鸡蛋、豆类、酵 团”的辅酶，参与核苷酸的合成，特别是胸腺嘧啶 母含量丰富 核苷酸的合成，有生血作用；胎儿期缺乏引起神 经管畸形|叶酸的活性形式四氢叶酸是体内转移“一碳基 绿叶蔬菜、水果、肝、肾、鸡蛋、豆类、酵 团”的辅酶，参与核苷酸的合成，特别是胸腺嘧啶 母含量丰富 核苷酸的合成，有生血作用；胎儿期缺乏引起神 经管畸形 ------ 维生素c|参与人体的羟化和还原过程，对胶原蛋白、细胞 间黏合质、神经递质(如去甲肾上腺素等)的合 成，类固醇的羟化，氨基酸代谢，抗体及红细胞的 生成等均有重要作用|各种水果及新鲜蔬菜 ------ 维生素d|调节钙磷代谢，促进肠道对钙的吸收，维持血液 人皮肤日光合成，鱼肝油、肝、蛋黄 钙浓度，有利骨骼矿化|调节钙磷代谢，促进肠道对钙的吸收，维持血液 人皮肤日光合成，鱼肝油、肝、蛋黄 钙浓度，有利骨骼矿化 ------ 维生素k|由肝脏利用、合成凝血酶原 肝、蛋、豆类、青菜；肠内细菌可合成 部分|由肝脏利用、合成凝血酶原 肝、蛋、豆类、青菜；肠内细菌可合成 部分 ------ 钙|凝血因子，能降低神经、肌肉的兴奋性，是构成骨 乳类、豆类主要来源，某些绿色蔬菜 骼、牙齿的主要成分|凝血因子，能降低神经、肌肉的兴奋性，是构成骨 乳类、豆类主要来源，某些绿色蔬菜 骼、牙齿的主要成分 ------ 磷|是骨骼、牙齿、细胞核蛋白、各种酶的主要成分，乳类、肉类、豆类和五谷类 协助糖、脂肪和蛋白质代谢，参与缓冲系统，维持 酸碱平衡|是骨骼、牙齿、细胞核蛋白、各种酶的主要成分，乳类、肉类、豆类和五谷类 协助糖、脂肪和蛋白质代谢，参与缓冲系统，维持 酸碱平衡 ------ 铁|血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和其他酶系统的 肝、血、豆类、肉类、绿色蔬菜，动物来源 主要成分，帮助氧的运输 吸收好|血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和其他酶系统的 肝、血、豆类、肉类、绿色蔬菜，动物来源 主要成分，帮助氧的运输 吸收好 ------ 锌|为多种酶的成分 贝类海产品、红色肉类、内脏、干果类、 谷类芽胚、麦麸、豆、酵母等富含锌|为多种酶的成分 贝类海产品、红色肉类、内脏、干果类、 谷类芽胚、麦麸、豆、酵母等富含锌 ------ 镁|构成骨骼和牙齿成分，激活糖代谢酶，与肌肉神 经兴奋行为有关，为细胞内阳离子，参与细胞代 谢过程|谷类、豆类、干果、肉、乳类 ------ 碘|为甲状腺素主要成分 海产品含量丰富，蛋和奶含量稍高，植 物含量低|为甲状腺素主要成分 海产品含量丰富，蛋和奶含量稍高，植 物含量低 ------ (四)其他膳食成分 1. 膳食纤维 指一大类重要的非营养物质，即不能被小肠消化吸收，可进入结肠发酵的碳水化 合物，至少包括五种构成物，即纤维素、半纤维素、果胶、粘胶和木质素。主要功能：吸收大肠水分，软 化大便，增加大便体积，促进肠蠕动等。膳食纤维不在小肠内消化和吸收，而在大肠被细菌分解，产生 短链脂肪酸，降解胆固醇，改善肝代谢，预防肠萎缩。儿童可从谷类、新鲜蔬菜、水果中获得一定量的 膳食纤维，小婴儿的膳食纤维主要来源是乳汁中未完全被消化吸收的乳糖、低聚糖或食物中未消化吸 收的淀粉。 2 . 水 儿童水的需要量与能量摄入、食物种类、肾功能成熟度、年龄等因素有关。婴儿新陈代谢 旺盛，水的需要量相对较多，为110～155ml/(kg·d), 以后每3岁减少约25ml/(kg·d)。 二、消化系统功能发育与儿童营养关系 儿科医生掌握与了解小儿消化系统解剖发育知识非常重要，如吸吮、吞咽的机制、食管运动、肠道 运动发育、消化酶的发育水平等，可正确指导家长喂养婴儿，包括喂养的方法、食物的量以及比例等。 (一)消化酶的成熟与宏量营养素的消化、吸收 1.蛋白质 出生时新生儿消化蛋白质能力较好。胃蛋白酶可凝结乳类，出生时活性低，3个月后 活性增加，18个月时达成人水平。生后1周胰蛋白酶活性增加，1个月时已达成人水平。 生后几个月小肠上皮细胞渗透性高，有利于母乳中的免疫球蛋白吸收，但也会增加异体蛋白(如 58 第五章营养和营养障碍疾病 牛奶蛋白、鸡蛋蛋白)、毒素、微生物以及未完全分解的代谢产物吸收机会，产生过敏或肠道感染。因 此，对婴儿，特别是新生儿，食物的蛋白质摄入量应有一定限制。 2.脂 肪 新生儿胃脂肪酶发育较好；而胰脂酶几乎无法测定，2~3岁后达成人水平。母乳的脂 肪酶可补偿胰脂酶的不足。故婴儿吸收脂肪的能力随年龄增加而提高，28～34周的早产儿脂肪的吸 收率为65%～75%;足月儿脂肪的吸收率为90%;生后6个月婴儿脂肪的吸收率达95%以上。 3 .糖类 0~6个月婴儿食物中的糖类主要是乳糖，其次为蔗糖和少量淀粉。肠双糖酶发育好， 消化乳糖好。胰淀粉酶发育较差，3个月后活性逐渐增高，2岁达成人水平，故婴儿生后几个月消化淀 粉能力较差，不宜过早添加淀粉类食物。 (二)进食技能的发育 1.食物接受的模式发展 婴儿除受先天的甜、酸、苦等基本味觉反射约束外，通过后天学习形成 味觉感知。味觉感知是食物取自价值的指示，对食物接受的模式发展具有重要作用。婴儿对能量密 度较高的食物和感官好的食物易接受。儿童对食物接受的模式源于对多种食物刺激的经验和后天食 物经历对基础味觉反应的修饰，提示学习和经历对儿童饮食行为建立具有重要意义。 2.挤压反射 新生儿至3~4个月婴儿对固体食物出现舌体抬高、舌向前吐出的挤压反射。婴 儿最初的这种对固体食物的抵抗可被认为是一种保护性反射，其生理意义是防止吞入固体食物到气 管发生窒息，在转乳期用勺添加新的泥状食物时注意尝试8~10次才能成功。 3. 咀 嚼 吸吮和吞咽是先天就会的生理功能，咀嚼功能发育需要适时的生理刺激，需要后天学 习训练。转奶期及时添加泥状食物是促进咀嚼功能发育的适宜刺激，咀嚼发育完善对语言的发育也 有直接影响。后天咀嚼行为的学习敏感期在4~6个月。有意训练7个月左右婴儿咬嚼指状食物、从 杯中咂水，9个月始学用勺自食，1岁学用杯喝奶，均有利于儿童口腔发育成熟。 第 二 节 婴 儿 喂 养 一 、母乳喂养 (一)人乳的特点 人乳是满足婴儿生理和心理发育的天然最好食物，对婴儿的健康生长发育有不可替代作用。 一个健康的母亲可提供足月儿正常生长到6个月所需要的营养素、能量、液体量。哺乳不仅供给 婴儿营养，同时还提供一些可供婴儿生长发育的现成物质，如脂肪酶、siga等，直到婴儿体内可自 己合成。 1. 营养丰富 人乳营养生物效价高，易被婴儿利用。人乳含必需氨基酸比例适宜，为必需氨基 酸模式。人乳所含酪蛋白为β-酪蛋白，含磷少，凝块小；人乳所含白蛋白为乳清蛋白，促乳糖蛋白形 成；人乳中酪蛋白与乳清蛋白的比例为1:4,与牛乳(4:1)有明显差别，易被消化吸收。人乳中宏量营 养素产能比例适宜(表5-2)。人乳喂养婴儿很少产生过敏。 表5-2 人乳与牛乳宏量营养素产能比(100ml) ------ |母乳|牛乳|理想标准 ------ 碳水化合物|41%(6.9g)|29%(5.0g)|40%～50% ------ 脂肪|50%(3.7g)|52%(4.0g)|50% ------ 蛋白质|9%(1.5g)|19%(3.3g)|11% ------ 能量|67kcal|69kcal| ------ 人乳中乙型乳糖(β-双糖)含量丰富，利于脑发育；利于双歧杆菌、乳酸杆菌生长，并产生b 族维 生素；利于促进肠蠕动；乳糖在小肠远端与钙形成螯合物，降低钠在钙吸收时的抑制作用，避免了钙在 肠腔内沉淀，同时乳酸使肠腔内ph下降，有利小肠钙的吸收。 第五章营养和营养障碍疾病 59 人乳含不饱和脂肪酸较多，初乳中更高，有利于脑发育。人乳的脂肪酶使脂肪颗粒易于消化 吸收。 人乳中电解质浓度低、蛋白质分子小，适宜婴儿不成熟的肾发育水平。人乳矿物质易被婴儿吸 收，如人乳中钙、磷比例适当(2:1),含乳糖多，钙吸收好；人乳中含低分子量的锌结合因子-配体，易吸 收，锌利用率高；人乳中铁含量为0.05mg/dl与牛奶(0.05mg/dl)相似，但人乳中铁吸收率(49%)高于 牛奶(4%)。 人乳中维生素d 含量较低，母乳喂养的婴儿应补充维生素d, 并鼓励家长让婴儿生后尽早户外活 动，促进皮肤的光照合成维生素d; 人乳中维生素k 含量亦较低，除鼓励乳母合理膳食，多吃蔬菜、水 果以外，乳母应适当补充维生素k, 以提高乳汁中维生素k 的含量。 2. 生物作用 (1)缓冲力小：人乳ph 为3.6(牛奶ph 5.3),对酸碱的缓冲力小，不影响胃液酸度(胃酸ph 0.9~1.6),有利于酶发挥作用。 (2)含不可替代的免疫成分(营养性被动免疫):初乳含丰富的siga,早产儿母亲乳汁的siga高 于足月儿。人乳中的siga在胃中稳定，不被消化，可在肠道发挥作用。siga 黏附于肠黏膜上皮细胞 表面，封闭病原体，阻止病原体吸附于肠道表面，使其繁殖受抑制，保护消化道黏膜，抗多种病毒、 细菌。 人乳中含有大量免疫活性细胞，初乳中更多，其中85%～90%为巨噬细胞，10%～15%为淋巴细 胞；免疫活性细胞释放多种细胞因子而发挥免疫调节作用。人乳中的催乳素也是一种有免疫调节作 用的活性物质，可促进新生儿免疫功能的成熟。 人乳含较多乳铁蛋白，初乳中含量更丰富(可达1741mg/l),是人乳中重要的非特异性防御因子。 人乳的乳铁蛋白对铁有强大的螯合能力，能夺走大肠埃希菌、大多数需氧菌和白念珠菌赖以生长的 铁，从而抑制细菌的生长。 人乳中的溶菌酶能水解革兰氏阳性细菌胞壁中的乙酰基多糖，使之破坏并增强抗体的杀菌效能。 人乳的补体及双歧因子含量也远远多于牛乳，后者能促进双歧杆菌生长。 低聚糖是人乳所特有的。人乳中低聚糖与肠黏膜上皮细胞的细胞黏附抗体的结构相似，可阻止 细菌黏附于肠黏膜，促使双歧杆菌、乳酸杆菌生长。 (3)生长调节因子：为一组对细胞增殖、发育有重要作用的因子，如牛磺酸、激素样蛋白(上皮生 长因子、神经生长因子),以及某些酶和干扰素。 3. 其他 母乳喂养还有经济、方便、温度适宜、有利于婴儿心理健康的优点。母亲哺乳可加快乳 母产后子宫复原，减少再受孕的机会。 (二)人乳的成分变化 1. 各期人乳成分 初乳为孕后期与分娩4~5日以内的乳汁；5~14日为过渡乳；14日以后的乳 汁为成熟乳。人乳中的脂肪、水溶性维生素、维生素a、铁等营养素与乳母饮食有关，而维生素d、e、k 不易由血进入乳汁，故与乳母饮食成分关系不大(表5-3)。 ------ 表5-3各期人乳成分(g/l)|表5-3各期人乳成分(g/l)|表5-3各期人乳成分(g/l)|表5-3各期人乳成分(g/l) ------ |初乳|过渡乳|成熟乳 ------ 蛋白质|22.5|15.6|11.5 ------ 脂肪|28.5|43.7|32.6 ------ 碳水化合物|75.9|77.4|75.0 ------ 矿物质|3.08|2.41|2.06 ------ 钙|0.33|0.29|0.35 ------ 磷|0.18|0.18|0.15 ------ 60 第王章营养和营养障碍疾病 初乳量少，淡黄色，碱性，比重1.040～1.060(成熟乳1.030),每日量约15～45ml;初乳含脂肪较 少而蛋白质较多(主要为免疫球蛋白);初乳中维生素a、牛磺酸和矿物质的含量颇丰富，并含有初乳 小球(充满脂肪颗粒的巨噬细胞及其他免疫活性细胞),对新生儿的生长发育和抗感染能力十分重 要。随哺乳时间的延长，蛋白质与矿物质含量逐渐减少。各期乳汁中乳糖的含量较恒定。 2. 哺乳过程的乳汁成分变化 每次哺乳过程乳汁的成分亦随时间而变化。如将哺乳过程分为 三部分，即第一部分分泌的乳汁脂肪低而蛋白质高，第二部分乳汁脂肪含量逐渐增加而蛋白质含量逐 渐降低，第三部分乳汁中脂肪含量最高(表5-4)。 ------ 表5-4各部分乳汁成分变化(g/l)|表5-4各部分乳汁成分变化(g/l)|表5-4各部分乳汁成分变化(g/l)|表5-4各部分乳汁成分变化(g/l) ------ |i|ⅱ|ⅲ ------ 蛋白质|11.8|9.4|7.1 ------ 脂肪|17.1|27.7|55.1 ------ 3. 乳 量 正常乳母平均每天泌乳量随时间而逐渐增加，成熟乳量可达700～1000ml。一般产后6 个月乳母泌乳量与乳汁的营养成分逐渐下降。判断奶量是否充足应以婴儿体重增长情况、尿量多少 与睡眠状况等综合考虑。劝告母亲不要轻易放弃哺乳。 (三)建立良好的母乳喂养的方法 成功的母乳喂养应当是母子双方都积极参与并感到满足。当母亲喂养能力提高，婴儿的摄乳量 也将提高。因此，建立良好的母乳喂养有三个条件，一是孕母能分泌充足的乳汁；二是哺乳时出现有 效的射乳反射；三是婴儿有力的吸吮。世界卫生组织(who) 和我国卫生部制定的《婴幼儿喂养策略》 建议生后6个月内完全接受母乳喂养。 1.产前准备 大多数健康的孕妇都具有哺乳的能力，但真正成功的哺乳则需孕妇身、心两方面 的准备和积极的措施。保证孕母合理营养，孕期体重增加适当(12～14kg), 母体可贮存足够脂肪，供 哺乳能量的消耗。 2. 乳头保健 孕母在妊娠后期每日用清水(忌用肥皂或酒精之类)擦洗乳头；乳头内陷者用两手 拇指从不同的角度按捺乳头两侧并向周围牵拉，每日1至数次；哺乳后可挤出少许乳汁均匀地涂在乳 头上，乳汁中丰富的蛋白质和抑菌物质对乳头表皮有保护作用。这些方法可防止因出现乳头皲裂及 乳头内陷而中止哺乳。 3. 尽早开奶、按需哺乳 吸吮是促进泌乳的关键点和始发动力。0~2个月的小婴儿每日多次、 按需哺乳，使吸吮有力，乳头得到多次刺激，乳汁分泌增加。有力的吸吮使催乳素在血中维持较高的 浓度，产后2周乳晕的传入神经特别敏感，诱导缩宫素分泌的条件反射易于建立，是建立母乳喂养的 关键时期。 吸吮是主要的条件刺激，应尽早开奶(产后15分钟～2小时内)。尽早开奶可减轻婴儿 生理性黄疸，同时还可减轻生理性体重下降、低血糖的发生。 4. 促进乳房分泌 吸乳前让母亲先热敷乳房，促进乳房血液循环流量。2～3分钟后，从外侧边 缘向乳晕方向轻拍或按摩乳房，促进乳房感觉神经的传导和泌乳。两侧乳房应先后交替进行哺乳。 若一侧乳房奶量已能满足婴儿需要，则可每次轮流哺喂一侧乳房，并将另一侧的乳汁用吸奶器吸出。 每次哺乳应让乳汁排空。泌乳有关的多种激素均直接或间接地受下丘脑调节，而下丘脑功能与情绪 有关。因此乳母身心愉快、避免精神紧张，可促进泌乳。 5. 正确的喂哺技巧 包括刺激婴儿的口腔动力，有利于吸吮；唤起婴儿的最佳进奶状态(清醒状 态、有饥饿感),哺乳前让婴儿用鼻推压或用舌舔母亲的乳房，哺乳时婴儿的气味、身体的接触刺激乳 母的射乳反射。采用最适当的哺乳姿势，使母亲与婴儿均感到放松。 (四)不宜哺乳的情况 凡是母亲感染 hiv、患有严重疾病应停止哺乳，如慢性肾炎、糖尿病、恶性肿瘤、精神病、癫痫或心 功能不全等。乳母患急性传染病时，可将乳汁挤出，经消毒后哺喂。乙型肝炎的母婴传播主要发生在 第五章营养和营养障碍疾病 61 临产或分娩时，是通过胎盘或血液传递的，因此乙型肝炎病毒携带者并非哺乳的禁忌证。母亲感染结 核病，经治疗，无临床症状时可继续哺乳。 二、部分母乳喂养 同时采用母乳与配方奶或兽乳喂养婴儿为部分母乳喂养，有两种方法。 1.补授法 母乳喂养的婴儿体重增长不满意时，提示母乳不足。补授时，母乳哺喂次数一 般不变，每次先哺母乳，将两侧乳房吸空后再以配方奶或兽乳补足母乳不足部分，适合6个月内 的婴儿。这样有利于刺激母乳分泌。补授的乳量由小儿食欲及母乳量多少而定，即“缺多少补 多少”。 2. 代授法 用配方奶或兽乳替代一次母乳量，为代授法。母乳喂养婴儿准备断离母乳开始引入 配方奶或兽乳时宜采用代授法。即在某一次母乳哺喂时，有意减少哺喂母乳量，增加配方奶量或兽 乳，逐渐替代此次母乳量。依此类推直到完全替代所有的母乳。 三 、人 工 喂 养 由于各种原因不能进行母乳喂养时，完全采用配方奶或其他兽乳，如牛乳、羊乳、马乳等喂哺婴 儿，称为人工喂养。配方奶粉是以牛乳为基础的改造奶制品，使宏量营养素成分尽量“接近”于人乳， 使之适合于婴儿的消化能力和肾功能，如降低其酪蛋白、无机盐的含量等；添加一些重要的营养素，如 乳清蛋白、不饱和脂肪酸、乳糖；强化婴儿生长时所需要的微量营养素如核苷酸、维生素a、d、β胡萝 卜素和微量元素铁、锌等。使用时按年龄选用。在不能进行母乳喂养时，配方奶应作为优先选择的乳 类来源。 1.正确的喂哺技巧 与母乳喂养一样，人工喂养喂哺婴儿亦需要有正确的喂哺技巧，包括正确 的喂哺姿势、婴儿完全醒觉状态，还应注意选用适宜的奶嘴和奶瓶、奶液的温度、喂哺时奶瓶的位置。 喂养时婴儿的眼睛尽量能与父母(或喂养者)对视。 2. 摄入量估计 婴儿的体重、rnis 以及配方制品规格是估计婴儿配方摄入量的必备资料，应该 按照配方奶的说明进行正确配制。一般市售婴儿配方100g供能约500kcal,以<6月龄婴儿为例，能量 需要量为90kcal/(kg ·d),故需婴儿配方奶粉约18g/(kg ·d)或135ml/(kg ·d)。 四、婴儿食物转换 婴儿期随着生长发育的逐渐成熟，需要进入到由出生时的纯乳类向固体食物转换的换乳期。换 乳期的泥状食物是人类生态学发展中不可逾越的食物形态，它不仅提供营养素，对儿童消化功能发育 以及进食能力和行为的养成还有重要促进作用，应引起儿科医师重视。 (一)不同喂养方式婴儿的食物转换 婴儿喂养的食物转换过程是让婴儿逐渐适应各种食物的味道、培养婴儿对其他食物感兴趣、逐渐 由乳类为主要食物转换为进食固体为主的过程。母乳喂养婴儿的食物转换问题是帮助婴儿逐渐用配 方奶或兽乳完全替代母乳，同时引入其他食物；部分母乳喂养和人工喂养婴儿的食物转换是逐渐引入 其他食物。 (二)转乳期食物(也称辅助食品) 转乳期食物是除母乳或配方奶(兽乳)外，为过渡到成人固体食物所添加的富含能量和各种营养 素的半固体食物(泥状食物)和固体食物(表5-5)。给婴儿引入食物的时间和过程应适合婴儿的接受 能力，保证食物的结构、风味等能够被婴儿接受。 添加辅助食品(常简称辅食)应根据婴儿体格生长、神经发育、摄食技能、社交技能几方面发育状 况决定引入其他食物，一般应在婴儿体重达6.5～7kg,能保持姿势稳定、控制躯干运动、扶坐、从勺进 食等，此时年龄多为4~6月龄。 62 第五章 营养和营养障碍疾病 表5-5 转乳期食物的引入 ------ 月龄 食物性状 种类|月龄 食物性状 种类|餐 主要营养源|餐 主要营养源|数 辅助食品|进食技能 ------ 4～6月|泥状食物菜泥、水果泥、含铁配方米粉、6次奶(断夜间 逐渐加至1次 配方奶 奶 )|泥状食物菜泥、水果泥、含铁配方米粉、6次奶(断夜间 逐渐加至1次 配方奶 奶 )|泥状食物菜泥、水果泥、含铁配方米粉、6次奶(断夜间 逐渐加至1次 配方奶 奶 )|泥状食物菜泥、水果泥、含铁配方米粉、6次奶(断夜间 逐渐加至1次 配方奶 奶 )|用勺喂 ------ 7 ~ 9 月|末状食物 稀(软饭)、配方奶、肉末、菜4次奶 末、蛋、鱼泥、豆腐、水果|末状食物 稀(软饭)、配方奶、肉末、菜4次奶 末、蛋、鱼泥、豆腐、水果|末状食物 稀(软饭)、配方奶、肉末、菜4次奶 末、蛋、鱼泥、豆腐、水果|1餐饭 1次水果|学用杯 ------ 10～12月|碎食物 软饭、配方奶碎肉、碎菜、蛋、3次奶 鱼肉、豆制品、水果|碎食物 软饭、配方奶碎肉、碎菜、蛋、3次奶 鱼肉、豆制品、水果|2餐饭、1次水果|2餐饭、1次水果|抓食、断奶瓶、 自用勺 ------ 辅助食品引入的原则： (1)从少到多：即在哺乳后立即给予婴儿少量含强化铁的米粉，用勺进食，6～7月龄后可代替1 次乳量。 (2)从一种到多种：如蔬菜的引入，应每种菜泥(茸)尝1~2次/日，直至3~4日婴儿习惯后再换 另一种，以刺激味觉的发育。单一食物引入的方法可帮助了解婴儿是否出现食物过敏。 (3)从细到粗：从泥(茸)状过渡到碎末状可帮助学习咀嚼，增加食物的能量密度。 (4)从软到硬：随着婴儿年龄增长，其食物有一定硬度可促进孩子牙齿萌出和咀嚼功能形成。 (5)注意进食技能培养：尽量让孩子主动参与进食，如7~9个月孩子可抓食，1岁后可自己用勺 进食，既可增加婴儿进食的兴趣，又有利于眼手动作协调和培养独立能力。不宜使用强迫、粗暴的被 动喂养方式导致婴幼儿产生厌倦和恐惧进食的心理反应。 第 三 节 幼 儿 营 养 一、营养特点 体格生长速度减慢，但仍处于快速生长发育的时期，且活动量加大，仍需保证充足的能量和优 质蛋白质的摄入。咀嚼和胃肠消化吸收能力尚未健全，喂养不当易发生消化紊乱。心理上逐渐向 个性化发展，自我喂哺的意识强烈，能逐渐自己使用杯子、汤匙进食，但容易出现与进食相关的逆 反心理。 二、膳食安排及进食技能培养 幼儿膳食中各种营养素和能量的摄入需满足该年龄阶段儿童的生理需要。蛋白质每日40g左 右，其中优质蛋白(动物性蛋白质和豆类蛋白质)应占总蛋白的1/2。蛋白质、脂肪和糖类产能之比约 为10%～15%:30%～35%:50%～60%。幼儿进餐应有规律，包括定时、定点、适量进餐，每日4~5 餐为宜，即早、中、晚正餐、点心1~2次，进餐时间20～25分/次为宜。培养儿童自我进食技能的发 展，不规定进食方法(手抓、勺、筷),不强迫进食，2岁后应自我、自由进食。 第四节学龄前儿童营养 一、营养特点 生长发育平稳发展，但仍需充足营养素。口腔功能较成熟，消化功能逐渐接近成人，已可进食家 庭成人食物。不少儿童进入幼儿园集体生活，随着活动能力的增大，食物的分量要随之增加，并引导 孩子良好而又卫生的饮食习惯。功能性便秘、营养性缺铁性贫血、肥胖在该年龄时期发病率较高，应 得到足够重视。 第五章 营养和营养障碍疾病 63 二、膳食建议 谷类所含有的丰富碳水化合物为能量的主要来源；蛋白质每天30～35g左右，蛋白质供能占总能 量的14%～15%,并建议一半来源于动物性食物蛋白质；足量的乳制品、豆制品摄入以维持充足的钙 营养。注意每天适量的膳食纤维，全麦面包、麦片粥、蔬菜是膳食纤维的主要来源。少油煎、油炸食 物、高糖饮料，科学吃零食。学习遵守餐桌礼仪，鼓励儿童参与餐前准备工作，注意口腔卫生。 第五节学龄儿童和青少年营养 一、营养特点 多数学龄儿童体格仍维持稳步的增长，乳牙脱落，恒牙萌出，口腔咀嚼吞咽功能发育成熟，消化吸 收能力基本达成人水平。学龄儿童学习任务重、体育活动量大，能量摄入量需满足生长速度、体育活 动需要。青少年时期生长发育为第二高峰，总能量的20%～30%用于生长发育；骨骼快速生长，青春 期增加45%骨量，矿物质如钙的需求量要大于儿童期或成年期；各种维生素的需要亦增加。家庭、同 伴、教师、媒体和广告等因素影响着学龄期特别是青春期儿童的饮食行为。注意营养性缺铁性贫血、 神经性厌食和超重/肥胖的及早预防。 二 、膳食安排与营养知识教育 学龄儿童、青少年膳食安排与成人相同，需保证足够的能量和蛋白质的摄入，主食宜选用可保留 b 族维生素的加工粗糙的谷类，据季节及供应情况做到食物种类多样性，搭配合理；提供含钙丰富的 食物，如乳类和豆制品。 教育学龄儿童、青少年有关预防营养性疾病的科普知识，使青少年学会选择有益健康的食物。如 教育儿童与家长膳食平衡，参考“中国居民平衡膳食宝塔”养成良好饮食习惯 ，以及预防慢性非感 染性疾病如肥胖症、糖尿病、心脏病和高血压的知识。 第六节儿童营养状况评价 儿童营养状况评价包括临床表现、体格发育评价、膳食调查以及实验室检查四方面进行综合。 (一)体格检查 除常规体格检查外，注意有关营养素缺乏体征。 (二)体格生长评价 见第二章“生长发育”。 (三)膳食调查 按工作要求选择不同方法。 1. 膳食调查方法 (1)询问法：采用询问对象刚刚吃过的食物或过去一段时间吃过的食物。询问法又分24小时 回忆法、膳食史法和食物频度法了解膳食习惯。询问法简单，易于临床使用，但因结果受被调查对 象报告情况或调查者对市场供应情况以及器具熟悉程度的影响而不准确，采用24小时回忆法一 般至少要调查2～3次。结果查《中国食物成分表2009》,主要用于个人膳食调查，是目前应用最多 的方法。 (2)称重法：实际称量各餐进食量，以生/熟比例计算实际摄入量，查《中国食物成分表2009》得 出今日主要营养素的量(人均量)。通常应按季节、食物供给不同每季度测一次，多应用集体儿童膳 食调查。 64 第五章营养和营养障碍疾病 (3)记账法：多用于集体儿童膳食调查，以食物出入库的量计算。记账法简单，但结果不准确，要 求记录时间较长，计算与结果分析同称重法。多应用集体儿童膳食调查。 (4)即时性图像法：通过儿童抚养人拍摄儿童进餐食物，将影像文件按规定格式编号、收集后传 送给后方技术平台，由后方技术人员依据膳食影像和食物记录信息，借助预先建立的相关估量参比食 物图谱，对儿童进餐食物摄入量进行估计后评价膳食状况。适宜个体儿童的膳食调查。 2. 膳食评价 (1)营养素摄入量与dris比较：达到ear有两种含义：对个体而言，表示满足身体需要的可能 性是50%,缺乏的可能性也是50%;对群体而言，这一摄入水平能够满足该群体中50%的个体的需 要，可能另外50%的个体达不到该营养素的需要。以此类推营养素达到rni( 或ai)对个体和群体缺 乏的可能性小于3%。评价能量摄入以ear 为参考值，评价蛋白质和其他营养素摄入以rni或 ai为 参考值；优质蛋白应占膳食中蛋白质总量的1/2以上。 (2)宏量营养素供能比例：2岁儿童膳食中宏量营养素比例应适当，即蛋白质产能应占总能量的 10%～15%,7岁以上脂类占总能量的25%～30%,糖类占总能量的50%～60%。 (3)膳食能量分布：每日三餐食物供能亦应适当，即早餐供能应占一日总能量的25%～30%,中 餐应占总能量的35%～45%,点心占总能量的10%,晚餐应占总能量的25%～30%。 (四)实验室检查 了解机体某种营养素贮存、缺乏水平。通过实验方法测定小儿体液或排泄物中各种营养素及其 代谢产物或其他有关的化学成分，了解食物中营养素的吸收利用情况。实验室检查在营养素缺乏中 变化最敏感，可用于早期缺乏的诊断。 第七节蛋白质-能量营养不良 广义的营养不良(malnutrition)包括营养低下(undernutrition)和营养过度(overnutrition)两方面， 本节阐述为前者，即由于各种原因引起的蛋白质和(或)热能摄入不足或消耗增多引起的营养缺乏 病，又称蛋白质-热能营养不良(protein-energy malnutrition,pem),多见于3岁以下婴幼儿。根据临床 表现，可分为消瘦型(marasmus)(由于热能严重不足引起),水肿型(kwashiorkor)(由于严重蛋白质缺 乏引起)和混合型(又称消瘦-水肿型，临床表现介于两者之间)。我国儿童以消瘦型营养不良多见，混 合型营养不良次之，水肿型营养不良较为罕见。目前儿童营养不良在全球范围内仍是威胁儿童生长 健康的一个重要疾病，在许多第三世界国家，营养不良仍是儿童死亡的主要原因，约占儿童死亡起因 的1/3。流行病学调查显示，目前我国严重营养不良已经很少见，多继发于某些慢性疾病。但因为喂 养不当和(或)小儿饮食习惯不良，如偏食、挑食等，造成轻至中度的营养不良发病率仍较高，且轻症 及早期营养不良的症状和体征不典型，易漏诊，必须通过详细询问病史、细致的体格检查以及结合实 验室检查进行诊断。一旦出现营养不良，如果不能及时纠正，尤其在小婴儿，可严重影响患儿的生长、 智力发育及免疫功能，易患各种感染性疾病，应引起足够重视。 【病因】 可分原发性和继发性两种。 1. 原发性 因食物中蛋白质和能量摄入量长期不能满足机体生理需要和生长发育所致。随着 我国经济水平的不断提升，食物贫乏、供给不足引起的营养不良已很少见；喂养不当成为原发性营养 不良的最主要原因，如母乳不足而未及时添加其他富含蛋白质的牛奶；奶粉配制过稀；突然停奶而未 及时添加辅食；长期以淀粉类食品(粥、米粉等)喂养等。较大儿童的营养不良多为婴儿期营养不良 的继续，或因不良的饮食习惯，如偏食、挑食、吃零食过多、神经性厌食等引起。 2. 继发性 由于某些疾病因素，如消化系统解剖或功能上异常引起消化吸收障碍；长期发热、各 种急、慢性传染病以及慢性消耗性疾病等均可致分解代谢增加、食物摄入减少及代谢障碍。早产、多 第五章营养和营养障碍疾病 胎、宫内营养不良等先天不足也可引起生后营养不良。 【病理生理】 1. 新陈代谢异常 (1)蛋白质：由于蛋白质摄入不足或蛋白质丢失过多，使体内蛋白质代谢处于负平衡，以维持基 础代谢。当血清总蛋白浓度<40g/l、白蛋白<20g/l时，便可发生低蛋白性水肿。 (2)脂肪：能量摄入不足时，体内脂肪大量消耗以维持生命活动的需要，故血清胆固醇浓度下降。 肝脏是脂肪代谢的主要器官，当体内脂肪消耗过多，超过肝脏的代谢能力时可造成肝脏脂肪浸润及 变性。 (3)糖类：由于摄入不足和消耗增多，故糖原不足和血糖偏低，轻度时症状并不明显，重者可引起 低血糖昏迷甚至猝死。 (4)水、盐代谢：由于脂肪大量消耗，故细胞外液容量增加，低蛋白血症可进一步加剧而呈现水 肿；pem 时 atp 合成减少可影响细胞膜上钠-钾-atp 酶的运转，钠在细胞内潴留，细胞外液一般为低 渗状态，易出现低渗性脱水、酸中毒、低血钾、低血钠、低血钙和低镁血症。 (5)体温调节能力下降：营养不良儿体温偏低，可能与热能摄入不足；皮下脂肪菲薄，散热快；血 糖降低；氧耗量低、脉率和周围血液循环量减少等有关。 2. 各系统功能低下 (1)消化系统：由于消化液和酶的分泌减少、酶活力降低，肠蠕动减弱，菌群失调，致消化功能低 下，易发生腹泻。 (2)循环系统：心脏收缩力减弱，心搏出量减少，血压偏低，脉细弱。 (3)泌尿系统：肾小管重吸收功能减退，尿量增多而尿比重下降。 (4)神经系统：精神抑郁，但时有烦躁不安、表情淡漠、反应迟钝、记忆力减退、条件反射不易 建立。 (5)免疫功能：非特异性(如皮肤黏膜屏障功能、白细胞吞噬功能、补体功能)和特异性免疫功能 均明显降低。患儿结核菌素等迟发性皮肤反应可呈阴性；常伴igg亚类缺陷和t 细胞亚群比例失调 等。由于免疫功能全面低下，患儿极易并发各种感染。 【临床表现】 营养不良的早期表现是活动减少，精神较差，体重生长速度不增。随营养不良加重，体重逐渐 下降，主要表现为消瘦。皮下脂肪层厚度是判断营养不良程度重要指标之一。皮下脂肪消耗的顺 序先是腹部，其次为躯干、臀部、四肢，最后为面颊。皮下脂肪逐渐减少以致消失，皮肤干燥、苍白、 渐失去弹性，额部出现皱纹，肌张力渐降低、肌肉松弛、肌肉萎缩呈“皮包骨”时，四肢可有挛缩。营 养不良初期，身高不受影响，但随病情加重，骨骼生长减慢，身高亦低于正常。轻度 pem 精神状 态正常；重度可有精神委靡，反应差，体温偏低，脉细无力，无食欲，腹泻、便秘交替。血浆白蛋白 明显下降时出现凹陷性水肿图 ，严重时感染形成慢性溃疡。重度营养不良可伴有重要脏器功能 损害。 pem常见并发症有营养性贫血，以小细胞低色素性贫血最常见。还可有多种维生素缺乏，以维 生素a 缺乏常见。营养不良时维生素d 缺乏症状不明显，恢复期生长发育加快时可伴有维生素d 缺 乏。大部分的患儿伴有锌缺乏。由于免疫功能低下，易患各种感染，加重营养不良，从而形成恶性循 环。还可并发自发性低血糖，可突然表现为面色灰白、神志不清、脉搏减慢、呼吸暂停、体温不升但无 抽搐，若诊治不及时，可危及生命。 【实验室检查】 营养不良的早期往往缺乏特异、敏感的诊断指标。血浆白蛋白浓度降低为其特征性改变，但其半 衰期较长而不够灵敏。前白蛋白和视黄醇结合蛋白较敏感，胰岛素样生长因子1(igf-1) 不受肝功能 影响，被认为是早期诊断灵敏可靠指标。常见指标变化见表5-6。 65 66 第五章营养和营养障碍疾病 表5-6 蛋白质-能量营养不良的常见实验室检查指标 血生化指标 意 义 血红蛋白，红细胞计数；平均红细胞体积，平均红细胞血红 蛋白，平均红细胞血红蛋白浓度(mcv,mch,mchc) 血糖 电解质和酸碱平衡 钠 氯，ph,碳酸氢盐 总蛋白，转铁蛋白，(前)白蛋白 肌酐 c-反应蛋白(crp), 淋巴细胞计数，血清学，厚/薄血涂片 脱水和贫血程度；贫血类型(铁缺乏、叶酸和维生 素b₁₂缺乏、溶血、疟疾) 低血糖症 低钠血症、脱水类型 低钾血症 代谢性碱中毒或代谢性酸中毒 蛋白缺乏程度 肾功能 细菌、病毒感染或疟疾 大便检查 寄 生 虫 【诊断】 根据小儿年龄及喂养史、体重下降、皮下脂肪减少、全身各系统功能紊乱及其他营养素缺乏的临 床症状和体征，典型病例的诊断并不困难。诊断营养不良的基本测量指标为身高(长)和体重。5岁 以下儿童营养不良的分型和分度如下。 1 .体重低下(underweight) 体重低于同年龄、同性别参照人群值的均值减2sd以下为体重 低下。如低于同年龄、同性别参照人群值的均值减2sd~3sd为中度；低于均值减3sd为重度。该项 指标主要反映慢性或急性营养不良。 2 .生长迟缓(stunting) 身高(长)低于同年龄、同性别参照人群值的均值减2sd 为生长迟缓。 如低于同年龄、同性别参照人群值的均值减2sd～3sd 为中度；低于均值减3sd 为重度。此指标主要 反映慢性长期营养不良。 3 . 消瘦(wasting ) 体重低于同性别、同身高(长)参照人群值的均值减2sd为消瘦。如低于 同性别、同身高(长)参照人群值的均值减2sd~3sd 为中度；低于均值减3sd 为重度。此项指标主要 反映近期、急性营养不良。 临床常综合应用以上指标来判断患儿营养不良的类型和严重程度。以上三项判断营养不良的指 标可以同时存在，也可仅符合其中一项。符合一项即可作出营养不良的诊断。 【治疗】 1. 一般治疗 (1)去除病因、治疗原发病：大力提倡母乳喂养，及时添加辅食，保证优质蛋白质的摄入量。及早 纠正先天畸形，控制感染性疾病，根治各种消耗性疾病等。 (2)调整饮食、补充营养：强调个体化，勿操之过急。 一般轻-中度营养不良热量从每日251~ 335kj(60～80kcal)/kg、蛋白质从每日3g/kg开始，逐渐增至每日热量628kj(150kcal)/kg、蛋白质 3.5~4.5g/kg。 体重接近正常后，再恢复至生理需要量；对于重度营养不良， 一般建议热量从每日 167~251kj(40～60kcal)/kg、蛋白质从每日1.5~2g/kg、脂肪从每日1g/kg 开始，并根据情况逐渐少 量增加，当增加能量至满足追赶生长需要时，一般可达628～711kj(150～170kcal)/kg, 蛋白质3.0~ 4.5g/kg。待体重接近正常后，再恢复到正常生理需要量。同时还要补充各种维生素、微量元素等。 热量、蛋白质、脂肪调整速度按具体情况而定，不宜过快，以免引起消化不良。 2. 基本药物治疗 (1)给予各种消化酶(胃蛋白酶、胰酶等)以助消化。 (2)口服各种维生素及微量元素，必要时肌内注射或静脉滴注补充。 (3)血锌降低者口服1%硫酸锌糖浆，从每日0.5ml/kg 开始逐渐增至每日2ml/kg, 补充锌剂可促 第五章 营养和营养障碍疾病 67 进食欲、改善代谢。 (4)必要时可肌内注射蛋白质同化类固醇制剂，如苯丙酸诺龙，每次10～25mg,每周1～2次，连 续2～3周，以促进机体对蛋白质的合成、增进食欲。 (5)对进食极少或拒绝进食者，可应用普通胰岛素2～3u/次，肌内注射，每日1次，在肌内注射 前必须先服20～30g葡萄糖或静脉注射25%葡萄糖溶液40～60ml,以防发生低血糖，每1～2周为1 个疗程，有促进食欲的作用。 3. 其他治疗 (1)针灸、推拿、捏脊等疗法可起一定促进食欲的作用。健脾补气等中药可以帮助消化，促进 吸收。 (2)病情严重者，可给予要素饮食或进行胃肠道外全营养。酌情选用葡萄糖、氨基酸、脂肪乳剂、 白蛋白静脉滴注。 (3)进行对症治疗：脱水、酸中毒、电解质紊乱、休克、肾衰竭和自发性低血糖常为患儿致死原因， 如出现应予紧急抢救。贫血严重者可少量多次输血，或输注血浆；有低蛋白血症者可静脉滴注白蛋 白；处理其他并发症，如维生素a缺乏所引起的眼部损害和感染等。 (4)加强护理 1)向家长宣教对患儿的辅食添加应由少到多、逐步增加量和品种，勿操之过急，以免引起消化不 良。食后清洁口腔，预防口腔炎、鹅口疮。 2)患儿皮下脂肪薄，易出现压伤，因此褥垫要软，经常为患儿翻身，骨突出部位每日多次按摩，细 心保护皮肤、避免皮肤感染。 3)注意保暖、预防呼吸道感染。待病情好转后适当户外活动，促进智力、体力的恢复。 4)食物、食具注意清洁卫生，以免引起感染性腹泻，加重营养不良。 【预防】 1. 合理喂养 大力提倡母乳喂养，对母乳不足或不宜母乳喂养者应及时给予指导，采用混合喂 养或人工喂养并及时添加辅助食品；纠正偏食、挑食、吃零食的不良习惯，小学生早餐要吃饱，午餐应 保证供给足够的能量和蛋白质。 2.推广应用生长发育监测图 定期测量体重，并将体重值标在生长发育监测图上，如发现体重 增长缓慢或不增，应尽快查明原因，及时予以纠正。 第八节儿童单纯性肥胖 儿童单纯性肥胖(obesity)是由于长期能量摄入超过人体的消耗，使体内脂肪过度积聚、体重超过 参考值范围的一种营养障碍性疾病。肥胖不仅影响儿童健康，且与成年期代谢综合征发生密切相关， 已成为当今大部分公共健康问题的根源。目前不仅是发达国家及大城市儿童超重和肥胖发病率持续 上升，而且一些发展中国包括我国及农村儿童超重和肥胖发生率也有增加趋势，在我国部分城市学龄 期儿童超重和肥胖已高达10%以上。 【病因】 1.能量摄入过多 是肥胖的主要原因。高能量食物和含糖饮料增加儿童额外的能量摄入，是导 致儿童发生肥胖的重要原因之一。同时，家庭环境和父母的行为是一个重要的驱动因素，父母的不良 饮食行为及生活习惯直接影响儿童的行为。另外，母亲妊娠期营养不良或营养过剩与儿童期及以后 的肥胖发生风险相关联，如母亲妊娠期体重增加过多与妊娠期糖尿病，巨大儿出生增加，导致早期超 重和肥胖增多。 2.活动量过少 电子产品的流行，久坐(玩电脑、游戏机以及看电视等)、活动过少和缺乏适当的 体育锻炼是发生肥胖症的重要因素，即使摄食不多，也可引起肥胖。肥胖儿童大多不喜爱运动，形成 68 第五章营养和营养障碍疾病 恶性循环。 3.遗传因素 与环境因素相比较，遗传因素对肥胖发生的影响作用更大。目前研究认为，人类 肥胖与600多个基因、标志物和染色体区域有关。肥胖的家族性与多基因遗传有关。双亲均肥胖的 后代发生肥胖者高达70%～80%;双亲之一肥胖者，后代肥胖发生率约为40%～50%;双亲正常的后 代发生肥胖者仅10%～14%。 4 . 其他 如进食过快，或饱食中枢和饥饿中枢调节失衡以致多食；精神创伤(如亲人病故或学习 成绩低下)以及心理异常等因素亦可导致儿童过量进食。 【病理生理】 1.体温调节与能量代谢 肥胖儿对外界体温的变化反应较不敏感，用于产热的能量消耗较正常 儿少，使肥胖儿有低体温倾向。 2. 脂类代谢 肥胖儿常伴有血浆甘油三酯、胆固醇、极低密度脂蛋白(vldl) 及游离脂肪酸增 加，但高密度脂蛋白(hdl) 减少。故以后易并发动脉硬化、冠心病、高血压、胆石症等疾病。 3. 蛋白质代谢 肥胖者嘌呤代谢异常，血尿酸水平增高，易发生痛风症。 4. 内分泌变化 内分泌变化在肥胖小儿较常见。 (1)甲状腺功能的变化：总t4、游离t4、总t3、游离t3、反t3、蛋白结合碘、吸碘-131率等均正常， 下丘脑-垂体-甲状腺轴也正常，但发现t3受体减少，被认为是产热减少的原因。 (2)甲状旁腺激素及维生素d 代谢：肥胖儿血清pth水平升高，25-(oh)d₃ 及24,25-(oh)₂d₃ 水平也增高，可能与肥胖的骨质病变有关。 (3)生长激素水平的变化：肥胖儿血浆生长激素减少；睡眠时生长激素分泌高峰消失；在低血糖 或精氨酸刺激下，生长激素分泌反应迟钝。但肥胖儿igf-1分泌正常，胰岛素分泌增加，对生长激素 的减少起到了代偿作用，故患儿无明显生长发育障碍。 (4)性激素的变化：女性肥胖病人雌激素水平增高，可有月经不调和不孕；男性病人因体内脂肪 将雄激素芳香化转变为雌激素，雌激素水平增高，可有轻度性功能低下、阳痿，但不影响睾丸发育和精 子形成。 (5)糖皮质激素：肥胖患儿尿17-羟类固醇、17-酮类固醇及皮质醇均可增加，但血浆皮质醇正常 或轻度增加，昼夜规律存在。 (6)胰岛素与糖代谢的变化：肥胖者有高胰岛素血症的同时又存在胰岛素抵抗，导致糖代谢异 常，可出现糖耐量减低或糖尿病。 【临床表现】 肥胖可发生于任何年龄，但最常见于婴儿期、5~6岁和青春期，且男童多于女童。患儿食欲旺盛 且喜吃甜食和高脂肪食物。明显肥胖儿童常有疲劳感，用力时气短或腿痛。严重肥胖者由于脂肪的 过度堆积限制了胸廓和膈肌运动，使肺通气量不足、呼吸浅快，故肺泡换气量减少，造成低氧血症、气 急、发绀、红细胞增多、心脏扩大或出现充血性心力衰竭甚至死亡，称肥胖-换氧不良综合征 (pickwickian syndrome)。 体格检查可见患儿皮下脂肪丰满，但分布均匀，腹部膨隆下垂。严重肥胖者可因皮下脂肪过多， 使胸腹、臀部及大腿皮肤出现皮纹；因体重过重，走路时两下肢负荷过重可致膝外翻和扁平足。女孩 胸部脂肪堆积应与乳房发育相鉴别，后者可触到乳腺组织硬结。男性肥胖儿因大腿内侧和会阴部脂 肪堆积，阴茎可隐匿在阴阜脂肪垫中而被误诊为阴茎发育不良。 肥胖小儿性发育常较早，故最终身高常略低于正常小儿。由于怕被别人讥笑而不愿与其他小儿 交往，故常有心理上的障碍，如自卑、胆怯、孤独等。 【实验室检查】 肥胖儿童常规应检测血压、糖耐量、血糖、腰围、高密度脂蛋白(hdl)、低密度脂蛋白(ldl)、甘油 三酯、胆固醇等指标，根据肥胖的不同程度可能出现其中某些指标的异常，严重的肥胖儿童肝脏超声 第五章营养和营养障碍疾病 检查常有脂肪肝。 【诊断】 儿童肥胖诊断标准有两种，一种是年龄的体质指数(body mass index,bmi),是指体重(kg)/ 身长 的平方(m²), 当儿童的bmi在同性别、同年龄段参考值的p₈s～p⁹5为超重，超过p₉5为肥胖；另一种方 法是用身高(长)的体重评价肥胖，当身高(长)的体重在同性别、同年龄段的p₅~p9, 为超重，>p,为 肥胖。 【鉴别诊断】 1. 伴肥胖的遗传性疾病 (1)prader-willi 综合征：呈周围型肥胖体态、身材矮小、智能低下、手脚小、肌张力低、外生殖器发 育不良。本病可能与位于15q12的 snrpn基因缺陷有关。 (2)laurence-moon-biedl综合征：周围型肥胖、智力轻度低下、视网膜色素沉着、多指(趾)、性功 能减退。 (3)alstrom 综合征：中央型肥胖、视网膜色素变性、失明、神经性耳聋、糖尿病。 2. 伴肥胖的内分泌疾病 (1)肥胖生殖无能症(frohlich syndrome):本症继发于下丘脑及垂体病变，其体脂主要分布在颈、 颏下、乳房、下肢、会阴及臀部，手指、足趾显得纤细、身材矮小，第二性征延迟或不出现。 (2)其他内分泌疾病：如肾上腺皮质增生症、甲状腺功能减退症、生长激素缺乏症等，虽有皮脂增 多的表现，但均各有其特点，故不难鉴别。 【治疗】 肥胖症的治疗原则是减少产热能性食物的摄入和增加机体对热能的消耗，使体脂减少并接近其 理想状态，同时又不影响儿童身体健康及生长发育。饮食疗法和运动疗法是两项最主要的措施，因肥 胖造成器官损害的儿童可用药物或手术治疗，但必须在专业医生指导下进行。 1.饮食疗法 鉴于小儿正处于生长发育阶段以及肥胖治疗的长期性，故多推荐低脂肪、低糖类 和高蛋白、高微量营养素、适量纤维素食谱。低脂饮食可迫使机体消耗自身的脂肪储备，但也会使蛋 白质分解，故需同时供应优质蛋白质。糖类分解成葡萄糖后会强烈刺激胰岛素分泌，从而促进脂肪合 成，故必须适量限制。适量纤维素食物的体积在一定程度上会使患儿产生饱腹感，新鲜水果和蔬菜富 含多种维生素和纤维素，且热能低，故应鼓励其多吃体积大而热能低的蔬菜类食品，其纤维还可减少 糖类的吸收和胰岛素的分泌，并能阻止胆盐的肠肝循环，促进胆固醇排泄，且有一定的通便作用。萝 卜、胡萝卜、青菜、黄瓜、番茄、莴苣、苹果、柑橘、竹笋等均可选择。 良好的饮食习惯对减肥具有重要作用，如避免不吃早餐或晚餐过饱，不吃夜宵，不吃零食，减慢进 食速度、细嚼慢咽等。不要经常用食物对儿童进行奖励；父母、兄弟姐妹及同伴建立平衡膳食、健康饮 食习惯，多尝试新食物。 2.运动疗法 适当的运动能促使脂肪分解，减少胰岛素分泌，使脂肪合成减少，蛋白质合成增 加，促进肌肉发育。肥胖小儿常因动作笨拙和活动后易累而不愿锻炼，可鼓励和选择患儿喜欢和有效 易于坚持的运动，如晨间跑步、散步、做操等，每天坚持至少运动30分钟，活动量以运动后轻松愉快、 不感到疲劳为原则；尤其注意饭后不要立刻坐下来看电视，提倡饭后参加家务和散步，运动要循序渐 进，不要求之过急。如果运动后疲惫不堪、心慌气促以及食欲大增均提示活动过度。 3. 心理治疗 鼓励儿童坚持控制饮食及加强运动锻炼，增强减肥的信心。心理行为障碍使肥胖 儿童失去社交机会，二者的恶性循环使儿童社会适应能力降低。应经常鼓励小儿多参加集体活动，改 变其孤僻、自卑的心理，帮助小儿建立健康的生活方式，学会自我管理的能力。 4. 药物治疗 一般不主张用药，必要时可选用苯丙胺类和马吲哚类等食欲抑制剂。 【预防】 1.加强健康教育，保持平衡膳食，增加运动。对于有肥胖家族遗传史的儿童，此点尤其重要。 69 70 第五章营养和营养障碍疾病 2.儿童肥胖预防从孕期开始，世界卫生组织建议，预防儿童肥胖应从胎儿期开始，肥胖的预防是 全社会的责任(表5-7)。 表5-7儿童肥胖预防建议 ------ 妊娠期|1.孕前体质指数在正常范围 ------ 妊娠期|2.不吸烟 ------ 妊娠期|3.保持可耐受的适度运动 ------ 妊娠期|4.妊娠糖尿病时，进行精确的血糖控制 ------ 产后及婴儿期|1.至少母乳喂养3个月 ------ 产后及婴儿期|2.推迟引入固体食物和甜食(液体) ------ 家庭|1.固定家庭吃饭的地点和时间 ------ 家庭|2.不要忽略进餐，尤其是早餐 ------ 家庭|3.吃饭时不看电视 ------ 家庭|4.使用小盘子，并使餐具远离餐桌 ------ 家庭|5.避免不必要的甜或油腻的食物和饮料 ------ 家庭|6.搬走儿童卧室中电视机，限制看电视和玩游戏的时间 ------ 学校|1.排除糖果和饼干销售的募捐活动 ------ 学校|2.检查自动售货机的物品，并替换成健康的物品 ------ 学校|3.安装饮水机 ------ 学校|4.对老师进行基础营养与体力活动益处的教育 ------ 学校|5.儿童从幼儿园到高中均进行适宜的饮食与生活方式教育 ------ 学校|6.制订体育教育的最低标准，包括每周2～3次30～45分钟强度的运动 ------ 学校|7.鼓励“走学儿童”,1个成人带领几组儿童走路上学 ------ 社区|1.为各年龄段儿童增加家庭活动和游乐设施 ------ 社区|2.不鼓励使用电梯和自动人行道 ------ 社区|3.提供如何购物及准备更健康的因文化不同食物不同的信息 ------ 卫生保健人员|1.解释生物因素和遗传因素对肥胖的影响 ------ 卫生保健人员|2.给予儿童年龄的体重预期值 ------ 卫生保健人员|3.把肥胖列为一种疾病，促进对肥胖的认识，医疗报销，并乐意及有能力提供治疗 ------ 企业|1.针对儿童，提供适合儿童年龄的食物营养标签(比如：淡红/绿清淡食物，分量) ------ 企业|2.鼓励儿童参加运动的乐趣，提供必须运动的交互式视屏游戏产品 ------ 企业|3.用名人对儿童的健康食品打广告，促进早餐及规律进食 ------ 政府和监督机构|1.定义肥胖为疾病 ------ 政府和监督机构|2.寻找新的途径来资助健康生活方式项目(比如：食品/饮料税收的收入) ------ 政府和监督机构|3.政府补贴计划，促进新鲜水果和蔬菜的消费 ------ 政府和监督机构|4.提供财政激励措施，鼓励企业生产更多的健康产品，并对消费者进行产品内容教育 ------ 政府和监督机构|5.提供财政激励措施，鼓励学校发起体育创新活动及建立营养项目 ------ 政府和监督机构|6.允许税前扣除减重和锻炼计划的成本 ------ 政府和监督机构|7.为城市规划员提供建立自行车、慢跑和步行道路的基金 ------ 政府和监督机构|8.禁止针对学龄前期儿童的快餐食品的广告，并限制针对学龄儿童的广告 ------ 第九节维生素营养障碍 一、维生素a 缺乏症 维生素a 缺乏症(vitamin a deficiency disorder,vad)是指机体所有形式和任何程度的维生素a 不足的表现，包括临床型维生素a 缺乏、亚临床型维生素a 缺乏及可疑亚临床型维生素a 缺乏(或边 缘型维生素a 缺乏)。临床型维生素a 缺乏表现为经典的皮肤角化过度和干眼症；可疑和亚临床维 生 素a 缺乏无特异表现，主要与反复呼吸道感染、腹泻和贫血等广泛影响有关，增加婴幼儿发病率和 死亡率。 第五章营养和营养障碍疾病 维生素a 缺乏症是全球范围最普遍存在的公共卫生营养问题，大约有1.27亿学龄前儿童为维生 素 a 缺乏，其中440万患有一定程度的干眼病，发展中国家有720万孕妇为维生素a 缺乏，1350万为 边缘型维生素a 缺乏；每年有600多万孕妇发生夜盲症。我国学龄前儿童维生素a 缺乏约为9%~ 11%,可疑亚临床维生素a缺乏约30%～40%,是联合国千年发展目标重点消灭的问题之一。 【吸收与代谢】 1. 维 生 素a 的 来 源 维 生 素a 是指具有全反式视黄醇生物活性的一组类视黄醇物质，包括视黄 醇(retinol) 、视黄醛(retinal) 、视黄酯(retinyl ester)及视黄酸(retinoic acid,ra),视黄酸是维生素a 在 体内发生多种生理作用的重要活性形式口 。维生素 a 主要有两大来源， 一类是动物性食物的视黄 酯，如乳类、蛋类和动物内脏中含量丰富，另一类是植物类食物，如能成为维生素 a 原的类胡萝卜素 (carotenoid),其中β-胡萝卜素具有的维生素a 活性最高，在深色蔬菜和水果中含量丰富，其在肠道转 化为维生素a 比例是6:1,(近期研究转化率可能在12:1～20:1)。维生素a 和β-胡萝卜素皆为脂溶 性，其消化吸收的机制与脂类相同(图5-2)。 图5- 2 维生素a 肠道吸收及代谢的分子机制 2 . 维生素a 的转运 维 生 素a 在小 肠细胞吸收与乳糜微粒结合通过淋巴系 统入血转运到肝脏，再酯化为棕榈酸酯储 存在星状细胞。当周围靶组织需要时，肝 脏中的维生素a 酯经酯酶水解为视黄醇， 与肝脏合成的视黄醇结合蛋白(retinol- binding protein,rbp)结合，再与血浆中的 转甲状腺素蛋白(ttr) 结合形成复合体 运送到靶细胞，以减少视黄醇从肾小球滤 过。k 3 . 维生素a 的核受体 上述复合体 与靶细胞上的rbp 受体相结合，将视黄醇 释放入靶细胞转变为视黄酸，视黄酸与其 细胞核膜的特异性受体视黄酸核受体 (retinoic acid receptor,rar)和类视黄醇 核受体(retinoids x receptor,rxr)相结合 上调或抑制几百种基因表达，视黄酸作为 核激素发挥作用。 【生理功能和病理改变】 1. 构成视觉细胞内的感光物质 眼部对维生素a 缺乏特别敏感，位于视网膜上视杆细胞的11- 顺式视黄醛与视蛋白结合，形成与感受暗光有关的视紫红质；当光线照射到视网膜时，发生一系列复 杂的生物化学反应，导致神经冲动。在此过程中，除了消耗能量和酶外，还有部分视黄醛变成视黄醇 被排泄，所以必须不断地补充维生素a, 才能维持正常视觉过程。 2. 影响上皮稳定性、完整性 维生素a 缺乏导致上皮组织内的黏液分泌细胞被角蛋白生成细 胞所替代，这种改变导致皮肤、眼结膜和角膜干燥。维生素a 能调节糖蛋白和黏多糖等化合物有关的 酶表达，缺乏最后导致严重干眼病和角膜溃疡。缺乏的初期病理改变是上皮组织的干燥，继而形成过 度角化变性和腺体分泌减少。这种变化累及全身上皮组织，尤其是呼吸道、消化道和泌尿道。 3.促进生长发育和维护生殖功能 维 生 素a 通过细胞的 rna、dna的合成及生长激素的分泌 而影响生长发育，还影响正常精子发生和胎盘发育。 4. 维持和促进免疫功能 维生素a 以其特定的途径参与维持机体的免疫活性，帮助机体维护淋 巴细胞库，参与维护t 细胞介导的免疫反应，促进免疫细胞产生抗体的能力，促进t 淋巴细胞产生某 72 第五章营养和营养障碍疾病 些细胞因子。维生素a 缺乏通过影响免疫细胞内视黄酸受体的表达相应下降而影响机体的免疫功 能 。 5. 影响造血 维生素a 缺乏可能主要影响铁的转运和贮存，影响红系造血，从而引起贫血。 【病因】 1.原发性因素 维生素a 缺乏在5岁以下儿童中的发生率远高于成人，其主要原因是维生素a 和胡萝卜素都很难通过胎盘进入胎儿体内，因此新生儿血清和肝脏中的维生素a 水平明显低于母体， 如在出生后不能得到充足的维生素a 补充则极易出现维生素a 缺乏症。 2. 消化吸收 维生素a为脂溶性维生素，它和胡萝卜素在小肠的消化吸收都依靠胆盐的帮助， 膳食中脂肪含量与它们的吸收有密切的联系。膳食中脂肪含量过低，胰腺炎或胆石症引起胆汁和胰 腺酶分泌减少，一些消化道疾病如急性肠炎、粥样泻等造成胃肠功能紊乱都可以影响维生素a 和胡萝 卜素的消化和吸收。 3. 储存利用 任何影响肝脏功能的疾病都会影响维生素a 在体内的储存量，造成维生素a 缺 乏。一些消耗性传染病，尤其是儿童中的麻疹、猩红热、肺炎和结核病等都会使体内的维生素a 存储 消耗殆尽，摄入量则往往因食欲缺乏或消化功能紊乱而明显减少，两者的综合结果势必导致维生素a 缺乏症发生。 【临床表现】 维生素a 缺乏症的临床表现与其缺乏的阶段和程度有密切关系(图5-3),在边缘型维生素a 缺 乏和亚临床缺乏阶段主要表现为非特异的临床表现，如感染增加和贫血等，在重度缺乏阶段才表现为 维生素a 缺乏的经典表现——干眼症。 图5-3 维生素a 缺乏的表现图 1. 眼部表现 眼部的症状和体征是维生素a 缺乏症经典的或最早被认识到的表现。夜盲或暗 光中视物不清最早出现，持续数周后，开始出现干眼症的表现，外观眼结膜、角膜干燥，失去光泽，自觉 痒感，泪减少，眼部检查可见结膜近角膜边缘处干燥起皱褶，角化上皮堆积形成泡沫状白斑，称结膜干 燥斑或毕脱斑(bitot's spots)。继而角膜发生干燥、浑浊、软化，自觉畏光、眼痛，常用手揉搓眼部导致 感染。严重时可发生角膜溃疡、坏死引起穿孔，虹膜、晶状体脱出，导致失明。 2. 皮肤表现 开始时仅感皮肤干燥、易脱屑，有痒感，渐至上皮角化增生，汗液减少，角化物充塞 毛囊形成毛囊丘疹。检查触摸皮肤时有粗砂样感觉，以四肢伸面、肩部为多，可发展至颈背部甚至面 部。毛囊角化引起毛发干燥，失去光泽，易脱落，指(趾)甲变脆易折、多纹等。 3. 生长发育障碍 严重缺乏时表现为身高落后，牙齿釉质易剥落，失去光泽，易发生龋齿。 4.感染易感性增高 在维生素a 缺乏亚临床或可疑亚临床缺乏阶段，免疫功能低下就已存在， 主要表现为反复呼吸道和消化道感染性，且易迁延不愈，增加疾病发病率和死亡率，尤其是6个月以 第五章营养和营养障碍疾病 上和2岁以下儿童。这是当前重视对亚临床或可疑亚临床缺乏干预的重要原因。 5. 贫血 维生素a 缺乏时会出现贮存铁增加、外周血血清铁降低、类似于缺铁性贫血的小细胞 低色素贫血。 【诊断】 1.临床诊断 长期动物性食物摄入不足，有各种消化道疾病或慢性消耗性疾病史，急性传染病 史等情况下应高度警惕维生素a 缺乏症。如出现夜盲或眼干燥症等眼部特异性表现，以及皮肤的症 状和体征时，即可临床诊断。 2.实验室诊断 (1)血浆视黄醇：视黄醇是血浆维生素a 的主要形式，是维生素a 缺乏分型的重要依据，血浆维 生素a 低于0.7μmol/l诊断为维生素a 缺乏，如伴特异的干眼症为临床型维生素a 缺乏，这时血浆 维生素a一般低于0.35μmol/l; 如无特异的干眼症则为亚临床型；血浆维生素a 在0.7~1.05μmol/ l 之间诊断为可疑亚临床维生素a 缺乏或边缘型维生素a 缺乏，与增加儿童发病率和死亡率等密切 相关。 (2)相对剂量反应(relative dose response,rdr):体内视黄醇不足导致血清视黄醇水平下降时，肝 脏中的储备几近耗竭，因此血清视黄醇水平不能准确反映体内实际的维生素a 营养状态。相对剂量 反应试验原理在于补充视黄醇以后，如果肝脏的储备低下，视黄醇将迅速进入肝脏形成结合状态的视 黄醇，血清视黄醇水平不会明显抬升，否则5小时后血清视黄醇会出现相应升高。rdr间接测定体内 贮存量，因此结果更敏感和可靠。 其方法是在空腹时采取静脉血(a0), 然后口服视黄醇制剂450μg,5 小时后再次采取静脉血 (a5), 测定二次血浆中维生素a 的水平并按如下公式计算rdr值，如rdr值大于20%为阳性，表示 存在亚临床维生素a 缺乏： rdr%=(a5-a0)/a5×100% (3)血浆视黄醇结合蛋白(rbp) 测定：与血清维生素a 有比较好的相关性，低于23.1mg/l有维 生素a 缺乏可能，但在感染、蛋白质能量营养不良时亦可降低，可同时检查c-反应蛋白(crp)。 (4)尿液脱落细胞检查：加1%甲紫于新鲜中段尿中，摇匀计数尿中上皮细胞，如无泌尿道感染， 超过3个/mm³为异常，有助于维生素a 缺乏诊断，找到角化上皮细胞具有诊断意义。 (5)暗适应检查：用暗适应计和视网膜电流变化检查，如发现暗光视觉异常，有助诊断。 有明确摄入不足或消耗增加的病史，以及明显的维生素a 缺乏的临床表现者即可作出临床诊断， 进行治疗。实验室检查结果表明血清维生素a 低于正常水平则有助于确诊和疗效随访。可疑亚临床 维生素a 缺乏往往没有特异的临床表现，其诊断主要依靠实验室检查和流行病学资料。 【治疗】 无论临床症状严重与否，甚或是无明显症状的亚临床维生素a 缺乏，都应该尽早进行维生素a 的补充治疗，因为多数病理改变经治疗后都可能逆转而恢复。 1.调整饮食、去除病因 提供富含维生素a的动物性食物或含胡萝卜素较多的深色蔬菜，有条件 的地方也可以采用维生素a强化的食品如婴儿的配方奶粉和辅食等图。此外，应重视原发病的治疗。 2.维生素a 制剂治疗2005年在who、unicef 和 ivacg(the intermational vitamin a consultative group)主持下，制定了因诺琴蒂微量营养素研究报告，具体见表5-8。 3. 眼局部治疗 除全身治疗外，对比较严重的维生素a 缺乏病病人常需眼的局部治疗。为预防 结膜和角膜发生继发感染，可采用抗生素眼药水(如0.25%氯霉素)或眼膏(如0.5%红霉素)治疗， 每日3~4次，可减轻结膜和角膜干燥不适。如果角膜出现软化和溃疡时，可采用抗生素眼药水与消 毒鱼肝油交替滴眼，约1小时一次，每日不少于20次。治疗时动作要轻柔，勿压迫眼球，以免角膜穿 孔，虹膜、晶状体脱出。 73 74 第五章营养和营养障碍疾病 表5-8 常规与年龄相适宜的预防与治疗性维生素a 大剂量补充建议 ------ 年龄|治疗性|预防性|频率 ------ <6月龄|50000iu|50000iu|在10,14和16周龄接种及脊髓灰质炎疫苗接种时 ------ 6～11月龄|100000iu|100000iu|每4~6个月一次 ------ >1岁|200000iu|200000iu|每4～6个月一次 ------ 妇女|200000iu²|400000iu|产后6周内 ------ ¹同年龄段人群，干|眼病确诊后立即给予|单剂量，24小时后再|给一次，2周后再给一次；确诊为麻疹的立即给予单剂量，24小 ------ 时后再给一次；蛋白-能量营养不良确诊时给予单剂量，此后每日补充维持需要量的补充量 ²育龄期妇女(13~49岁)确诊为活动性的角膜损害的立即补充维生素a 2000001u,24小时后再给一次，2周后再给一次 轻度眼部体征〔夜盲症和(或)毕脱斑〕的育龄期妇女补充维生素a 10000iu/天或25000iu/周，至少3个月 【预防】 1.健康教育 平时注意膳食的营养平衡，经常食用富含维生素a的动物性食物和深色蔬菜和水 果，一般不会发生维生素a 缺乏。小年龄儿童是预防维生素a 缺乏的主要对象，孕妇和乳母应多食 上述食物，以保证新生儿和乳儿有充足的维生素a摄入。母乳喂养优于人工喂养，人工喂养婴儿应尽 量选择维生素a强化的配方乳。 2.预防性干预 见表5-8。 【附】维生素a 过多症和胡萝卜素血症 维生素a摄入过多可以引起维生素a 过多症，分为急性和慢性两种。维生素a 过量会降低细胞 膜和溶酶体膜的稳定性，导致细胞膜受损，组织酶释放，引起皮肤、骨骼、脑、肝等多种脏器组织病变。 脑受损可使颅压增高；骨组织变性引起骨质吸收、变形、骨膜下新骨形成、血钙和尿钙都上升；肝组织 受损则引起肝大，肝功能改变。 1.急性维生素a 过多症 成人一次剂量超过30万～100万iu,儿童一次剂量超过30万iu 即可 能发生急性中毒。从曾发生的急性维生素a 过多症病例看，成人多为食用大量富含维生素a 的食物 如北极熊、鲨鱼和鳕鱼等的肝而发生中毒，儿童则多因意外服用大量维生素a、d制剂引起。 临床表现在摄入后6~8小时，至多在1~2天内出现。主要有嗜睡或过度兴奋，头痛、呕吐等高 颅压症状，12～20小时后出现皮肤红肿，继而脱皮，以手掌、脚底等厚处最为明显，数周后方恢复正 常。婴幼儿以高颅压为主要临床特征，囟门未闭者可出现前囟隆起。脑脊液检查压力增高，细胞数正 常，蛋白质量偏低，糖正常。血浆维生素a水平剧增，可达500μg/l 以上(正常成人100～300μg/l)。 2.慢性维生素a 过多症 多因不遵医嘱长期摄入过量维生素a 制剂引起。从已发生的病案看， 成人每天摄入8万～10万iu, 持续半年；或每天3万~4万iu, 超过8年可引起慢性中毒。婴幼儿每 天摄入5万～10万iu, 超过6个月即可引起慢性中毒；也有报道每天仅服2.5万iu,1个月即出现中 毒症状。这种情况常见于采用口服鱼肝油制剂治疗维生素d 缺乏性佝偻病时，由于许多鱼肝油制剂 既含有维生素d又有维生素a9 ,当口服途径使用较大治疗剂量的维生素d时极易造成维生素a 的 过量。 临床表现不似急性维生素a 过多症那样迅速出现高颅压和皮肤损害的症状及体征。成人慢性维 生素a 过多症首先出现的常是胃纳减退，体重下降，继而有皮肤干燥、脱屑、皲裂、毛发干枯、脱发、齿 龈红肿、唇干裂和鼻出血等皮肤黏膜损伤现象，以及长骨肌肉连接处疼痛伴肿胀，体格检查可见贫血、 肝脾大。x 线检查长骨可见骨皮质增生，骨膜增厚曰。脑脊液检查可有压力增高。肝功能检查可出 现转氨酶升高，严重者可出现肝硬化表现。有时可见血钙和尿钙升高。 根据过量摄入维生素a的病史、临床表现、血浆维生素a 浓度明显升高以及x 线检查等其他实 验室检查结果，对于急、慢性维生素a 过多症的诊断并不困难。唯慢性维生素a 过多症的早期临床 表现可能只是个别症状或体征，容易误诊，应注意同佝偻病、维生素c 缺乏病等鉴别。 维生素a过多症一旦确诊，应立即停止服用维生素a制剂和含维生素a 的食物。急性维生素a 第五章营养和营养障碍疾病 过多症的症状一般在1~2周内消失，骨骼改变也逐渐恢复，但较缓慢，约需2～3个月。一般不需其 他治疗。高颅压引起的反复呕吐以及因此发生的水和电解质紊乱应给予对症治疗。本病预后良好， 个别病程长、病情严重者可留下身材矮小后遗症。 3. 胡萝卜素血症 因摄入富含胡萝卜素的食物(如胡萝卜、南瓜、橘子等)过多，以致大量胡萝卜 素不能充分迅速在小肠黏膜细胞中转化为维生素a 而引起。虽然摄入的β-胡萝卜素在体内可转化 为维生素 a,但其吸收率只有1/3,而吸收的胡萝卜素只有一半可以转化为维生素a, 所以胡萝卜素的 摄入量最后仅有1/20～1/12发挥维生素a的作用，故大量摄入的胡萝卜素一般不会引起维生素a过 多症，但可以使血中胡萝卜素水平增高，发生胡萝卜素血症。血清胡萝卜素含量明显升高，可达 4.7~9.3μmol/l (正常为1.9～2.7μmol/l), 致使黄色素沉着在皮肤内和皮下组织内，表现为皮肤黄 染，以鼻尖、鼻唇皱襞、前额、手掌和足底部位明显，但巩膜无黄染。停止大量食入富含胡萝卜素的食 物后，胡萝卜素血症可在2～6周内逐渐消退，一般没有生命危险。不需特殊治疗。 二 、营 养 性 维 生 素d 缺 乏 ( 一)营养性维生素d 缺乏性佝偻病(rickets of vitamin d deficiency) 营养性维生素d 缺乏是引起佝偻病最主要的原因，是由于儿童体内维生素d 不足导致钙和磷代 谢紊乱、生长着的长骨干骺端生长板和骨基质矿化不全，表现为生长板变宽和长骨的远端周长增大， 在腕、踝部扩大及软骨关节处呈串珠样隆起、软化的骨干受重力作用及肌肉牵拉出现畸形等。 维生素d除对骨质矿化的重要作用外，目前国际和我国均十分重视维生素d 对全身的营养作 用。在20世纪时，北欧和美国佝偻病发病很高，后来作为公共卫生问题常规给婴幼儿补充维生素d 使其发病率明显下降，但目前在发展中国家仍然是一个重要问题，我国婴幼儿特别是小婴儿是高危人 群，北方佝偻病患病率高于南方。近年来，随社会经济文化水平的提高，我国营养性维生素d 缺乏性 佝偻病发病率逐年降低，病情也趋于轻度。 【维生素d 的生理功能和代谢】 维生素d已被证明是体内钙内稳态(homeostasis)的最重要生物调节因子之一。 1. 维生素d 的来源 维生素d 是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物(secosteroids),包括 维生素 d₂(麦角骨化醇，ergocalciferol)和维生素d₃(胆骨化醇，cholecalciferol)两者回 。前者存在于植 物中，后者系由人体或动物皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光中紫外线的光化学作用转变而成，是体内维 生素的主要来源。 婴幼儿体内维生素d 来源有三个途径。 (1)母体-胎儿的转运：胎儿可通过胎盘从母体获得维生素d,胎儿体内25-(oh)d₃ 的贮存可满 足生后一段时间的生长需要。早期新生儿体内维生素d 的量与母体的维生素d 的营养状况及胎龄 有关。 (2)食物中的维生素d: 天然食物含维生素d 很少，母乳含维生素d 少，谷物、蔬菜、水果不含维 生素d,肉和白鱼含量很少。但配方奶粉和米粉摄入足够量，婴幼儿可从这些强化维生素d的食物中 获得充足的维生素d。 (3)皮肤的光照合成：是人类维生素d 的主要来源。人类皮肤中的7-脱氢胆骨化醇(7-dhc), 是 维生素d生物合成的前体，经日光中紫外线(290～320nm 波长)照射，变为胆骨化醇，即内源性维生 素d₃。皮肤产生维生素d₃ 的量与日照时间、波长、暴露皮肤的面积有关。皮肤的光照合成是儿童和 青少年维生素d 的主要来源。 2.维生素d 的转运 食物中的维生素d₂ 在胆汁的作用下，在小肠刷状缘经淋巴管吸收。皮肤 合成的维生素d₃ 直接吸收入血。维生素d₂ 和 d₃ 在人体内都没有生物活性，它们被摄入血液循环后 与血浆中的维生素d 结合蛋白(vitamin d binding protein,dbp)相结合后转运到肝脏。维生素d 在体 内必须经过两次羟化作用后才能发挥生物效应。首先经肝细胞发生第一次羟化，生成25-羟维生素 75 76 第五章营养和营养障碍疾病 d₃[25-(oh)d₃],25-(oh)d₃ 是循环中维生素d 的主要形式。循环中的25-(oh)d₃ 与α-球蛋白结 合被运载到肾脏，在近端肾小管上皮细胞线粒体中的1-α羟化酶的作用下再次羟化，生成有很强生物 活性的1,25-二羟维生素d,即1,25-(oh)₂d₃。1,25-(oh)₂d₃ 被认为是一种类固醇激素，通过其核 受体发挥调节基因表达的作用。 3. 维生素d 的生理功能 从肝脏释放入血液循环中的25-(oh)d₃ 浓度较稳定，可反映体内维 生素d 的营养状况。血清25-(oh)d₃ 浓度为12～20ng/ml(30～50nmol/l) 可能存在潜在不足的危 险；血清25-(oh)d₃ 浓度≥20ng/ml(≥50nmol/l) 可覆盖97.5%的人群，提示机体维生素d足够。过 多补充使血清25-(oh)d₃ 浓度>50ng/ml(>125nmol/l) 则可能存在潜在副作用。25-(oh)d₃ 虽有一 定的生物活性，但在生理浓度范围时，作用较弱，可动员骨钙入血，抗佝偻病的生物活性较低。 在正常情况下，血液循环中的1,25-(oh)₂d₃ 主要与dbp相结合，对靶细胞发挥其生物效应。 1,25-(oh)₂d₃ 是维持钙、磷代谢平衡的主要激素之一，主要通过作用于靶器官(肠、肾、骨)而发挥其 抗佝偻病的生理功能：①促小肠黏膜细胞合成一种特殊的钙结合蛋白(cabp), 增加肠道钙的吸收，磷 也伴之吸收增加，1,25-(oh)₂d₃ 可能有直接促进磷转运的作用；②增加肾近曲小管对钙、磷的重吸 收，特别是磷的重吸收，提高血磷浓度，有利于骨的矿化作用；③对骨骼钙的动员：与甲状旁腺协同使 破骨细胞成熟，促进骨重吸收，旧骨中钙盐释放入血；另一方面刺激成骨细胞促进骨样组织成熟和钙 盐沉积。 多年来的研究确认维生素d 不仅是一个重要的营养成分，更是一组脂溶性类固醇(fat-soluble se- costeroids)。1,25-(oh)₂d₃参与全身多种细胞的增殖、分化和凋亡，影响神经-肌肉正常功能和免疫 功能的调控过程，即维生素d 对人体健康的作用不再局限于骨骼或钙磷代谢。 4. 维生素d 代谢的调节 (1)自身反馈作用：正常情况下，维生素d 的合成与分泌是根据机体需要受血中25-(oh)d₃ 的 浓度自行调节，即生成的1,25-(oh)₂d₃ 的量达到一定水平时，可抑制25-(oh)d₃ 在肝内的羟化、 1,25-(oh)₂d₃ 在肾脏羟化过程。 (2)血钙、磷浓度与甲状旁腺、降钙素调节：肾脏生成1,25-(oh)₂d₃ 间接受血钙浓度调节。当血钙 过低时，甲状旁腺激素(pth) 分泌增加，pth 刺激肾脏1,25-(oh)₂d₃ 合成增多；pth 与1,25-(oh)₂d₃ 共同作用于骨组织，使破骨细胞活性增加，降低成骨细胞活性，骨重吸收增加，骨钙释放入血，使血钙 升高，以维持正常生理功能。血钙过高时，降钙素(ct) 分泌，抑制肾小管羟化生成1,25-(oh)₂d₃ 。 血磷降低可直接促进1,25-(oh)₂d₃ 的增加，高血磷则抑制其合成。 【病因】 1.围生期维生素d 不足 母亲妊娠期，特别是妊娠后期维生素d 营养不足，如母亲严重营养不 良、肝肾疾病、慢性腹泻，以及早产、双胎均可使得婴儿体内贮存不足。 2. 日照不足 因紫外线不能通过玻璃窗，婴幼儿被长期过多地留在室内活动，使内源性维生素 d 生成不足。大城市高大建筑可阻挡日光照射，大气污染如烟雾、尘埃可吸收部分紫外线。气候的影 响，如冬季日照短，紫外线较弱，或户外活动时过度的阳光隔绝，如衣物覆盖及高指数防晒霜的使用， 亦可影响部分内源性维生素d 的生成。 3. 生长速度快，需要增加 如早产及双胎婴儿生后生长发育快，需要维生素d 多，且体内贮存 的维生素d 不足。婴儿早期生长速度较快，也易发生佝偻病。重度营养不良婴儿生长迟缓，发生佝偻 病者不多。 4. 食物中补充维生素d 不足 因天然食物中含维生素d 少，即使纯母乳喂养，婴儿若户外活动 少亦易患佝偻病。 5. 疾病影响 胃肠道或肝胆疾病影响维生素d 吸收，如婴儿肝炎综合征、慢性腹泻等；肝、肾严 重损害可致维生素d羟化障碍，1,25-(oh)₂d₃ 生成不足而引起佝偻病。长期服用抗惊厥药物可使体 内维生素d不足，如苯妥英钠、苯巴比妥，可刺激肝细胞微粒体的氧化酶系统活性增加，使维生素d 和25-(oh)d₃ 加速分解为无活性的代谢产物。糖皮 质激素有对抗维生素d 对钙的转运作用。 【发病机制】 维生素d 缺乏性佝偻病可以看成是机体为维持 血钙水平而对骨骼造成的损害。长期严重维生素d 缺乏造成肠道吸收钙、磷减少和低血钙症，以致甲状 旁腺功能代偿性亢进，pth 分泌增加以动员骨钙释 出，使血清钙浓度维持在正常或接近正常的水平；但 pth 同时也抑制肾小管重吸收磷，导致机体严重的 钙、磷代谢失调，特别是严重低血磷的结果；细胞外液 中的钙磷乘积降低，导致钙在骨骼组织上的沉积障碍 (图5-4)。细胞外液钙、磷浓度不足破坏了软骨细胞 正常增殖、分化和凋亡的程序；钙化管排列紊乱，使长 骨钙化带消失、骺板失去正常形态，参差不齐；骨基质 不能正常矿化，成骨细胞代偿增生，碱性磷酸酶分泌 增加，骨样组织堆积于干骺端，骺端增厚，向外膨出形 成“串珠”“手足镯”。骨膜下骨矿化不全，成骨异常， 骨皮质被骨样组织替代，骨膜增厚，骨皮质变薄，骨质 疏松，负重出现弯曲；颅骨骨化障碍而颅骨软化，颅骨 骨样组织堆积出现“方颅”。临床即出现一系列佝偻 病症状和血生化改变。 第五章营养和营养障碍疾病 维生素d缺乏 小肠吸收钙磷减少 血钙降低 甲状旁腺 ------ pth分泌增加 肾小管重吸收磷 减少，尿磷增加 骨重吸 收增加 血磷降低 血钙恢复 细胞外液 钙、磷乘积降低 骨矿化受阻|pth分泌不足 血钙不能恢复正常 手足搐搦症 ------ 佝偻病 图5-4 维生素d 缺乏性佝偻病和手足搐搦 症的发病机制 77 【临床表现】 由于不同年龄的骨骼生长的速度快慢不一样，所以维生素d 缺乏性佝偻病骨骼的临床表现与年 龄密切相关(表5-9)。 表5-9 营养性维生素d 缺乏性佝偻病活动期骨骼畸形与好发年龄 ------ 部位|名 称|好发年龄 ------ 头部|颅骨软化 方颅 前囟增大及闭合延迟 出牙迟|3~6月 8～9月 迟于1.5岁 满13月龄尚未萌芽，2.5岁仍未出齐 ------ 胸部|肋骨出珠 肋膈沟 鸡胸、漏斗胸|1岁左右 ------ 四肢|手镯、足镯 0形腿或x形腿|>6个月 >1岁 ------ 脊柱 骨盆|后弯侧弯 扁平|学坐后 ------ 本病在临床上可分为4期(表5-10)。 1. 初 期 ( 早 期 ) 多见于6个月以内，特别是3个月以内小婴儿。多为神经兴奋性增高的表现， 如易激惹、烦闹、汗多刺激头皮而摇头等。但这些并非佝偻病的特异症状，仅作为临床早期诊断的参 考依据。血清25-(oh)d₃ 下降，pth 升高，一过性血钙下降，血磷降低，碱性磷酸酶正常或稍高；此期 常无骨骼病变，骨骼x 线可正常，或钙化带稍模糊。 2 . 活动期(激期) 早期维生素d 缺乏的婴儿未经治疗，继续加重，出现pth 功能亢进和钙、磷 代谢失常的典型骨骼改变，表现部位与该年龄骨骼生长速度较快的部位相一致。 78 第五章营养和营养障碍疾病 表5-10 营养性维生素d 缺乏性佝偻病临床四期的特点 ------ 初 期 激 期 恢复期 后遗症期|初 期 激 期 恢复期 后遗症期|初 期 激 期 恢复期 后遗症期|初 期 激 期 恢复期 后遗症期|初 期 激 期 恢复期 后遗症期 ------ 发病年龄|3个月左右|>3个月|>3个月|多>2岁 ------ 症状|非特异性神经 精神症状|骨骼改变和运动功能发育迟缓 症状减轻或接近消失|骨骼改变和运动功能发育迟缓 症状减轻或接近消失|症状消失 ------ 体征|枕秃|生长发育最快部位骨骼改变，肌肉一般无 松弛|生长发育最快部位骨骼改变，肌肉一般无 松弛|一般无 ------ 血钙|正常或稍低|稍降低 数天内恢复正常|稍降低 数天内恢复正常|正常 ------ 血磷|降低|明显降低 同上|明显降低 同上|正常 ------ akp|升高或正常|明显升高 1~2个月后逐渐正常|明显升高 1~2个月后逐渐正常|正常 ------ 25-(oh)d₃|下降|<12ng/ml(<30nmol/l),可诊断 数天内恢复正常|<12ng/ml(<30nmol/l),可诊断 数天内恢复正常|正常 ------ 骨x线|多正常|骨骺端钙化带消失，呈杯口状、毛刷 状改变，骨骺软骨带增宽(>2mm), 骨质疏松，骨皮质变薄|长骨干骺端临时钙化带 重现、增宽、密度增加， 骺软骨盘增宽<2mm|干骺端病 骨变消失 ------ 6月龄以内婴儿的佝偻病以颅骨改变为主，前囟边较软，颅骨薄，检查者用双手固定婴儿头部，指 尖稍用力压迫枕骨或顶骨的后部，可有压乒乓球样的感觉。6月龄以后，尽管病情仍在进展，但颅骨 软化消失。正常婴儿的骨缝周围亦可有压乒乓球样感觉。额骨和顶骨中心部分常常逐渐增厚，至 7~8个月时，变成“方盒样”头型即方头(从上向下看),头围也较正常增大。骨骺端因骨样组织堆积 而膨大，沿肋骨方向于肋骨与肋软骨交界处可扪及圆形隆起，从上至下如串珠样突起，以第7～10肋 骨最明显，称佝偻病串珠(rachitic rosary);手腕、足踝部亦可形成钝圆形环状隆起，称手、足镯0。 1 岁 左右的小儿可见到胸骨和邻近的软骨向前突起，形成“鸡胸样”畸形；严重佝偻病的小儿，膈肌附着处 的肋骨受膈肌牵拉而内陷，胸廓的下缘可形成一水平凹陷，称作肋膈沟或郝氏沟(harrison's groove)。 小婴儿漏斗胸主要由先天畸形引起。由于骨质软化与肌肉关节松弛，小儿开始站立与行走后双下肢 负重，可出现股骨、胫骨、腓骨弯曲，形成严重膝内翻(0形)或膝外翻(x 形),有时有k 形样下肢畸 形图。 患儿会坐与站立后，因韧带松弛可致脊柱畸形。严重低血磷使肌肉糖代谢障碍，使全身肌肉松 弛，肌张力降低和肌力减弱。 此期血生化除血清钙稍低外，其余指标改变更加显著。 x 线显示长骨钙化带消失，干骺端呈毛刷样、杯口状改变；骨骺软骨盘(生长板)增宽(>2mm); 骨 质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折，骨折可无临床症状(图5-5)。 图 55 佝偻病时骨骼x 线改变 a 和c 分别为佝偻病腕部和膝部，b和d 分别为正常腕部和膝部 第五章营养和营养障碍疾病 79 3.恢复期 以上任何期经治疗及日光照射后，临床症状和体征逐渐减轻或消失。血钙、磷逐渐 恢复正常，碱性磷酸酶约需1~2个月降至正常水平。治疗2~3周后骨骼x 线改变有所改善，出现不 规则的钙化线，以后钙化带致密增厚，骨骺软骨盘<2mm, 逐渐恢复正常。 4.后遗症期 多见于2岁以后的儿童。因婴幼儿期严重佝偻病，残留不同程度的骨骼畸形。无 任何临床症状，血生化正常，x线检查骨骼干骺端病变消失。 【诊断】 要解决是否有佝偻病、如有属于哪个期、是否需要治疗。正确的诊断必须依据维生素d 缺乏的病 因、临床表现、血生化及骨骼x 线检查。应注意早期的神经兴奋性增高的症状无特异性，如多汗、烦闹 等，仅据临床表现的诊断准确率较低；骨骼的改变可靠；血清25-(oh)d₃ 水平为最可靠的诊断标准， 但很多单位不能检测。血生化与骨骼x 线的检查为诊断的可靠指标。 【鉴别诊断】 1.与佝偻病的体征的鉴别 (1)黏多糖病：黏多糖代谢异常时，常多器官受累，可出现多发性骨发育不全，如头大、头型异常、脊 柱畸形、胸廓扁平等体征。此病除临床表现外，主要依据骨骼的x 线变化及尿中黏多糖的测定作出诊断。 (2)软骨营养不良：是一遗传性软骨发育障碍，出生时即可见四肢短、头大、前额突出、腰椎前凸、 臀部后凸。根据特殊的体态(短肢型矮小)及骨骼x 线作出诊断。 (3)脑积水：生后数月起病者，头围与前囟进行性增大。因颅内压增高，可见前囟饱满紧张，骨缝 分离，颅骨叩诊有破壶声，严重时两眼向下呈落日状。头颅b 超、ct 检查可作出诊断。 2.与佝偻病体征相同但病因不同的鉴别 (1)低血磷抗维生素d 佝偻病：本病多为性连锁遗传，亦可为常染色体显性或隐性遗传，也有散 发病例。为肾小管重吸收磷及肠道吸收磷的原发性缺陷所致。佝偻病的症状多发生于1岁以后，因 而2~3岁后仍有活动性佝偻病表现；血钙多正常，血磷明显降低，尿磷增加。对用一般治疗剂量维生 素d 治疗佝偻病无效时应与本病鉴别。 (2)远端肾小管性酸中毒：为远曲小管泌氢不足，从尿中丢失大量钠、钾、钙，继发甲状旁腺功能 亢进，骨质脱钙，出现佝偻病体征。患儿骨骼畸形显著,身材矮小，有代谢性酸中毒，多尿，碱性尿，除 低血钙、低血磷之外，血钾亦低，血氨增高，并常有低血钾症状。 (3)维生素d 依赖性佝偻病：为常染色体隐性遗传，可分两型：i 型为肾脏1-羟化酶缺陷，使 25-(oh)d₃ 转变为1,25-(oh)₂d₃ 发生障碍，血中25-(oh)d₃ 浓度正常；ⅱ型为靶器官1,25-(oh)₂d₃ 受体缺陷，血中1,25-(oh)₂d₃ 浓度增高。两型临床均有严重的佝偻病体征，低钙血症、低磷血症，碱 性磷酸酶明显升高及继发性甲状旁腺功能亢进，i 型患儿可有高氨基酸尿症；ⅱ型患儿的一个重要特 征为脱发。 (4)肾性佝偻病：由于先天或后天原因所致的慢性肾功能障碍，导致钙磷代谢紊乱，血钙低，血磷 高，甲状旁腺继发性功能亢进，骨质普遍脱钙，骨骼呈佝偻病改变。多于幼儿后期症状逐渐明显，形成 侏儒状态。 (5)肝性佝偻病：肝功能不良可能使25-(oh)d₃ 生成障碍。若伴有胆道阻塞，不仅影响维生素d 吸收，而且由于钙皂形成，进一步抑制钙的吸收。急性肝炎、先天性肝外胆管缺乏或其他肝脏疾病时， 循环中25-(oh)d₃ 可明显降低，出现低血钙、抽搐和佝偻病体征。 各型佝偻病(活动期)的实验室检查见表5-11。 【治疗】 治疗目的在于控制活动期，防止骨骼畸形。 1.一般疗法 加强护理，合理饮食图 ，坚持经常晒太阳(6个月以下避免直晒)。 2.药物疗法 不主张采用大剂量维生素d 治疗，治疗的原则应以口服为主，一般剂量为每日 50~100μg(2000～4000iu),连服1个月后，改为400～800iu/d。口服困难或腹泻等影响吸收时，采用 80 第五章 营养和营养障碍疾病 大剂量突击疗法，维生素d 15万~30万iu(3.75~7.5mg)/ 次，肌注，1个月后再以400～800iu/d维 持。用药期间强调定期随访的重要性，建议初始治疗满1个月时复查血清钙、磷、碱性磷酸酶水平；满 3个月时复查血清钙、磷、镁、碱性磷酸酶、pth、25-(oh)d₃ 水平以及尿液钙/肌酐比值，并复查骨骼x 线；满1年及此后每年监测血清25-(oh)d₃ 表5-11 各型佝偻病(活动期)的实验室检查 血 清 碱性磷 25- 1,25- 甲状旁 酸酶 (oh)d₃ (oh)₂d₃ 腺素 维 生 素 d 缺 乏 性佝偻病 家族性低磷血症 远端肾小管性酸 中毒 维 生 素 d 依 赖 性佝偻病 i 型 ⅱ型 肾性佝偻病 3. 其他治疗 ①钙剂补充：维生素d 缺乏性佝偻病在补充维生素d 的同时，给予适量钙剂，将帮助改善症状、 促进骨骼发育。同时调整膳食结构，增加膳食来源的钙摄入。 ②微量营养素补充：维生素d 缺乏性佝偻病多伴有锌、铁降低，及时适量地补充微量元素，将有利 于骨骼成长。 ③矫形治疗：严重的骨骼畸形可采取外科手术矫正畸形。 【预防】 维生素d 缺乏及维生素d 缺乏性佝偻病的预防应从围生期开始，以婴幼儿为重点对象并持续到 青春期。 1. 胎儿期的预防 (1)孕妇应经常到户外活动，多晒太阳。 (2)饮食应含有丰富的维生素d、钙、磷和蛋白质等营养物质。 (3)防治妊娠并发症，对患有低钙血症或骨软化症的孕妇应积极治疗。 (4)可于妊娠后3个月补充维生素d 800～1000iu/d,同时服用钙剂。 2.0~18岁健康儿童的预防 (1)户外活动：多晒太阳是预防维生素d 缺乏及维生素d 缺乏性佝偻病的简便而有效措施，保 证儿童的体育运动特别是户外活动时间。平均户外活动应在1~2小时/日。婴儿皮肤娇嫩，过早暴 露日光照射可能会对其皮肤造成损伤，户外晒太阳注意循序渐进，逐步增加接受阳光的皮肤面积，如 面部、手臂、腿、臀部等，并逐步延长晒太阳的时间；此外，由于阳光中的高能蓝光对婴儿视觉的不利影 响，应避免阳光直晒，特别是6个月以内小婴儿。 (2)维生素d 补充：母乳喂养或部分母乳喂养婴儿，应从出生数天即开始补充维生素d 400iu/d, 除非断奶并且配方奶或者强化牛奶的摄入量≥1l/d; 人工喂养婴儿，当配方奶摄入量<1l/d, 应注意 通过其他途径保证4001u/d维生素d的摄入量，比如维生素d 制剂的补充；大年龄及青春期儿童，应 维生素d 强化饮食(维生素d 强化牛奶、谷物等)和维生素d 制剂补充相结合，400iu/d维生素d 制 第五章营养和营养障碍疾病 剂补充仍作为推荐。夏季阳光充足，可暂停或减量服用维生素d。一般可不加服钙剂，但乳及乳制品 摄入不足和营养欠佳时可适当补充微量营养素和钙剂。 3.早产儿的预防 对于早产儿，尤其是出生体重<1800～2000g的小早产儿，母乳强化剂或者早 产儿专用配方奶的使用对维持骨骼正常矿化、预防佝偻病的发生十分重要；注意碱性磷酸酶活性及血 磷浓度的定期监测，出院后仍需定期进行随访；当患儿体重>1500g并且能够耐受全肠道喂养，经口补 充维生素d 400iu/d,最大量1000iu/d,3 个月后改为维生素d 400～800iu/d。 (二)维生素d 缺乏性手足搐搦症 维生素d 缺乏性手足搐搦症(tetany of vitamin d deficiency)是维生素d 缺乏性佝偻病的伴发症状 之一，多见6个月以内的小婴儿。目前因预防维生素d 缺乏工作的普遍开展，维生素d 缺乏性手足搐 搦症已较少发生。 【病因和发病机制】 维生素d 缺乏时，血钙下降而甲状旁腺不能代偿性分泌增加；血钙继续降低，当总血钙低于 1.75～1.8mmol/l(<7~7.5mg/dl), 或离子钙低于1.0mmol/l(4mg/dl) 时可引起神经-肌肉兴奋性增 高，出现抽搐(见图5-4)。为什么维生素d 缺乏时机体出现甲状旁腺功能低下的原因尚不清楚，推测 当婴儿体内钙营养状况较差时，维生素d 缺乏的早期甲状旁腺急剧代偿分泌增加，以维持血钙正常； 当维生素d 继续缺乏，甲状旁腺功能反应过度而疲惫，以致出现血钙降低。因此维生素d 缺乏性手 足搐搦症的患儿，同时存在甲状旁腺功能亢进所产生的佝偻病的表现和甲状旁腺功能低下的低血钙 所致的临床表现。 【临床表现】 主要为惊厥、喉痉挛和手足搐搦，并有程度不等的活动期佝偻病的表现。 1. 隐匿型 血清钙多在1.75～1.88mmol/l,没有典型发作的症状，但可通过刺激神经、肌肉而引 出下列体征：①面神经征(chvostek sign):以手指尖或叩诊锤骤击患儿颧弓与口角间的面颊部(第7脑 神经孔处),引起眼睑和口角抽动为面神经征阳性，新生儿期可呈假阳性；②腓反射(peroneal sign):以 叩诊锤骤击膝下外侧腓骨小头上腓神经处，引起足向外侧收缩者即为腓反射阳性；③陶瑟征 (trousseau sign):以血压计袖带包裹上臂，使血压维持在收缩压与舒张压之间，5分钟之内该手出现 痉挛症状，属陶瑟征阳性。 2. 典型发作 血清钙低于1.75mmol/l时可出现惊厥、喉痉挛和手足搐搦。①惊厥：突然发生四 肢抽动，两眼上窜，面肌颤动，神志不清，发作时间可短至数秒钟，或长达数分钟以上，发作时间长者可 伴口周发绀。发作停止后，意识恢复，精神委靡而入睡，醒后活泼如常，发作次数可数日1次或1日数 次，甚至多至1日数十次。一般不发热，发作轻时仅有短暂的眼球上窜和面肌抽动，神志清楚。②手 足搐搦：可见于较大婴儿、幼儿，突发手足痉挛呈弓状，双手呈腕部屈曲状，手指伸直，拇指内收掌心， 强直痉挛；足部踝关节伸直，足趾同时向下弯曲。③喉痉挛：婴儿多见，喉部肌肉及声门突发痉挛，呼 吸困难，有时可突然发生窒息，严重缺氧甚至死亡。三种症状以无热惊厥为最常见。 【诊断与鉴别诊断】 突发无热惊厥，且反复发作，发作后神志清醒而无神经系统体征，同时有佝偻病存在，总血钙低于 1.75mmol/l,离子钙低于1.0mmol/l。应与下列疾病鉴别： 1. 其他无热惊厥性疾病 (1)低血糖症：常发生于清晨空腹时，有进食不足或腹泻史，重症病例惊厥后转入昏迷，一般口服 或静脉注射葡萄糖后立即恢复，血糖常低于2.2mmol/l。 (2)低镁血症：常见于新生儿或年幼婴儿，常有触觉、听觉过敏，引起肌肉颤动，甚至惊厥、手足搐 搦，血镁常低于0.58mmol/l(1.4mg/dl)。 (3)婴儿痉挛症：为癫痫的一种表现。起病于1岁以内，呈突然发作，头及躯干、上肢均屈曲，手 握拳，下肢弯曲至腹部，呈点头哈腰状搐搦和意识障碍，发作数秒至数十秒自停，伴智力异常，脑电图 81 82 第五章营养和营养障碍疾病 有特征性的高幅异常节律波出现。 (4)原发性甲状旁腺功能减退：表现为间歇性惊厥或手足搐搦，间隔几天或数周发作1次，血磷 升高>3.2mmol/l(10mg/d), 血钙降至1.75mmol/l(7mg/dl)以下，碱性磷酸酶正常或稍低，颅骨x 线 可见基底核钙化灶。 2.中枢神经系统感染 脑膜炎、脑炎、脑脓肿等大多伴有发热和感染中毒症状，精神委靡，食欲 差等。体弱年幼儿反应差，有时可不发热。有颅内压增高体征及脑脊液改变。 3.急性喉炎 大多伴有上呼吸道感染症状，也可突然发作，声音嘶哑伴犬吠样咳嗽及吸气困难， 无低钙症状，钙剂治疗无效。 【治疗】 1.急救处理 (1)氧气吸入：惊厥期应立即吸氧，喉痉挛者须立即将舌头拉出口外，并进行口对口呼吸或加压 给氧，必要时做气管插管以保证呼吸道通畅。 (2)迅速控制惊厥或喉痉挛：可用10%水合氯醛，每次40～50mg/kg, 保留灌肠；或地西泮每次 0.1～0.3mg/kg 肌内或缓慢静脉注射。 2.钙剂治疗 尽快给予10%葡萄糖酸钙5～10ml加入10%葡萄糖液5~20ml中，缓慢静脉注射 或滴注，迅速提高血钙浓度，惊厥停止后口服钙剂，不可皮下或肌内注射钙剂以免造成局部坏死。 3.维生素d 治疗 急诊情况控制后，按维生素d 缺乏性佝偻病给予维生素d 治疗。 【附】维生素d 中毒 近年来屡有因维生素d摄入过量引起中毒的报道，应引起儿科医师的重视。维生素d中毒多因 以下原因所致：①短期内多次给予大剂量维生素d 治疗佝偻病；②预防量过大，每日摄入维生素d 过 多，或大剂量维生素d数月内反复肌注；③误将其他骨骼代谢性疾病或内分泌疾病诊为佝偻病而长期 大剂量摄入维生素d。维生素d 中毒剂量的个体差异大。一般小儿每日服用500～1250μg(2 万 ~ 5 万 iu),或每日50μg/kg(2000iu/kg),连续数周或数月即可发生中毒。敏感小儿每日100 μg (4000iu),连续1~3个月即可中毒。 【机制】 当机体大量摄入维生素d, 使体内维生素d 反馈作用失调，血清1,25-(oh)₂d₃ 的浓度增加，肠吸 收钙与磷增加，血钙浓度过高，降钙素(calcitonin,ct) 调节使血钙沉积于骨与其他器官组织，影响其 功能。如钙盐沉积于肾脏可产生肾小管坏死和肾钙化，严重时可发生肾萎缩、慢性肾功能损害；钙盐 沉积于小支气管与肺泡，损坏呼吸道上皮细胞引起溃疡或钙化灶；如在中枢神经系统、心血管等重要 器官组织出现较多钙化灶，可产生不可逆的严重损害。 【临床表现】 早期症状为厌食、恶心、倦怠、烦躁不安、低热、呕吐、顽固性便秘，体重下降。重症可出现惊厥、血 压升高、心律不齐、烦渴、尿频、夜尿、甚至脱水、酸中毒；尿中出现蛋白质、红细胞、管型等改变，继而发 生慢性肾衰竭。 【诊断】 有维生素d过量的病史。因早期症状无特异性，且与早期佝偻病的症状有重叠，如烦躁不安、多 汗等，应仔细询问病史加以鉴别。早期血钙升高>3mmol/l(12mg/dl), 尿钙强阳性(sulkowitch反应), 尿常规检查示尿蛋白阳性，严重时可见红细胞、白细胞、管型。x 线检查可见长骨干骺端钙化带增宽 (>1mm)、致密，骨干皮质增厚，骨质疏松或骨硬化；颅骨增厚，呈现环形密度增深带；重症时大脑、心、 肾、大血管、皮肤有钙化灶。可出现氮质血症、脱水和电解质紊乱。肾脏b 超示肾萎缩。 【治疗】 疑维生素d过量中毒即应停服维生素d, 如血钙过高应限制钙的摄入，包括减少富含钙的食物摄 第五章营养和营养障碍疾病 83 入。加速钙的排泄，口服氢氧化铝或依地酸二钠减少肠钙的吸收，使钙从肠道排出；口服泼尼松抑制 肠内钙结合蛋白的生成而降低肠钙的吸收；亦可试用降钙素。注意保持水及电解质的平衡。 第十节微量元素缺乏 人体必需微量元素包括铁、碘、氟、锌、铬、硒、镁、钼和铜等，除铁外，锌和碘缺乏也是儿童时期较 为常见的疾病。 一、锌缺乏 锌是人体必需的微量元素之一，锌在体内的含量仅次于铁。锌与胎儿发育、儿童智力、生长发育、 新陈代谢、组织修复均密切相关。锌缺乏(zinc deficiency)是由于锌摄入不足或代谢障碍导致体内锌 缺乏，引起食欲减退、生长发育迟缓、皮炎和异食癖为临床表现的营养素缺乏性疾病。尽管近50 年诸多国家开展人群血浆锌浓度的评估，提示锌缺乏或不足有流行趋势，但全球锌缺乏的资料仍 然不定。 【病因】 1. 摄入不足 动物性食物不仅含锌丰富而且易于吸收，坚果类(核桃、板栗、花生等)含锌也不 低，其他植物性食物则含锌少，故素食者容易缺锌。全胃肠道外营养如未加锌也可致锌缺乏。 2. 吸收障碍 各种原因所致的腹泻皆可妨碍锌的吸收。谷类食物含大量植酸和粗纤维，这些均 可与锌结合而妨碍其吸收。牛乳含锌量与母乳相似，约45.9～53.5μmol/l(300～350μg/dl),但牛乳 锌的吸收率(39%)远低于母乳锌(65%),因此长期的纯牛乳喂养也可致缺锌。肠病性肢端皮炎(ac- rodermatitis enteropathica)是一种常染色体隐性遗传病，因小肠缺乏吸收锌的载体，故可表现为严重 缺锌。 3. 需要量增加 在生长发育迅速阶段的婴儿、或组织修复过程中、或营养不良恢复期等状态下， 机体对锌需要量增多，如未及时补充，可发生锌缺乏。 4.丢失过多 如反复出血、溶血、大面积烧伤、慢性肾脏疾病、长期透析、蛋白尿以及应用金属螯 合剂(如青霉胺)等均可因锌丢失过多而导致锌缺乏。 【临床表现】 1.消化功能减退 缺锌影响味蕾细胞更新和唾液磷酸酶的活性，使舌黏膜增生、角化不全，以致 味觉敏感度下降，发生食欲缺乏、厌食和异嗜癖。 2.生长发育落后 缺锌可妨碍生长激素轴功能以及性腺轴的成熟，表现为线性生长下降、生长 迟缓、体格矮小、性发育延迟。 3. 免疫功能降低 缺锌可导致t 淋巴细胞功能损伤而容易发生感染。 4. 智能发育延迟 缺锌可使脑dna和蛋白质合成障碍，脑内谷氨酸浓度降低，从而引起智能发 育迟缓。 5. 其他 如脱发、皮肤粗糙、皮炎、地图舌、反复口腔溃疡、伤口愈合延迟、视黄醛结合蛋白减少 而出现夜盲、贫血等。 【实验室检查】 血清锌是比较可靠也被广泛采用的实验室指标，但缺乏敏感性。轻中度锌缺乏时血清锌仍可保 持在正常水平。此外，血清锌容易受到感染、进食等病理和生理因素的影响。目前建议<10岁儿童血 清锌的下限为65μg/dl。 【诊断】 诊断主要依据病史获得高危因素、临床表现，可参考血清锌水平。存在锌缺乏高风险因素的儿童 进行试验性锌补充治疗结果有助诊断。如补充锌剂后儿童生长改善，1个月内相关症状消退。 84 第五章营养和营养障碍疾病 【治疗】 1. 针对病因 治疗原发病。 2.饮食治疗鼓励多进食富含锌的动物性食物如肝、鱼、瘦肉、禽蛋、牡蛎等。初乳含锌丰富。 3.补充锌剂 常用葡萄糖酸锌，每日剂量为元素锌0.5～1.0mg/kg, 相当于葡萄糖酸锌3.5~ 7mg/kg,疗程一般为2~3个月。长期静脉输入高能量者，每日锌用量为：早产儿0.3mg/kg,足月儿~ 5岁0. 1mg/kg,>5 岁2.5～4mg/d。 锌剂的毒性较小，但剂量过大也可引起胃部不适、恶心、呕吐、腹泻等消化道刺激症状，甚至脱水 和电解质紊乱。锌中毒可干扰铜代谢，引起低铜血症、贫血、中性粒细胞减少、肝细胞中细胞色素氧化 酶活力降低等中毒表现。 【预防】 提倡母乳喂养，坚持平衡膳食是预防缺锌的主要措施，戒绝挑食、偏食、吃零食的习惯。对可能发 生缺锌的情况如早产儿、人工喂养者、营养不良儿、长期腹泻、大面积烧伤等，均应适当补锌。 二 、碘缺乏症 碘缺乏症(iodine deficiency disorders,idd)是由于自然环境碘缺乏造成机体碘营养不良所表现的 一组有关联疾病的总称。土壤、水、植物、动物中含有微量的碘，膳食中的碘摄入不足通常是由环境中 碘缺乏所引起的。缺碘的危害在快速生长发育的时期影响最大，主要影响大脑发育，因此，胎儿、新生 儿、婴幼儿受缺碘的影响最大。 全球约有38%的人口生活在碘缺乏地区，是全球重要的公共卫生问题，我国于20世纪90年代初 进行了全民食用碘强化盐，使碘缺乏症发生明显下降。 【病因】 食物和饮水中缺碘是其根本原因，缺碘使甲状腺激素合成障碍，影响体格生长和脑发育。 【临床表现】 临床表现轻重取决于缺碘的程度、持续时间和患病的年龄。胎儿期缺碘可致死胎、早产及先天畸 形；新生儿期则表现为甲状腺功能低下；儿童和青春期则引起地方性甲状腺肿、地方性甲状腺功能减 退症，主要表现为儿童智力损害和体格发育障碍。儿童长期轻度缺碘则可出现亚临床型功能减退症， 常伴有体格生长落后。 【实验室检查】 有些指标可用于个体和群体的碘营养状态的评估，如甲状腺肿率、尿碘、血浆 tsh等。甲状腺肿 的判定可用触诊法和b 超法进行诊断，当两者诊断结果不一致时，以b 超法的诊断结果为准。尿碘浓 度是评估人群碘营养状态的很好的指标，<20μg/l重度碘缺乏，20～49μg/l中度碘缺乏，50~99μg/l 轻度碘缺乏，100～199μg/l正常，200～299μg/l大于正常值，≥300μg/l 碘过量。全血tsh 可作为 评价碘营养状态的间接指标，并被用于筛查新生儿甲状腺功能低下症，全血tsh 正常值为0.17~ 2.90μu/ml。 【诊断】 根据地方性克汀病或地方性亚临床克汀病的诊断标准(1999年，原卫生部发布): (一)必备条件 1.流行病和个人史 出生、居住在碘缺乏病病区。 2.临床表现 有不同程度的精神发育迟滞，主要表现为不同程度的智力障碍(智力低下),地方 性克汀病的iq为54或54以下，地方性亚临床克汀病的智商为55~69。 (二)辅助条件 1. 神经系统障碍 (1)运动神经障碍：包括不同程度的痉挛性瘫痪、步态和姿势的异常。亚临床克汀病病人不存在 第五章 营养和营养障碍疾病 这些典型的临床体征，可有轻度神经系统损伤，表现为精神运动障碍和(或)运动技能障碍。 (2)听力障碍：亚临床克汀病病人可有极轻度的听力障碍。 (3)言语障碍(哑或说话障碍):亚临床克汀病病人呈极轻度言语障碍或正常。 2.甲状腺功能障碍 (1)体格发育障碍：表现为非匀称性的矮小，亚临床克汀病病人可无或有轻度体格发育障碍。 (2)克汀病形象(精神发育迟滞外貌):如傻相、傻笑、眼距宽、鼻梁塌、耳软、腹膨隆、脐疝等，亚临 床克汀病病人几乎无上述表现，但可出现程度不同的骨龄发育落后以及骨骺愈合不良。 (3)甲状腺功能低下表现：如黏液性水肿、皮肤干燥、毛发干粗；血清t3 正常、代偿性增高或下 降 ，t4、ft4低于正常，tsh高于正常，亚临床克汀病病人一般无临床甲低表现，但可出现激素性甲低， 即血清t3正常；t4、ft4在正常下限值或降低，tsh可增高或在正常上限值。 凡具备上述必备条件，再具有辅助条件中的任何一项或一项以上者，再排除由碘缺乏以外原因所 造成的疾病如分娩损伤、脑炎、脑膜炎及药物中毒等，可诊断为地方性克汀病或地方性亚临床克汀病。 【治疗】 1.碘剂 主要用于缺碘所引起的弥漫型重度甲状腺肿大且病程短者。复方碘溶液每日1～2滴 (约含碘3.5mg),或碘化钾(钠)每日10～15mg,连服2周为1个疗程，2个疗程之间停药3个月，反复 治疗1年。长期大量服用碘剂应注意甲状腺功能亢进的发生。 2. 甲状腺素制剂 参见第十五章第五节。 【预防】 1.食盐加碘是全世界防治碘缺乏病的简单易行、行之有效的措施，目前我国已经全面推行食盐 加碘。 2.育龄期妇女、孕妇补碘可防止胚胎期碘缺乏病(克汀病、亚临床克汀病、新生儿甲状腺功能低 下、新生儿甲状腺肿以及胎儿早产、流产、死产和先天畸形)的发生。 (王卫平) 1.吴坤.营养与食品卫生学.6版.北京：人民卫生出版社，2007 2.苏宜香.儿童营养与相关疾病.北京：人民卫生出版社，2016 3.中国营养学会.中国居民膳食营养素参考摄入量(2013版).北京：中国标准出版社，2014 4.杨月欣.中国食物成分表.2版.北京：北京大学医学出版社，2009 5.荫士安，汪之顼，王茵.现代营养学(译著).9版.北京：人民卫生出版社，2008 6.munns cf,shawn,kiely m,et al.global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets.j clinendocrinol metab,2016,101(2):394-415 7.kliegman rm.nelson textbook of pediatrics.19#ed.w.b.saunders company,philadelphia,2011 8.duggan c.nutrition in pediatrics.5#ed.people's medical publishing house-usa,inbunden engelska,2016 9.oruamabors.child malnutrition and the millennium development goals:much haste but less speed?arch dis child, 2015,100(suppl 1):s19-22 10.american academy of pediatrics section on breastfeeding(2012).breastfeeding and the use of human milk.pediat- rics,2012,129:e827-e841 第六章新生儿与新生儿疾病 第 一 节概 述 新生儿(neonate,newborn)是指从脐带结扎到生后28天内的婴儿。新生儿学(neonatology)是研究 新生儿生理、病理、疾病防治及保健等方面的学科。新生儿学原属儿科学范畴，近数十年来发展十分 迅速，现已形成独立的学科。新生儿是胎儿的延续，与产科密切相关，因此，又属围生医学 (perinatology)的范畴。 围生医学是研究胎儿出生前后影响胎儿和新生儿健康的一门学科，涉及产科、新生儿科和相关的 遗传、生化、免疫、生物医学工程等领域，是一门边缘学科，并与提高人口素质、降低围生儿死亡率密切 相关。围生期(perinatal period)是指产前、产时和产后的一个特定时期。目前国际上对于围生期的定 义有多种表述：①自妊娠28周(此时胎儿体重约1000g)至生后7天；②自妊娠20周(此时胎儿体重约 500g) 至生后28天；③妊娠28周至生后28 天。who和国际疾病分类icd-10定义为孕22周至生后7 天。我国目前采用第一种定义。围生期的婴儿称围生儿。由于经历了从宫内向宫外环境转换阶段， 因此，其死亡率和发病率均居人的一生之首，尤其是生后24小时内。 【新生儿分类】 新生儿分类有不同的方法。临床上常用的有根据胎龄、出生体重、出生体重和胎龄的关系以及出 生后周龄等分类方法。 1.根据出生时胎龄分类 胎龄(gestational age,ga)是指从最后1次正常月经第1天起至分娩时 止，通常以周表示：分为足月儿(full term infant)、早产儿(preterm infant)和过期产儿(post-term infant)。 ①足月儿：37周≤ga<42周(260～293天)的新生儿；②早产儿：ga<37周(<259天)的新生儿，其中 ga<28 周者称为极早早产儿(extremely preterm)或超未成熟儿；28～32周者称非常早产儿(very pre- term);32～34周者称中度早产儿(moderately preterm);34周≤ga<37 周(239～259天)的早产儿称晚 期早产儿(late preterm);③过期产儿：ga≥42 周(≥294天)的新生儿。 2.根据出生体重分类 出生体重(birth weight,bw)指出生后1小时内的体重，分为正常出生体 重(normal birth weight,nbw)儿、低出生体重(low birth weight,lbw)儿和巨大儿(macrosomia):①正常 出生体重儿：bw≥2500g 并≤4000g的新生儿。②低出生体重儿：bw<2500g的新生儿，其中bw< 1500g称为极低出生体重(very low birth weight,vlbw)儿 ，bw<1000g称为超低出生体重(extremely low birth weight,elbw)儿 。lbw 儿中大多是早产儿，也有足月或过期小于胎龄儿。③巨大儿：bw> 4000g的新生儿。 3.根据出生体重和胎龄的关系分类 分为适于胎龄(appropriate for gestational age,aga)儿、小于 胎龄(small for gestational age,sga)儿和大于胎龄(large for gestational age,lga)儿(图6-1):①适于胎 龄儿：婴儿的bw 在同胎龄平均出生体重的第10～90百分位之间；②小于胎龄儿：婴儿的 bw 在同胎 龄平均出生体重的第10百分位以下；③大于胎龄儿：婴儿的bw 在同胎龄平均出生体重的第90百分 位以上。我国23省、市、自治区不同胎龄和出生体重百分位数值见表6-1。 4.根据出生后周龄分类 分为早期新生儿(early newborn)和晚期新生儿(late newbon):①早期 新生儿：生后1周以内的新生儿，也属于围生儿，其发病率和死亡率在整个新生儿期最高，需要加强监 护和护理；②晚期新生儿：出生后第2~4周末的新生儿。 第六章新生儿与新生儿疾病 87 图6-1 新生儿胎龄与出生体重的百分位曲线 表6-1 中国不同胎龄新生儿出生体重百分位数参考值(g) ------ 出生胎龄(周)|p₃|pi|p25|p₅o|p₅|pg|pg7 ------ 24|339|409|488|588|701|814|938 ------ 25|427|513|611|732|868|1003|1148 ------ 26|518|620|735|876|1033|1187|1352 ------ 27|610|728|860|1020|1196|1368|1550 ------ 28|706|840|987|1165|1359|1546|1743 ------ 29|806|955|1118|1321|1522|1723|1933 ------ 30|914|1078|1256|1467|1692|1906|2128 ------ 31|1037|1217|1410|1637|1877|2103|2336 ------ 32|1179|1375|1584|1827|2082|2320|2565 ------ 33|1346|1557|1781|2039|2308|2559|2813 ------ 34|1540|1765|2001|2272|2554|2814|3079 ------ 35|1762|1996|2241|2522|2812|3080|3352 ------ 36|2007|2245|2495|2780|3075|3347|3622 ------ 37|2256|2493|2741|3025|3318|3589|3863 ------ 38|2461|2695|2939|3219|3506|3773|4041 ------ 39|2589|2821|3063|3340|3624|3887|4152 ------ 40|2666|2898|3139|3415|3698|3959|4222 ------ 41|2722|2954|3195|3470|3752|4012|4274 ------ 42|2772|3004|3244|3518|3799|4058|4319 ------ 注：引自中华儿科杂志，2015,53(2):97-103;p代表百分位数 5. 高 危 儿(high risk infant) 指已发生或可能发生危重疾病而需要监护的新生儿。常见于以 下情况：①母亲疾病史：孕母有糖尿病、感染、慢性心肺疾患、吸烟、吸毒或酗酒等史，母亲为rh 阴性血 型或过去有死胎、死产或性传播疾病史等；②母孕史：孕母年龄>40岁或<16岁，母孕期有阴道流血、 妊娠高血压、先兆子痫或子痫、羊膜早破、胎盘早剥、前置胎盘等；③分娩史：难产、手术产、急产、产程 延长、分娩过程中使用镇静或止痛药物史等；④新生儿：窒息、多胎儿、早产儿、小于胎龄儿、巨大儿、宫 内感染、遗传代谢性疾病和先天性畸形等。 88 第六章新生儿与新生儿疾病 【新生儿病房分级】 1.根据医护水平及设备条件将新生儿病房分为四级 ① i 级新生儿病房(level i nursery): 即普通婴儿室，适于健康新生儿，主要任务是指导父母护理技能和方法以及对常见遗传代谢疾病 进行筛查。母婴应同室，以利于母乳喂养及建立母婴相依感情，促进婴儿身心健康。②ⅱ级新生 儿病房(level ⅱ nursery):即普通新生儿病房，适于胎龄>32周、出生体重≥1500g(发达国家为胎 龄>30周、出生体重≥1200g)的早产儿及有疾病而又无需循环或呼吸支持、监护的婴儿。③ⅲ级 新生儿病房(levelⅲ nursery):即新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit,nicu),是集中 治 疗i 、ⅱ 级新生儿病房转来的危重新生儿的病室，应具备高水平的新生儿急救医护人员及新 生儿转运系统， 一般应设立在医学院校的附属医院或较大的儿童医院。④iv级新生儿病房 (level iv nursery):又称为三级+(levelⅲ plus),一般指有承担复杂先心病等外科治疗能力的教 学医院；各儿内科、儿外科、小儿麻醉科等亚专业齐全，能承担新生儿转运及有继续教育辐射能 力的单位。 2.nicu 收治对象 ①应用辅助通气及拔管后24小时内的新生儿；②重度围生期窒息儿；③严 重心肺疾病、高胆红素血症、寒冷损伤或呼吸暂停儿；④外科大手术术后(尤其是24小时内);⑤出生 体重<1500g的早产儿；⑥接受全胃肠外营养，或需换血术者；⑦顽固性惊厥者；⑧多器官功能衰竭(如 休克、dic、心力衰竭、肾衰竭等)者。 3.nicu 配备完善的监护设备及报警系统，以进行各种生命体征的监测 ①心电监护：主要监 测患儿的心率、心律和心电波形变化。②呼吸监护：主要监测患儿的呼吸频率、节律变化及呼吸暂 停。③血压监护：有直接测压法(创伤性)和间接测压法(无创性)两种。前者经动脉(多为脐动 脉)插入导管直接连续测量血压。其测量值准确，但操作复杂，并发症多，临床仅在周围灌注不良 时应用；后者是将袖带束于患儿上臂间接、间断测量，自动显示收缩压、舒张压和平均动脉压。其 测量值准确性不及直接测压法，但方法简便，无并发症，是目前国内nicu最常用的血压监测方法。 ④体温监测：置婴儿于热辐射式抢救台上或暖箱内，将体温监测仪传感器置于腹壁皮肤，其腹壁皮 肤温度连续显示。⑤血气监测：包括经皮氧分压(tcpo₂)、二氧化碳分压(tcpco₂) 及脉搏氧饱和 度监护仪(transcutaneous oxygen saturation,tcso₂),具有无创、连续、自动、操作简便并能较好地反映 自身血气变化的趋势等优点，但测量值较动脉血气值有一定差距，尤其在周围血液循环灌注不良 时，其准确性更差，因此，应定期检测动脉血气。由于tcso₂相对较准确，是目前nicu中血氧动态 监测的常用手段。 第二节正常足月儿和早产儿的特点与护理 正常足月儿(normal term infant)是指胎龄≥37周并<42周，出生体重≥2500g并≤4000g、无畸形 或疾病的活产婴儿。早产儿(preterm infant)又称未成熟儿(premature infant)。据 who资料，全球范 围早产儿发生率为5%～18%,即每年约1500万早产儿出生。近年来，我国早产儿的发生率呈逐年上 升的趋势，根据我国卫计委资料，我国的早产儿发生率约为7%,即每年约有120万早产儿出生。早产 儿胎龄越小，体重越轻，死亡率越高。加拿大新生儿协作网2010年资料显示，出生体重500～750g和 1250～1500g的婴儿存活率分别为68%和98%;但出生体重在1500g以下者死亡人数占整个新生儿 死亡人数的50%以上，占伤残婴儿的50%,是医学和伦理学领域面临的最大挑战之一。因此，预防早 产对于降低新生儿死亡率，减少儿童的伤残率均具有重要意义。母孕期感染、吸烟、酗酒、吸毒、外伤、 生殖器畸形、过度劳累及多胎等是引起早产的主要原因。另外，种族和遗传因素与早产也有一定的 关系。 1.正常足月儿和早产儿外观特点 不同胎龄的正常足月儿与早产儿在外观上各具特点(表6- 2),因此可根据初生婴儿的体格特征和神经发育成熟度来评定其胎龄。 第六章新生儿与新生儿疾病 表6-2 足月儿与早产儿外观特点 ------ |足月儿|早产儿 ------ 皮肤|红润、皮下脂肪丰满和毳毛少|绛红、水肿和毳毛多 ------ 头|头大(占全身比例1/4)|头更大(占全身比例1/3) ------ 头发|分条清楚|细而乱 ------ 耳壳|软骨发育好、耳舟成形、直挺|软、缺乏软骨、耳舟不清楚 ------ 乳腺|结节>4mm,平均7mm|无结节或结节<4mm ------ 外生殖器|| ------ 男婴|睾丸已降至阴囊|睾丸未降或未全降 ------ 女婴|大阴唇遮盖小阴唇|大阴唇不能遮盖小阴唇 ------ 指、趾甲|达到或超过指、趾端|未达指、趾端 ------ 跖纹|足纹遍及整个足底|足底纹理少 ------ 2. 正常足月儿和早产儿生理特点 (1)呼吸系统：胎儿肺内充满液体。自然分娩时，胎儿肺泡上皮细胞钠离子通道(epithelial sodium channel,enac)在氧和儿茶酚胺、糖皮质激素等各种激素激活下表达迅速上调，致使肺泡上皮 细胞由分泌为主突然切换为吸收模式，肺内液体明显减少。足月分娩时胎儿肺液约30～35ml/kg,经 产道挤压后约1/3～1/2肺液由口鼻排出，其余的肺液在建立呼吸后由肺间质内毛细血管和淋巴管吸 收。选择性剖宫产儿由于缺乏产道挤压和促进肺液清除的肺部微环境，导致肺液吸收延迟，引起新生 儿暂时性呼吸困难(transitory tachypnea of newborn,ttn)。新生儿呼吸频率较快，安静时约为40次/分 左右，如持续超过60次/分称呼吸急促，常由呼吸或其他系统疾病所致。胸廓呈圆桶状，肋间肌薄弱， 呼吸主要靠膈肌的升降，呈腹式呼吸。呼吸道管腔狭窄，黏膜柔嫩，血管丰富，纤毛运动差，易致气道 阻塞、感染、呼吸困难及拒乳。 早产儿由于：①呼吸中枢发育不成熟，对低氧、高碳酸血症反应不敏感；②红细胞内缺乏碳酸酐 酶，碳酸分解为二氧化碳的数量减少，故不能有效刺激呼吸中枢；③肺泡数量少，呼吸道黏膜上皮细胞 呈扁平立方形，毛细血管与肺泡间距离较大，气体交换率低；④呼吸肌发育不全，咳嗽反射弱，因此，早 产儿呼吸浅快不规则，易出现周期性呼吸(5～10秒短暂的呼吸停顿后又出现呼吸，不伴有心率、血氧 饱和度变化及青紫)及呼吸暂停(apnea) 或青紫。呼吸暂停是指气流停止≥20秒，伴心率<100次/分 或青紫、氧饱和度下降，严重时伴面色苍白、肌张力下降。其发生率与胎龄有关，胎龄越小、发生率越 高，常于生后第1、2天出现，持续时间不等，通常于胎龄37周停止。因肺泡表面活性物质含量低，易 患呼吸窘迫综合征。由于肺发育不成熟，当高气道压力、高容量、高浓度氧、感染以及炎性损伤时，易 导致支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,bpd),即慢性肺疾病(chronic lung disease,cld)。 (2)循环系统：出生后血液循环动力学发生重大变化：①脐带结扎，胎盘-脐血液循环终止；②出 生后呼吸建立、肺膨胀，肺循环阻力下降，肺血流增加；③回流至左心房血量明显增多，体循环压力上 升；④卵圆孔功能上关闭；⑤动脉血氧分压升高，动脉导管功能性关闭，从而完成了胎儿循环 向 成人 循环的转变。当严重肺炎、酸中毒、低氧血症时，肺血管压力升高并等于或超过体循环时，可致卵圆 孔、动脉导管重新开放，出现右向左分流，称持续胎儿循环(persistent fetal circulation,pfc),现称新生 儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn,pphn)。新生儿心率波动范围较大， 通常为90～160次/分。足月儿血压平均为70/50mmhg。 早产儿心率偏快，血压较低，部分早产儿早期可有动脉导管开放。 (3)消化系统：足月儿出生时吞咽功能已完善，但食管下部括约肌松弛，胃呈水平位，幽门括约肌 较发达，故易溢乳甚至呕吐。消化道面积相对较大，管壁薄、黏膜通透性高，有利于大量的流质及乳汁 中营养物质吸收，但肠腔内毒素和消化不全产物也易进入血液循环，引起中毒或过敏。除淀粉酶外， 消化道已能分泌充足的消化酶，因此不宜过早喂淀粉类食物。胎便由胎儿肠道分泌物、胆汁及咽下的 90 第六章新生儿与新生儿疾病 羊水等组成，呈糊状、墨绿色。足月儿在生后24小时内排胎便，约2~3天排完。若生后24小时仍不 排胎便，应排除肛门闭锁或其他消化道畸形。肝内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶的量及活力不足， 是生理性黄疸的主要原因之一，同时对多种药物处理能力(葡萄糖醛酸化)低下，易发生药物中毒。 早产儿吸吮力差，吞咽反射弱，胃容量小，常出现哺乳困难或乳汁吸入而致吸入性肺炎。消化酶 含量接近足月儿，但胆酸分泌少，脂肪的消化吸收较差。缺血缺氧、感染或喂养不当等不利因素易引 起坏死性小肠结肠炎。由于胎粪形成较少及肠蠕动差，胎粪排出常延迟。肝功能更不成熟，生理性黄 疸程度较足月儿重，持续时间更长，且易发生核黄疸。肝脏合成蛋白能力差，糖原储备少，易发生低蛋 白血症、水肿或低血糖。 (4)泌尿系统：足月儿出生时肾结构发育已完成，但功能仍不成熟。肾稀释功能虽与成人相似， 但其肾小球滤过率低、浓缩功能差，故不能迅速有效地处理过多的水和溶质，易发生水肿。新生儿一 般在生后24小时内开始排尿，少数在48小时内排尿，1周内每日排尿可达20次。 早产儿肾浓缩功能更差，肾小管对醛固酮反应低下，对钠的重吸收功能差，易出现低钠血症。葡 萄糖阈值低，易发生糖尿。碳酸氢根阈值极低和肾小管排酸能力差。由于普通牛乳中蛋白质含量及 酪蛋白比例均高，可致内源性氢离子增加，当超过肾小管的排泄能力时，引起晚期代谢性酸中毒(late metabolic acidosis),表现为面色苍白、反应差、体重不增和代谢性酸中毒。因此人工喂养的早产儿应 采用早产儿配方奶粉。 (5)血液系统：足月儿出生时血红蛋白为170g/l(140～200g/l) 。 由于刚出生时入量少、不显性 失水等原因，可致血液浓缩，血红蛋白值上升。通常生后24小时达峰值，约于第1周末恢复至出生时 水平，以后逐渐下降。生后1周内静脉血血红蛋白<140g/l(毛细血管血红蛋白高20%)定义为新生 儿贫血。血红蛋白中胎儿血红蛋白占70%～80%,5周后降至55%,随后逐渐被成人型血红蛋白取 代。网织红细胞数初生3天内为0.04~0.06,4~7天迅速降至0.005～0.015,4～6周回升至0.02~ 0.08。血容量为85～100ml/kg, 与脐带结扎时间有关。当脐带结扎延迟至1分钟，胎儿可从胎盘多获 得35%的血容量。白细胞数生后第1天为(15～20)×109/l,3天后明显下降，5天后接近婴儿值；分 类中以中性粒细胞为主，4~6天与淋巴细胞持平，以后淋巴细胞占优势。血小板数与成人相似。由 于胎儿肝脏维生素k储存量少，凝血因子ⅱ、vⅱ、x、x活性较低。 早产儿血容量为85～110ml/kg, 周围血中有核红细胞较多；白细胞和血小板稍低于足月儿。大多 数早产儿第3周末嗜酸性粒细胞增多，并持续2周左右。由于早产儿红细胞生成素水平低下、先天性 铁储备少、血容量迅速增加，故“生理性贫血”出现早，且胎龄越小，贫血持续时间越长，程度越严重。 (6)神经系统：新生儿出生时头围相对大，平均33～34cm, 此后增长速率每月为1.1cm, 至生后 40周左右增长渐缓，脑沟、脑回仍未完全形成。脊髓相对长，其末端约在第3、4腰椎下缘，故腰穿时应 在第4、5腰椎间隙进针。足月儿大脑皮层兴奋性低，睡眠时间长，觉醒时间一昼夜仅为2~3小时。 大脑对下级中枢抑制较弱，且锥体束、纹状体发育不全，常出现不自主和不协调动作。新生儿出生时 已具备多种暂时性原始反射，临床上常用的原始反射：觅食反射 (rooting reflex)、吸 吮 反射 (sucking reflex)、握持反射 (grasp reflex)以及拥抱反射(moro reflex)。在正常情况下，上述反射生 后数月自然消失。如上述反射减弱或消失，或数月后仍不消失，常提示有神经系统疾病或其他异常。 此外，正常足月儿也可出现年长儿的病理性反射，如 kernig征 、babinski征和chvostek 征等，腹壁和提 睾反射不稳定，偶可出现阵发性踝阵挛。 早产儿神经系统成熟度与胎龄有关，胎龄越小，原始反射越难引出或反射不完全。 (7)体温：新生儿体温调节中枢功能尚不完善，皮下脂肪薄，体表面积相对较大，皮肤表皮角化层 差，易散热，早产儿尤甚。寒冷时无寒战反应而靠棕色脂肪化学产热。由于生后环境温度显著低于宫 内温度、散热增加，如不及时保温，可发生低体温、低氧血症、低血糖和代谢性酸中毒或寒冷损伤。中 性温度(neutral temperature)是指机体维持体温正常所需的代谢率和耗氧量最低时的环境温度。出生 体重、生后日龄不同，中性温度也不同；出生体重越低、日龄越小，所需中性温度越高(表6-3)。新生 第六章新生儿与新生儿疾病 91 儿正常体表温度为36.0～36.5℃,正常核心(直肠)温度为36.5～37.5℃。不显性失水过多可增加热 的消耗，适宜的环境湿度为50%～60%。环境温度过高、进水少及散热不足，可导致体温增高，甚至发 生脱水热。 表6-3 不同出生体重新生儿的中性温度 ------ 出生体重(kg)| 35℃| 34℃|中性温度 33℃| 32℃ ------ 1.0|初生10天内|10天以后|3周以后|5周以后 ------ 1.5||初生10天内|10天以后|4周以后 ------ 2.0 >2.5||初生2天内|2天以后 初生2天内|3周以后 2天以后 ------ 早产儿体温调节中枢功能更不完善，棕色脂肪少，产热能力差，寒冷时更易发生低体温，甚至硬肿 症。汗腺发育差，环境温度过高时体温亦易升高。 (8)能量及体液代谢：新生儿基础热量消耗为209kj/kg, 每日总热量约需418～502kj/kg。早产 儿吸吮力弱，消化功能差，在生后数周内如不能达到上述需要量时，需补充肠外营养。 初生婴儿体内含水量占体重的70%～80%,且与出生体重及日龄有关。出生体重越低、日龄越 小，含水量越高，故新生儿需水量因出生体重、胎龄、日龄及临床情况而异。生后第1天需水量为每日 60～100ml/kg,以后每日增加30ml/kg,直至每日150～180ml/kg。生后体内水分丢失较多，体重下降， 约1周末降至最低点(小于出生体重的10%,早产儿为15%～20%),10天左右恢复到出生时体重，称 生理性体重下降。早产儿体重恢复的速度较足月儿慢。 足月儿钠需要量为1~2mmol/(kg·d),<32 周的早产儿为3~4mmol/(kg·d); 初生婴儿10天内 一般不需补钾，以后需要量为1~2mmol/(kg ·d)。 (9)免疫系统：新生儿非特异性和特异性免疫功能均不成熟。皮肤黏膜薄嫩易损伤；脐残端未完 全闭合，离血管近，细菌易进入血液；呼吸道纤毛运动差，胃酸、胆酸少，杀菌力差；同时分泌型iga缺 乏，易发生呼吸道和消化道感染。血-脑屏障发育未完善，易患细菌性脑膜炎。血浆中补体水平低、调 理素活性低、多形核白细胞产生及储备均少，且趋化性及吞噬能力低下，早产儿尤甚。免疫球蛋白igg 虽可通过胎盘，但与胎龄相关，胎龄越小，igg含量越低；iga和igm不能通过胎盘，因此易患细菌感 染，尤其是革兰氏阴性杆菌感染。抗体免疫应答低下或迟缓，尤其是对多糖类疫苗和荚膜类细菌。t 细胞免疫功能低下是新生儿免疫应答无能的主要原因，早产儿尤甚。随着生后不断接触抗原，t 细胞 渐趋成熟。 (10)常见的几种特殊生理状态：①生理性黄疸：参见本章第九节。②“马牙”和“螳螂嘴”:在口 腔上腭中线和齿龈部位，有黄白色、米粒大小的小颗粒，是由上皮细胞堆积或黏液腺分泌物积留形成， 俗称“马牙”,数周后可自然消退；两侧颊部各有一隆起的脂肪垫，有利于吸吮乳汁。两者均属正常现 象，不可挑破，以免发生感染。少数初生婴儿在下切齿或其他部位有早熟齿，称新生儿齿，通常不需拔 除。③乳腺肿大和假月经：男女新生儿生后4~7天均可有乳腺增大，如蚕豆或核桃大小，2~3周消 退，与新生儿刚出生时体内存有一定数量来自于母体的雌激素、孕激素和催乳素有关。新生儿出生后 体内的雌激素和孕激素很快消失，而催乳素却维持较长时间，故导致乳腺肿大。部分婴儿乳房甚至可 分泌出少许乳汁；切忌挤压，以免感染。部分女婴由于生后来自母体的雌激素突然中断，出生后5~7 天阴道流出少许血性或大量非脓性分泌物，可持续1周。④新生儿红斑：生后1~2天，在头部、躯干 及四肢常出现大小不等的多形性斑丘疹，称为“新生儿红斑”,1~2天后自然消失。⑤粟粒疹：是由于 皮脂腺堆积，在鼻尖、鼻翼、颜面部形成小米粒大小黄白色皮疹，脱皮后自然消失。 3. 足月儿及早产儿护理 (1)保温：新生儿生后即用预热的毛巾擦干，并采取各种保暖措施，使婴儿处于中性温度中。正 92 第六章新生儿与新生儿疾病 常新生儿应与母亲在一起，行“袋鼠式护理”。早产儿、尤其出生体重<2000g或低体温者，应置于温箱 中，并根据胎龄、出生体重、生后日龄选择中性环境温度。温箱中的湿化装置易滋生“水生菌”,应每 日换水。无条件者可采取其他保暖措施，如用预热的毯子包裹新生儿。新生儿头部表面积大，散热量 多，寒冷季节应戴绒布帽。 (2)喂养：正常足月儿生后半小时内即可抱至母亲哺乳，以促进乳汁分泌；提倡按需哺乳。无母 乳者给配方乳，每3小时1次，每日7~8次。奶量根据所需热量及婴儿耐受情况计算，遵循从小量渐 增的原则，以吃奶后安静、无腹胀和理想的体重增长(足月儿约15～30g/d,平均约为20g/d)为标准 (生理性体重下降期除外)。 早产儿也应酌情尽早母乳喂养。与足月母乳相比，早产儿母乳含有更多的蛋白质、必需脂肪酸、 能量、矿物质、微量元素和分泌型iga、乳铁蛋白等免疫成分，可使早产儿在较短期恢复到出生体重。 对吸吮能力差、吞咽功能不协调或有病儿可由母亲挤出乳汁经管饲喂养；无母乳时可暂用早产儿配方 奶。哺乳量应因人而异，原则上是胎龄越小，出生体重越低，每次哺乳量越少，喂奶间隔时间也越短， 且根据喂养后有无腹胀、呕吐、胃内残留(管饲喂养)及体重增长情况进行调整。vlbw儿或极早早产 儿可试行微量肠道喂养，哺乳量不能满足所需热量者应辅以静脉营养。出院时矫正胎龄已达到aga 儿标准的早产儿，应尽可能母乳喂养；如无母乳，可给予标准的婴儿配方乳喂养。出院时矫正胎龄 sga的婴儿，如母乳喂养，应首选母乳强化剂，因为纯母乳喂养所提供的能量、蛋白质和矿物质含量远 不能满足低出生体重早产儿生长发育以及达到最低宫内生长速率的需求，并且为保证血清钙浓度的 正常将刺激骨的重吸收而引起代谢性骨病，严重者甚至导致骨折。母乳强化剂可改善体重增长速率 和满足早产儿预期的营养需求，包括氮平衡、蛋白质营养指标，钙、磷、碱性磷酸酶、尿钙、磷等矿物质 的指标正常。通常在早产儿奶量达到100ml/(kg·d) 时开始添加，开始半量添加，即浓度1:50,能量 密度75kal/ml 左右；如能耐受，48小时后增加到全量添加，即浓度1:25,能量密度81～85kcal/ml。欧 洲儿科胃肠、肝病营养协会(european society for paediatric gastroenterology,hepatology,and nutrition, espghan)建议添加强化剂至少持续到纠正胎龄40周，或根据生长情况持续到纠正胎龄52周。无 母乳儿应选用含较高蛋白质、矿物质、微量元素的早产儿出院后配方乳，直至达到追赶生长。长期营 养摄入低于期望值将导致宫外生长迟缓(extrauterine growth retardation/restriction,eugr),即出生后的 体重、身高或头围低于相应胎龄的第10百分位。营养摄入过量同样会导致远期潜在的不利影响，如 胰岛素抵抗性糖尿病、脂质代谢病及心血管疾病等。 (3)呼吸管理：保持呼吸道通畅，早产儿仰卧时可在肩下放置软垫，避免颈部弯曲。低氧血症时 予以吸氧，应维持动脉血氧分压50～80mmhg(早产儿50～70mmhg)或经皮血氧饱和度91%～95%。 切忌给早产儿常规吸氧，以防高浓度氧导致早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,rop)或 bpd。 呼吸暂停者可经弹、拍打足底等恢复呼吸，同时给予甲基黄嘌呤类药物，如枸橼酸咖啡因和氨茶碱，前 者安全性较大，不需常规监测血药浓度。首次负荷量为20mg/(kg·d), 以后5mg/(kg·d) 维持，可酌 情持续用至纠正胎龄34～35周；必要时给予cpap 支持。继发性呼吸暂停应针对病因治疗。 (4)预防感染：婴儿室工作人员应严格遵守消毒隔离制度。接触新生儿前应严格洗手；护理和操 作时应注意无菌；工作人员或新生儿如患感染性疾病应立即隔离，防止交叉感染；避免过分拥挤，防止 空气污染和杜绝乳制品污染。 (5)维生素：足月儿生后应肌内注射1次维生素k₁0.5～1mg, 早产儿连用3天，以预防晚发型维 生素k 缺乏。 (6)皮肤黏膜护理： ①勤洗澡，保持皮肤清洁：正常新生儿24小时后即可每天洗澡；每次大便 后用温水清洗臀部，勤换尿布，防止红臀或尿布疹发生。②保持脐带残端清洁和干燥。一般生后3~ 7天残端脱落，脱落后如有黏液或渗血，用聚维酮碘(碘伏)消毒或重新结扎；如有肉芽组织，可用硝酸 银烧灼局部；如有化脓感染，除局部用过氧化氢溶液或碘伏消毒外，同时酌情应用适当的抗生素(见本 章第十六节“脐炎”部分)。③口腔黏膜不宜擦洗。④衣服宜宽大、质软、不用钮扣；应选用柔软、吸水 第六章新生儿与新生儿疾病 93 性强的尿布。 (7)预防接种：①卡介苗：生后3天接种，目前新生儿接种卡介苗有皮上划痕和皮内注射两种方 法。皮内接种后2~3周出现直径约1cm 的红肿硬结，中间逐渐形成白色小脓疱，自行穿破后呈溃疡， 最后结痂脱落并留下一永久性圆形瘢痕。皮上接种1~2周即出现红肿，3~4周化脓结痂，1~2个月 脱落痊愈，并留下一凹陷的划痕瘢痕。早产儿、有皮肤病变或发热等其他疾病者应暂缓接种；对疑有 先天性免疫缺陷的新生儿，绝对禁忌接种卡介苗，以免发生全身感染而危及生命。②乙肝疫苗：生后 24小时内、1个月、6个月时应各注射重组酵母乙肝病毒疫苗1次，每次5μg;母亲为乙肝病毒携带者， 婴儿应于生后6小时内肌内注射高价乙肝免疫球蛋白(hbig)100～200iu,同时换部位注射重组酵母 乙肝病毒疫苗10 μg。如母亲为hbeag和hbv-dna阳性患者，患儿生后半个月时应重复注射相同剂 量hbig一次。 (8)新生儿筛查：出生后应进行先天性甲状腺功能减退症及苯丙酮尿症等先天性代谢缺陷病的 筛查。 (常立文) 第三节胎儿宫内生长异常 一、宫内生长迟缓和小于胎龄儿 宫内生长迟缓(intrauterine growth restriction/retardation,iugr)与小于胎龄(small for gestational age,sga)并非同义词。iugr是指由于胎儿、母亲或胎盘等各种不利因素导致胎儿在宫内生长模式 偏离或低于其生长预期，即偏离了其生长潜能，胎儿的生长可以通过胎儿b 超的测量分析进行预测。 其发生率为所有妊娠的5%～8%,而在低出生体重儿中占38%～80%。sga可能是由iugr所致，也 可能由其他原因引起。sga 儿是指新生儿出生体重小于同胎龄儿平均出生体重的第10百分位，有早 产、足月、过期产 sga 之分。其原因可能是病理因素，如 iugr所致；也可能是非病理性，如性别、种 族、胎次、母亲体格差异等，因此，虽小于胎龄，但健康。从整体上来看，sga和iugr婴儿围生期死亡 率及远期发病率均明显高于适于胎龄儿。 【病因】 宫内生长迟缓和sga 常由母亲、胎儿、胎盘等因素所致。 1.母亲因素 ①人口统计学：孕母种族、经济状况、文化背景。②孕前：体重别身高低、身材矮 小、慢性内科疾病(严重贫血、微量元素缺乏等)、营养不良(尤其发生在孕晚期时对出生体重影响最 明显)、母亲低出生体重、此次妊娠前有生产低出生体重儿历史、子宫或宫颈发育异常、产次(>5)。 ③妊娠期：多胎、多产、贫血、血红蛋白浓度增加、胎儿疾病、产前子痫及高血压、感染、胎盘问题、胎膜 早破、重体力劳动、居住在高海拔地区、肺部或肾脏疾病、辅助生殖技术等。研究发现，iugr 程度与妊 娠期高血压疾病的严重程度和发病时间相关。妊娠期高血压疾病发生在孕早期的孕妇，其胎儿iugr 程度最严重，且其中50%的婴儿为sga。④社会行为方面：教育程度低、吸烟、没有产前检查或产前检 查不规律、妊娠期间体重增加慢、滥用酒精及药物、接触放射线、妊娠间隔期短(<6月)、年龄(<16岁 或>35岁)、心理压力等。 2. 胎儿因素 ①慢性宫内感染(如torch 感染)或缺氧是导致iugr 的重要原因，尤其当感染 发生在孕早期，正值胎儿器官形成期，可引起细胞破坏或数目减少；②双胎或多胎；③染色体畸变及染 色体疾病，如唐氏综合征、猫叫综合征等；④遗传代谢病；⑤性别、胎次不同：女婴、第一胎平均出生体 重通常低于男婴和以后几胎；另外，种族或人种不同，出生体重也有差异。 3. 胎盘因素 胎儿通过胎盘从母体摄取营养。胎儿近足月时，其体重与胎盘重量、绒毛膜面积 成正相关。胎盘营养转运能力取决于胎盘大小、形态、血流及转运物质(尤其是营养素)是否丰富。 母亲子宫异常(解剖异常、子宫肌瘤),胎盘功能不全，如小胎盘、胎盘血管异常、胎盘梗死、胎盘早剥 94 第六章新生儿与新生儿疾病 等，将影响胎盘的转运功能。胎儿对于胎盘营养物质的转运和吸收也受到其本身基因的调控。此外， 脐带异常也影响胎儿生长。 4. 内分泌因素 任何一种先天性缺陷激素均可致胎儿生长迟缓，如胰岛素样生长因子(insulin- like growth factor,igf),尤其是igf-1(主要调节孕后期胎儿及新生儿生后早期的生长)、igf-2(主要调 节胚胎的生长)、胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,igfbp)(尤其是 igfbp-3)以及葡萄糖-胰岛素-胰岛素样生长因子代谢轴等，均是调节胎儿生长的中心环节。 【临床分型) 根据重量指数(ponderal index)[出生体重(g)×100/ 顶臀长(cm)³] 和身长头围之比，分为匀称型 和非匀称型。 1.匀称型 患儿出生时头围、身长、体重成比例下降，体型匀称。其重量指数>2.00(胎龄≤37 周),或>2.20(胎龄>37周);身长与头围比>1.36。常由于染色体异常、遗传性疾病、先天性感染等因 素影响了细胞增殖，阻碍了胎儿生长所致，损伤发生在孕早期。 2. 非匀称型 其重量指数<2.00(胎龄≤37周),或<2.20(胎龄>37周);身长与头围比<1.36。 常由孕母营养因素、血管性疾病所致，如先兆子痫、慢性妊娠期高血压、子宫异常等，损伤发生在妊娠 晚期，胎儿迅速生长期，胎儿体重降低与身长、头围降低不成比例，即体重小于预期的胎龄，而身长及 头围与预期的胎龄相符，大脑发育常不受影响。 【并发症】 1.围生期窒息 iugr 儿在宫内常处于慢性缺氧环境中，故常并发围生期窒息，且多留有不同程 度的神经系统后遗症。 2.先天性畸形 染色体畸变或慢性宫内感染可引起各种先天性畸形。 3.低血糖 由于：①肝糖原贮存减少；②糖异生底物，如脂肪酸和蛋白质缺乏，糖异生酶活力低 下；③胰岛素水平相对较高，而儿茶酚胺水平较低；④游离脂肪酸和甘油三酯氧化减少，使能源系统中 各种物质间转化受到限制；⑤出生时如有缺氧情况，使糖原贮存更趋于耗竭，极易发生低血糖。非匀 称型由于脑重与肝重之比由正常的3:1增至7:1,而其脑中糖的利用大于肝的2倍，故低血糖发生率 更高。 4.红细胞增多症-高黏滞度综合征 胎儿宫内慢性缺氧，引起红细胞生成素水平增加、红细胞增 多，当静脉血的血细胞比容(hct)≥0.65(65%), 血黏度>18cps, 可诊断为红细胞增多症-高黏滞度综 合征。由于血黏稠度增高而影响组织正常灌注，导致全身各器官受损而出现一系列临床症状和体征， 如呼吸窘迫、青紫、低血糖、心脏扩大、肝大、黄疸、坏死性小肠结肠炎等，并且进一步加重了低血糖和 脑损伤。 5.胎粪吸入综合征 宫内缺氧、肠蠕动增加和肛门括约肌松弛，常有胎便排入羊水。当胎儿在 产前或产程中吸入污染胎粪的羊水，则引起胎粪吸入综合征。 【治疗】 1. 有围生期窒息者出生后立即进行复苏。 2.注意保暖。有条件者置入暖箱中，维持体温在正常范围，减少能量消耗。 3. 尽早开奶，预防低血糖。注意监测血糖，及时发现低血糖，并给予治疗(详见本章第十五节)。 能量不足者可给予部分静脉营养。 4. 部分换血疗法 ①周围静脉血hct>0.65(65%) 且有症状者，应部分换血；②周围静脉血hct 0.60(60%)~0.70(70%)但无症状者，应每4~6小时监测hct,同时输入液体或尽早喂奶；③周围静 脉血 hct>0.70(70%) 但无症状者是否换血尚存争议。换血量计算方法如下： 换血量(ml)= [血容量×(实际 hct-预期hct)×体重(kg)]/ 实际hct 记 新生儿血容量约为100ml/kg,糖尿病母亲的婴儿为80～85ml/kg,预期血细胞比容以0.55～0.60 第六章新生儿与新生儿疾病 95 (55%～60%)为宜，换出血量代以补充生理盐水或5%白蛋白。 【预后】 1.长期预后与病因、宫内受损发生的时间、持续时间、严重程度及出生后营养状况和环境有关。 其围生期死亡率明显高于适于胎龄儿，围生期窒息和合并致命性先天性畸形是引起死亡的两个首要 因素。 2.大部分小于胎龄儿出生后体重增长呈追赶趋势，随后身长也出现快速增长阶段，生后第2年 末达到正常水平，体格、智力发育正常。 3.约8%出生体重或身长小于第3个百分位者出现终身生长落后。宫内感染、染色体疾病等所 致严重宫内生长迟缓者可能会出现终身生长、发育迟缓和不同程度的神经系统后遗症，如学习、认知 能力低下，运动功能障碍，甚至脑性瘫痪等。 4.成年后胰岛素抵抗性糖尿病、脂质代谢病及心血管疾病等发病率高。 【预防】 1.加强孕妇保健，避免一切不利于胎儿宫内生长的因素。 2. 加强胎儿宫内监护，及时发现胎儿宫内生长迟缓，并对孕母进行治疗。 3.如有宫内窘迫，应立即行剖宫产。 二、大于胎龄儿 大于胎龄(large for gestational age,lga)儿是指出生体重大于同胎龄平均出生体重第90百分位的 新生儿。出生体重>4kg者称巨大儿。 【病因】 1. 生理性因素 父母体格高大，或母孕期食量较大，摄入大量蛋白质等。 2.病理性因素 ①孕母患糖尿病；②胰岛细胞增生症；③rh血型不合溶血症；④先天性心脏病 (大血管错位);⑤beckwith综合征等。 【临床表现】 1.由于体格较大，易发生难产而引起窒息、颅内出血或各种产伤，如臂丛神经损伤、膈神经损伤、 锁骨骨折、肝破裂以及头面部挤压伤等。 2.原发疾病的临床表现 ①rh 血型不合者有重度高胆红素血症、贫血、水肿、肝脾大；②大血管 错位者常有气促、发绀及低氧血症；③糖尿病母亲的婴儿常伴有早产、低血糖、肺透明膜病、高胆红素 血症、红细胞增多症等；④胰岛细胞增生症患儿有持续性高胰岛素血症及顽固性低血糖；⑤beckwith 综合征患儿面容特殊，如突眼、大舌、面部扩张的血管痣、耳有裂纹，以及内脏大、脐疝、低血糖症等。 3.远期并发症 肥胖、2型糖尿病发生率远高于适于胎龄儿。 【治疗】 1.预防难产和窒息。 2.治疗各种原发疾病及其并发症。 【预防】 1.加强孕妇保健，注重孕期合理营养，避免过度的高能量、高蛋白摄入。 2.积极预防母亲的妊娠并发症，如糖尿病等。 3.加强胎儿宫内监护，及时发现危险因素、及时干预。 第四节新生儿窒息 新生儿窒息(asphyxia of newborn)是指新生儿出生后不能建立正常的自主呼吸而导致低氧血症、 高碳酸血症及全身多脏器损伤，是引起新生儿死亡和儿童伤残的重要原因之一。由于诊断标准未完 96 第六章新生儿与新生儿疾病 全统一，国内文献报道的发病率差异很大。 【病因】 窒息的本质是缺氧，凡是影响胎儿、新生儿气体交换的因素均可引起窒息。可发生于妊娠期，但 大多数发生于产程开始后。新生儿窒息多为胎儿窒息(宫内窘迫)的延续。 1. 孕母因素 ①孕母有慢性或严重疾病，如心、肺功能不全，严重贫血、糖尿病、高血压等；②妊 娠并发症：妊娠期高血压疾病等；③孕母吸毒、吸烟或被动吸烟、年龄≥35岁或<16岁以及多胎妊 娠等。 2. 胎盘因素 前置胎盘、胎盘早剥和胎盘老化等。 3. 脐带因素 脐带脱垂、绕颈、打结、过短或牵拉等。 4. 胎儿因素 ①早产儿或巨大儿；②先天性畸形：如食管闭锁、喉蹼、肺发育不良、先天性心脏病 等；③宫内感染；④呼吸道阻塞：羊水或胎粪吸入等。 5. 分娩因素 头盆不称、宫缩乏力、臀位、使用产钳、胎头吸引，产程中麻醉药、镇痛药或催产药 使用等。 【病理生理】 1. 窒息时呼吸、循环功能由胎儿向新生儿转变受阻 正常胎儿向新生儿呼吸、循环系统转变的 特征为：胎儿肺液从肺中清除→表面活性物质分泌→肺泡功能残气量建立→肺循环阻力下降，体循环 阻力增加→动脉导管和卵圆孔功能性关闭。窒息时新生儿未能建立正常的呼吸，致使肺泡不能扩张， 肺液不能清除；缺氧、酸中毒引起肺表面活性物质产生减少、活性降低，以及肺血管阻力增加，持续胎 儿循环致持续性肺动脉高压。后者进一步加重组织缺氧、缺血、酸中毒，最后导致不可逆多器官缺氧 缺血损伤。 2.窒息时各器官缺血改变 窒息开始时，缺氧和酸中毒引起机体产生经典的“潜水”反射，即体 内血液重新分布，肺、肠、肾、肌肉和皮肤等非重要生命器官的血管收缩，血流量减少，以保证脑、心和 肾上腺等重要生命器官的血流量。同时血浆中促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、儿茶酚胺、肾素、心钠 素等分泌增加，使心肌收缩力增强、心率增快、心排血量增加，以及外周血压轻度上升，心、脑血流灌注 得以维持。如低氧血症持续存在，无氧代谢进一步加重了代谢性酸中毒，体内储存的糖原耗尽，最终 导致脑、心和肾上腺的血流量减少，心肌功能受损，心率和动脉血压下降，器官供血减少，导致各脏器 受损。 3.呼 吸 改变 (1)原发性呼吸暂停(primary apnea):胎儿或新生儿缺氧初期，呼吸代偿性加深加快，如缺氧未 及时纠正，随即转为呼吸停止、心率减慢，即原发性呼吸暂停。此时患儿肌张力存在，血压稍升高，伴 有发绀。此阶段若病因解除，经清理呼吸道和物理刺激即可恢复自主呼吸。 (2)继发性呼吸暂停(secondary apnea):若缺氧持续存在，则出现几次深度喘息样呼吸后，继而出 现呼吸停止，即继发性呼吸暂停。此时患儿肌张力消失，心率、血压和血氧饱和度持续下降。此阶段 需正压通气方可恢复自主呼吸，否则将威胁生命。 临床上有时难以区分原发性和继发性呼吸暂停，为不延误抢救，应按继发性呼吸暂停处理。 4. 血液生化和代谢改变 (1)pao₂、ph 降低及混合性酸中毒：为缺氧后无氧代谢、气道阻塞所致。 (2)糖代谢紊乱：窒息早期儿茶酚胺及高血糖素释放增加，血糖正常或增高，继之糖原耗竭而出 现低血糖。 (3)高胆红素血症：酸中毒抑制胆红素代谢及与白蛋白结合，降低肝酶活力，使非结合胆红素 增加。 (4)低钠血症和低钙血症：由于心钠素和抗利尿激素分泌异常，发生稀释性低钠血症；钙通道开 放、钙内流引起低钙血症。 第六章新生儿与新生儿疾病 97 【临床表现】 1.胎儿宫内窘迫 早期有胎动增加，胎心率≥160次/分；晚期则胎动减少，甚至消失，胎心率< 100次/分；羊水胎粪污染。 2.apgar 评分评估四 apgar评分于1953年由美国麻醉科医师 apgar博士提出，是国际上公认 的评价新生儿窒息的最简捷、实用的方法。内容包括皮肤颜色(appearance)、心率(pulse)、对刺激的 反应(grimace)、肌张力(activity)和呼吸(respiration)五项指标；每项0~2分，总共10分(表6-4)。分 别于生后1分钟、5分钟和10分钟进行，需复苏的新生儿到15分钟、20分钟时仍需评分。apgar评分 8～10分为正常，4~7分为轻度窒息，0～3分为重度窒息。1分钟评分反映窒息严重程度，是复苏的 依据；5分钟评分反映了复苏的效果及有助于判断预后。 表6-4 新生儿apgar评分标准 ------ 体征|评 分标 准|评 分标 准|评 分标 准|评 分 ------ 体征|0分|1分|2分|1分钟 5分钟 ------ 皮肤颜色|青紫或苍白|身体红，四肢青紫|全身红| ------ 心率(次/分)|无|<100|>100| ------ 弹足底或插鼻管反应|无反应|有些动作，如皱眉|哭，喷嚏| ------ 肌张力|松弛|四肢略屈曲|四肢活动| ------ 呼吸|无|慢，不规则|正常，哭声|响 ------ 3.多脏器受损症状 缺氧缺血可造成多脏器受损，但不同组织细胞对缺氧的易感性各异，其中 脑细胞最敏感，其次为心肌、肝和肾上腺；而纤维、上皮及骨骼肌细胞耐受性较高，因此各器官损伤发 生的频率和程度则有差异：①中枢神经系统：缺氧缺血性脑病和颅内出血；②呼吸系统：羊水或胎粪吸 入综合征、肺出血以及呼吸窘迫综合征等；③心血管系统：持续性肺动脉高压、缺氧缺血性心肌病，后 者表现为各种心律失常、心力衰竭、心源性休克等；④泌尿系统：肾功能不全、肾衰竭及肾静脉血栓形 成等；⑤代谢方面：低血糖或高血糖、低钙血症及低钠血症、低氧血症、高碳酸血症及黄疸加重或时间 延长等；⑥消化系统：应激性溃疡、坏死性小肠结肠炎；⑦血液系统：弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,dic)(常在生后数小时或数天内出现)、血小板减少(骨髓缺血性损伤可致骨 髓抑制，5~7天后可逐渐恢复)。上述疾病的临床表现详见相关章节。 【诊断】 目前我国新生儿窒息的诊断多根据apgar评分系统。但国内外多数学者认为，单独的 apgar评分 不应作为评估窒息以及神经系统预后的唯一指标，尤其是早产儿、存在其他严重疾病或母亲应用镇静 剂时。因此，美国儿科学会(american academy of pediatrics,aap)和妇产科学会(the american college of obstetricians and gynecologists,acog)1996年共同制定了以下窒息诊断标准：①脐动脉血显示严重 代谢性或混合性酸中毒，ph<7.0;②apgar评分0~3分，并且持续时间>5分钟；③新生儿早期有神经 系统表现，如惊厥、昏迷或肌张力低下等；④出生早期有多器官功能不全的证据。2013年中国医师协 会新生儿科医师分会制定了新生儿窒息诊断和分度标准建议：①产前具有可能导致窒息的高危因素； ②1或5分钟apgar评分≤7分，仍未建立有效自主呼吸；③脐动脉血ph<7.15;④ 排除其他引起低 apgar评分的病因。以上②~④为必要条件，①为参考指标。 【辅助检查】 对宫内缺氧胎儿，可通过羊膜镜了解羊水胎粪污染程度或胎头露出宫口时取头皮血行血气分析， 以评估宫内缺氧程度；生后应检测动脉血气、血糖、电解质、血尿素氮和肌酐等生化指标。 【治疗】 生后应立即进行复苏及评估，而不应延迟至1分钟apgar 评分后进行，并由产科医师、儿科医师、 助产士(师)及麻醉师共同协作进行。 98 第六章新生儿与新生儿疾病 1.复苏方案 采用国际公认的abcde 复苏方案：①a(airway):清理呼吸道；②b(breathing):建 立呼吸；③c(circulation): 维持正常循环；④d(drugs): 药物治疗；⑤e(evaluation): 评估。前三项最重 要，其中a 是根本，b是关键，评估贯穿于整个复苏过程中。呼吸、心率和血氧饱和度是窒息复苏评估 的三大指标，并遵循：评估→决策→措施，如此循环往复，直到完成复苏二。 应严格按照a→b→c→d步骤进行复苏，其步骤不能颠倒。大多数新生儿经过a 和b 步骤即可 复苏，少数则需要a、b及 c 步骤，仅极少数需a、b、c及 d 步骤才可复苏e。 2. 复苏步骤和程序四 ( 图6 - 2 ) 根 据abcde 复苏方案，参考中国新生儿复苏项目专家组编译 及制定的《中国新生儿复苏指南(2016年北京修订)》,复苏分以下几个步骤： 出生 足月吗? 羊水清吗? 有呼吸或哭声吗? 肌张力好吗? 常规护理 是，与母亲在一起●保持体温 清理气道(必要时) 擦干 ●评估 保持体温，清理气道(必要 时)擦干全身，给予刺激 ------ 30s|心率<100次/分 呼吸暂停或喘息样呼吸|呼吸困难或持续发绀? ------ 60s| 正压通气 氧饱和度监测|清理气道 氧饱和度监测 考虑持续气道正压通气 ------ 心率<100次/分 复苏后护理 矫正通气步骤 心率<60次/分 矫正通气步骤 如胸廓起伏不好 给气管插管 考虑 ●低血容量 ●气胸 考虑气管插管 胸外按压 与正压通气配合 心率<60次/分? 是 静脉肾上腺素 生后导管前氧饱和度标准 60%~65% 65%~70% 70%~75% 75%~80% 80%-85% 85%~90% 图 6 -2 新生儿窒息复苏步骤和程序 (1)快速评估：出生后立即用数秒钟快速评估：①是足月吗?②羊水清吗?③有哭声或呼吸吗? ④肌张力好吗?以上任何一项为“否”,则进行以下初步复苏。 (2)初步复苏日：①保暖二：新生儿娩出后立即置于预热的辐射保暖台上，或因地制宜采取保暖 措施，如用预热的毯子裹住新生儿以减少热量散失等。对于 vlbwi,可生后不擦干，将其躯体及四肢 放在清洁的塑料袋内，或盖以塑料薄膜置于辐射保暖台e。②摆好体位图：置新生儿头轻微仰伸位 (图6-3)。③清理呼吸道四 ：肩娩出前助产者用手挤出新生儿口咽、鼻中的分泌物。新生儿娩出后， 立即用吸球或吸管清理分泌物，先口咽，后鼻腔，吸净口、咽和鼻腔的黏液。但应限制吸管的深度和吸 第六章新生儿与新生儿疾病 99 引时间(10秒),吸引器的负压不应超过100mmhg。 如羊水混有胎粪，且新生儿无活力，在婴儿呼吸 前，应采用胎粪吸引管进行气管内吸引，将胎粪吸出回。如羊水清或羊水污染，但新生儿有活力(有 活力的定义：呼吸规则或哭声响亮、肌张力好及心率>100次/分),则可以不进行气管内吸引。④擦干 o :用温热干毛巾快速擦干全身。⑤刺激图 @:用手拍打或手指轻弹患儿的足底或摩擦背部2次以 诱发自主呼吸。 以上步骤应在30秒内完成。 (3)正压通气回(图6-4):如新生儿仍呼吸暂停或喘息样呼吸，心率<100次/分，应立即正压通 气。无论足月儿或早产儿，正压通气均要在氧饱和度仪的监测指导下进行。足月儿可用空气复苏，早 产儿开始给21%～40%的氧，用空氧混合仪回根据氧饱和度调整吸入氧浓度，使氧饱和度达到目标 值。正压通气需要20~25cmh₂o, 少数病情严重者需30～40cmh₂o,2~3 次后维持在20cmh₂o; 通气 频率为40~60次/分(胸外按压时为30次/分)。有效的正压通气应显示心率迅速增快，以心率、胸廓 起伏、呼吸音及氧饱和度作为评估指标。经30秒充分正压通气后，如有自主呼吸，且心率>100次/ 分，可逐步减少并停止正压通气。如自主呼吸不充分，或心率<100次/分，须继续用气囊面罩或气管 插管正压通气 图 g-3 摆好体位 图6-4 面罩正压通气 (4)胸外心脏按压回：如有效正压通气30秒后心率持续<60次/分，应同时进行胸外心脏按压， 胸外按压和气管插管气囊正压通气45~60秒后再进行评估。用双拇指(图6-5)或示指和中指(图6- 6)按压胸骨体下1/3处，频率为90次/分(每按压3次，正压通气1次),按压深度为胸廓前后径的 1/3。持续正压通气>2分钟时可产生胃充盈，应常规插入8f 胃管，用注射器抽气和通过在空气中敞开 端口缓解。 (5)药物治疗：新生儿复苏时很少需要用药：①肾上腺素：经气管插管气囊正压通气、同时胸外按 压45~60秒后，心率仍<60次/分，应立即给予1:10000肾上腺素0.1~0.3ml/kg,首选脐静脉导管内 图6-5 复苏气囊面罩正压通气，双拇指胸 外心脏按压 图6-6 复苏气囊面罩正压通气，右示指、 中指胸外心脏按压 100 第六章新生儿与新生儿疾病 注入；或气管导管内注入，剂量为1:10000肾上腺素0.5～1.0ml/kg,5分钟后可重复1次。②扩容 剂：给药30秒后，如心率<100次/分，并有血容量不足的表现时，给予生理盐水，剂量为每次10ml/kg, 于10分钟以上静脉缓慢输注。大量失血需输入与新生儿交叉配血阴性的同型血。③碳酸氢钠：在复 苏过程中一般不推荐使用碳酸氢钠。 3. 复苏后监护与转运 复苏后仍需监测体温、呼吸、心率、血压、尿量、氧饱和度及窒息引起的多 器官损伤。如并发症严重，需转运到nicu治疗，转运中需注意保温、监护生命指标和予以必要的 治疗。 【预后】 窒息持续时间对婴儿预后起关键作用。因此，慢性宫内窒息、重度窒息复苏不及时或方法不当者 预后可能不良。 【预防】 1.加强围生期保健，及时处理高危妊娠。 2.加强胎儿监护，避免胎儿宫内缺氧。 3. 推广 abcde 复苏技术，培训产、儿、麻醉科医护人员。 4.各级医院产房内需配备复苏设备。 5.每个产妇分娩都应有掌握复苏技术的人员在场。 (母得志) 第五节新生儿缺氧缺血性脑病 新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,hie)是指围生期窒息引起的部分或完 全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。其有特征性的神经病理和病理生理改变以 及临床上脑病症状。hie 发生率报道不一：我国足月儿约为活产儿的3%～6%0,与发达国家相似 (3%0～5%)。其中15%～20%在新生儿期死亡，存活者中20%～30%可能遗留不同程度的神经系统 后遗症。因此，尽管近年来围生医学已取得巨大进展，hie 仍是导致新生儿急性死亡和慢性神经系统 损伤的主要原因之一。 【病因】 缺氧是hie 发病的核心，其中围生期窒息是最主要的病因。此外，出生后肺部疾患、心脏病变及 大量失血或重度贫血等严重影响机体氧合状态的新生儿疾病也可引起hie。 【发病机制】 1.脑血流改变 当缺氧缺血为部分或慢性时，体内血液出现重新分配，以保证心、脑等重要器官 血液供应，而肺、肾、胃肠道等相对次重要器官受损。随着缺氧时间延长，这种代偿机制丧失，脑血流 最终因心功能受损、全身血压下降而锐减，并出现第2次血流重新分配，即大脑半球血流减少，以保证 代谢最旺盛部位，如基底神经节、脑干、丘脑及小脑的血供，而大脑皮质矢状旁区及其下面的白质(大 脑前、中、后动脉的边缘带)受损。如窒息为急性完全性，则上述代偿机制不会发生，脑损伤发生在基 底神经节等代谢最旺盛的部位，而大脑皮质不受影响，甚至其他器官也不会发生缺血损伤。这种由于 脑组织内在特性不同而具有对损害特有的高危性称选择性易损区(selective vulnerability),且处于发 育早期的脑组织更易受损。足月儿的易损区在大脑矢状旁区的脑组织；早产儿的易损区则位于脑室 周围的白质区。 2. 脑血管自主调节功能障碍 脑血管具有自主调节功能，以维持相当稳定的脑血流。但新生 儿、尤其是早产儿本身自主调节功能较差。当缺氧缺血和高碳酸血症时可导致脑血管自主调节功能 障碍，形成“压力被动性脑血流”,即脑血流灌注随全身血压的变化而波动。当血压高时，脑血流过度 灌注可致颅内血管破裂出血；当血压下降、脑血流减少时，则引起缺血性脑损伤。 第六章新生儿与新生儿疾病 101 3. 脑组织代谢改变 葡萄糖占人类脑组织能量氧化供能的99%,但脑组织储存糖原很少；且新 生儿脑重量占体重的比例远高于成人，故耗氧量和耗能量占全身比例更高。正常情况下，85%～95% 的脑组织能量由葡萄糖氧化产生，其余的经无氧酵解转化为乳酸；而有氧代谢时每分子葡萄糖产能是 无氧酵解时的19倍。缺氧时，由于脑组织无氧酵解增加，组织中乳酸堆积、能量产生急剧减少，最终 引起能量衰竭并导致脑细胞死亡的瀑布样反应：①细胞膜上钠-钾泵、钙泵功能不足，使na*、水进入细 胞内，造成细胞毒性脑水肿；②ca²*通道开启异常，大量ca²*进入细胞内，导致脑细胞不可逆的损害， 同时还可激活某些受其调节的酶，引起胞质膜磷脂成分分解，从而进一步破坏脑细胞膜的完整性及通 透性；③当脑组织缺血时，atp降解，腺苷转变为次黄嘌呤；当脑血流再灌注期重新供氧，次黄嘌呤在 次黄嘌呤氧化酶的作用下产生氧自由基；④能量持续衰竭时，兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸在细胞外 聚积产生毒性作用，进一步诱发上述生化反应，引起细胞内na*、ca*内流，自由基生成增多，以及脑血 流调节障碍等相继发生，最终导致脑细胞水肿、凋亡和坏死。 【病理学改变】 病变的范围、分布和类型主要取决于损伤时脑组织成熟度、严重程度及持续时间：①脑水肿：为早 期主要的病理改变；②选择性神经元死亡，包括凋亡和坏死及梗死：足月儿主要病变在脑灰质，包括脑 皮质(呈层状坏死)、海马、基底节、丘脑、脑干和小脑半球，后期表现为软化、多囊性变或瘢痕形成； ③出血：包括脑室、原发性蛛网膜下腔、脑实质出血；④早产儿主要表现为脑室周围白质软化(periven- tricular leukomalacia,pvl)、脑室周围-脑室内出血(intraventricular hemorhage,ivh)、脑室扩大(ven- triculomegaly,vm)和脑室周围终末静脉出血。pvl 包括局灶性和弥漫性，前者主要位于侧脑室的额 部、体部和枕部三角区，包括囊性和非囊性病变，其中非囊性病变是临床上最常见的形式，而囊性病变 是更严重的损伤形式。 【临床表现】 临床症状因新生儿日龄、损伤严重程度及持续时间而异。 根据新生儿的意识、肌张力、原始反射改变、有无惊厥、病程及预后等将hie 分为轻、中、重三度 (表6-5)。 表6-5 hie临床分度 ------ 分度|轻度|中度|重度 ------ 意识|激惹|嗜睡|昏迷 ------ 肌张力 原始反射 拥抱反射 吸吮反射|正常 活跃 正常|减低 减弱 减弱|松软 消失 消失 ------ 惊厥|可有肌阵挛|常有|有，可呈持续状态 ------ 中枢性呼吸衰竭|无|有|明显 ------ 瞳孔改变|扩大|缩小|不等大，对光反射迟钝 ------ eeg|正常|低电压，可有痫样放电|爆发抑制，等电位 ------ 病程及预后|症状在72h内消失，预后好|病程14d内消失，可能有后 遗症|数天～数周死亡，症状可持 续数周，病死率高，存活者多 有后遗症 ------ 急性损伤、病变在两侧大脑半球者，症状常发生在生后24小时内，其中50%～70%可发生惊 厥，特别是足月儿。惊厥最常见的表现形式为轻微发作型或多灶性阵挛型，严重者为强直型，同时 有前囟隆起等脑水肿症状、体征。病变在脑干、丘脑者，可出现中枢性呼吸衰竭、瞳孔缩小或扩大、 顽固性惊厥等脑干症状，并且常在24～72小时病情恶化或死亡。少数患儿在宫内已发生缺血缺 氧性脑损伤，出生时 apgar评分可能正常，多脏器受损不明显，但生后数周或数月逐渐出现神经系 102 第六章 新生儿与新生儿疾病 统受损症状和体征。 【辅助检查】 1. 血气分析 新生儿出生时应取脐动脉血行血气分析，ph减低可反映胎儿宫内缺氧和酸中毒 程度；be 和pco₂有助于识别酸中毒性质。 2. 脑影像学检查 ①b 超：具有无创、价廉、可在床边操作和进行动态随访等优点，有助于了解 脑水肿、基底核和丘脑、脑室内及其周围出血、白质软化等病变，但对矢状旁区损伤不敏感。可在hie 病程早期(72小时内)进行，并动态监测。②ct: 有助于了解颅内出血的范围和类型，对于脑水肿、基 底核和丘脑损伤、脑梗死等有一定的参考作用。最适检查时间为生后4~7天；但不能床边检查，且辐 射量较大。③磁共振成像(mri): 无放射线损伤，对脑灰质、白质的分辨率异常清晰，且轴位、矢状位 及冠状位成像，能清晰显示b 超或ct 不易探及的部位，对于矢状旁区损伤尤为敏感，为判断足月儿 和早产儿脑损伤的类型、范围、严重程度及评估预后提供了重要的影像学信息。应尽可能早期(生后 48小时内)进行。弥散加权磁共振(diffusion weighted imaging,dwi)对早期缺血脑组织的诊断更敏 感，在生后第一天即可显示病变性质。 3. 脑电生理检查 ①脑电图：hie 表现为脑电活动延迟(落后于实际胎龄)、异常放电，背景活动异常(以低电压和 爆发抑制为主)等。应在生后1周内检查，可客观反映脑损害的严重程度、判断预后以及有助于惊厥 的诊断。 ②振幅整合脑电图(aeeg): 是常规脑电图的一种简化形式，具有简便、经济、可床边连续监测危 重新生儿脑功能等优点，评估hie 程度及预测预后。 【诊断】 目前国内新生儿hie 诊断标准是根据2005年长沙会议制定而成。具体如下：①有明确的可导致 胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现[胎心率<100次/分，持续5分钟以上 和(或)羊水ⅲ度污染],或者在分娩过程中有明显窒息史；②出生时有重度窒息，指apgar评分1分钟 ≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分和出生时脐动脉血气ph≤7.00;③出生后不久出现神经系统症 状，并持续至24小时以上，如意识改变(过度兴奋、嗜睡、昏迷)、肌张力改变(增高或减弱)、原始反射 异常(吸吮、拥抱反射减弱或消失),病重时可有惊厥、脑干症状(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反射 迟钝或消失)和前囟张力增高；④排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感 染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊，第④条暂时不 能确定者可作为拟诊病例。目前尚无早产儿hie诊断标准。 【治疗】 1.支持疗法 ①维持良好的通气功能是支持疗法的中心，保持pao₂>60～80mmhg、paco₂和 ph 在正常范围；根据血气结果给予不同方式的氧疗。②维持脑和全身良好的血流灌注是支持疗法的关 键措施，避免脑灌注过低、过高或波动。低血压可用多巴胺、多巴酚丁胺等血管活性药物使血压维持 在正常范围，以保证充足、稳定的脑灌注。③维持血糖在正常范围。 2. 控制惊厥 惊厥是重度hie 常见症状。控制惊厥有助于降低脑细胞代谢。首选苯巴比妥，负 荷量为20mg/kg, 于15～30分钟静脉滴入，若不能控制惊厥，1小时后可加10mg/kg,12～24 小时后给 维持量，每日3~5mg/kg。肝功能不良者改用苯妥英钠，剂量同苯巴比妥。顽固性抽搐者加用咪达唑 仑，每次0.1~0.3mg/kg静脉滴注；或加用水合氯醛50mg/kg灌肠。 3. 治疗脑水肿 避免输液过量是预防和治疗脑水肿的基础，每日液体总量不超过60～80ml/kg。 颅内压增高时，首选利尿剂呋塞米，每次0.5～1mg/kg,静脉注射；严重者可用20%甘露醇，每次 0.25～0.5g/kg, 静脉注射，每6~12小时1次，连用3~5天。一般不主张使用糖皮质激素。 4.亚低温治疗 是指用人工诱导方法将体温下降2~5℃,以降低能量消耗、减少细胞外谷氨酸、 氧化反应而达到保护脑细胞作用，是目前国内外唯一证实其安全性、有效性的治疗新生儿 hie 措施， 第六章新生儿与新生儿疾病 可降低严重hie的伤残率和死亡率。应用指征为中、重度足月hie 新生儿；有头部或全身亚低温2 种；治疗窗应于生后6小时内，即二次能量衰竭间期，且越早疗效越好，持续72小时。 5.其他治疗 重组人类红细胞生成素、干细胞等治疗尚处于临床试验阶段。 6. 新生儿期后治疗 病情稳定后尽早行智力和体能的康复训练，有利于促进脑功能恢复，减少 后遗症。 【预后和预防】 本病预后与apgar评分、病情严重程度、抢救是否正确、及时有关。apgar评分小于或等于3分并 持续至15分钟或以上，惊厥、意识障碍、脑干症状持续时间超过1周，脑电图持续异常者死亡率高，幸 存者常遗留有不同程度的运动或智力障碍、癫痫等后遗症。加强母亲围生期保健，积极推广新法复 苏，防治围生期窒息是预防本病的主要方法。 第六节新生儿颅内出血 新生儿颅内出血(intracranial hemorrhage of the newborn)是新生儿、尤其早产儿常见疾病，也是严 重脑损伤的常见形式。其病死率高，严重者常留有神经系统后遗症。 【病因和发病机制】 1.早产 胎龄32周以下的早产儿脑处于发育时期。在脑室周围的室管膜下及小脑软脑膜下的 颗粒层均留存胚胎生发基质(germinal matrix,gm),是神经元增殖的部位。其有以下几个特点：①脑 血流缺乏自主调节功能，呈压力被动性脑血流。当脑血流或压力突然改变时，即动脉压力升高时，脑 血流量增加，导致毛细血管破裂出血；当动脉压力降低时，脑血流量减少，引起毛细血管缺血性损伤出 血。②该组织是一未成熟的毛细血管网，其血管壁仅有一层内皮细胞，缺少胶原和弹力纤维支撑，易 于破裂。③gm血管壁的内皮细胞富含线粒体，耗氧量大，对缺氧及酸中毒十分敏感。当窒息缺氧、 酸中毒时，可导致毛细血管破裂、出血。④小静脉系统呈u形回路汇聚于galen静脉。该种特殊血流 走向易导致血流缓慢或停滞、毛细血管床压力增加而出血。⑤纤维溶解蛋白活性增加。32周以后 gm逐步退化形成神经胶质细胞，构成出生后脑白质的基础。 2.缺血缺氧 窒息时低氧或高碳酸血症可损害脑血流的自主调节功能，形成压力被动性脑血流 以及脑血管扩张，引起血管内压增加，毛细血管破裂；或静脉淤滞、血栓形成，脑静脉血管破裂出血。 3. 损伤性 主要为产伤所致，如胎位不正、胎儿过大、急产、产程延长等，或使用高位产钳术、胎 头吸引器、臀牵引等机械性损伤均可使天幕、大脑镰撕裂和脑表浅静脉破裂而导致硬膜下或颅内出 血。其他如头皮静脉穿刺、吸痰、气管插管等频繁操作或机械通气时呼吸机参数设置不当等可导致脑 血流动力学突然改变或自主调节受损，引起毛细血管破裂而出血。同时早产儿血管自主调节范围窄， 当血压突然改变较大时可导致出血。 4. 其他 新生儿肝功能不成熟、凝血因子不足或患其他出血性疾病，如同族免疫性或自身免疫 性血小板减少性紫癜；母孕期患绒毛膜或羊膜囊炎、使用苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等药物引起新生 儿血小板或凝血因子减少；使用葡萄糖酸钙、甘露醇、碳酸氢钠等高渗溶液导致毛细血管破裂等。 【临床表现】 主要与出血部位和出血量有关：轻者可无症状，大量出血者可在短期内病情恶化而死亡。常见的 症状与体征有：①神志改变：激惹、嗜睡或昏迷；②呼吸改变：增快或减慢，不规则或暂停；③颅内压力 增高：前囟隆起、血压增高、抽搐、角弓反张、脑性尖叫；④眼征：凝视、斜视、眼球震颤等；⑤瞳孔：不等 大或对光反射消失；⑥肌张力：增高、减弱或消失；⑦其他：不明原因的苍白、贫血和黄疸。 根据颅内出血部位不同，临床上分为以下几种类型： 1. 脑室周围-脑室内出血(periventricular-intraventricular hemorrhage,pvh-ivh) 是早 产儿颅内出血中常见的一种类型，也是引起早产儿死亡和伤残的主要原因之一。主要见于胎龄小于 103 104 第六章新生儿与新生儿疾病 32周、体重低于1500g的早产儿，且胎龄越小、发病率越高。据报道，出生体重<1500克的早产儿发病 率约为17.5%;2%～3%的pvh-ivh 可发生于足月儿，主要源于脉络丛，由损伤或窒息所致。近年 来，由于产前皮质类固醇、出生后表面活性物质、吲哚美辛的应用，以及脐带结扎延期、温和通气等策 略的实施，pvh-ivh发病率或严重性已明显降低。头颅影像学将pvh-ivh分为4级：i 级：室管膜下 生发基质出血；ⅱ级：脑室内出血，但无脑室扩大；ⅲ级：脑室内出血伴脑室扩大；iv级：脑室扩大伴脑 室旁白质损伤或脑室周围终末静脉出血性梗死。出血发生的时间50%在出生后第1天，90%在出生 后72小时内，仅少数发病时间更晚。pvh-ivh中25%～35%发生出血性脑积水，主要发生于ⅲ~iv 级pvh-ivh,是由于血液或血液小凝块阻塞中脑导水管，导致中脑导水管以上部位梗阻，双侧侧脑室、 第三脑室扩大，脑实质受压、脑皮质变薄。临床上出现头围迅速增大、前囟饱满、颅缝分离，并遗留智 力、运动发育障碍等后遗症。典型病例通常发生在初次出血后的2~6周。 2.原发性蛛网膜下腔出血(primary subarachnoid hemorrhage,sah) 出血原发部位在 蛛网膜下腔内，不包括硬膜下、脑室内或小脑等部位出血后向蛛网膜下腔扩展。sah 在新生儿十分常 见，尤其是早产儿，与缺氧、酸中毒、产伤等因素有关。由于出血常为缺氧引起，蛛网膜下腔的毛细血 管内血液外渗，而非静脉破裂，故大多数出血量少，无临床症状，预后良好；部分典型病例表现为生后 第2天抽搐，但发作间歇正常。极少数大量出血者可出现反复中枢性呼吸暂停、惊厥、昏迷，于短期内 死亡。主要的后遗症为交通性或阻塞性脑积水。 3. 脑实质出血(intraparenchymal hemorrhage,iph) 常见于足月儿，多因小静脉栓塞后 毛细血管内压力增高、破裂而出血。由于出血部位和量不同，临床症状差异很大：少量点片状出血，临 床上可无明显症状；脑干出血早期可发生瞳孔变化、呼吸不规则和心动过缓等，但前囟张力可不高。 当出血部位液化形成囊肿，并与脑室相通时引起脑穿通性囊肿(porencephalic cysts)。主要后遗症为 脑性瘫痪、癫痫和智力或运动功能发育迟缓。由于支配下肢的神经传导束邻近侧脑室，向外依次为躯 干、上肢、面部神经的传导束，故下肢运动障碍多见。 4. 硬膜下出血(subdural hemorrhage,sdh) 多由于机械损伤导致硬膜下血窦及附近血 管破裂而出血，是产伤性颅内出血最常见的类型，多见于足月巨大儿或臀位异常难产、高位产钳助产 儿。近年来由于产科技术提高，其发生率已明显下降。出血量少者可无症状；出血量较多者一般在出 生24小时后出现惊厥、偏瘫和斜视等神经系统症状。严重的小脑幕、大脑镰撕裂和大脑表浅静脉破 裂导致严重后颅凹出血，可引起脑干压迫症状，患儿可在出生后数小时内死亡。也有在新生儿期症状 不明显，而数月后发生慢性硬脑膜下积液的病例。 5.小脑出血(cerebellar hemorrhage,ch) 包括原发性小脑出血、脑室内或蛛网膜下腔出 血扩散至小脑、静脉出血性梗死，以及产伤引起小脑撕裂4种类型。多见于胎龄小于32周、出生体重 低于1500g的早产儿或有产伤史的足月儿。临床症状与病因和出血量有关。严重者除一般神经系统 症状外，主要表现为脑干压迫症状，可在短时间内死亡，预后较差，尤其是早产儿。 【诊断】 病史、症状和体征可提供诊断线索，但确诊须头颅影像学检查。头颅b 超对颅脑中心部位病变分 辨率高，且可床边进行，因此成为pvh-ivh的特异性诊断手段，应为首选。美国神经学会推荐胎龄 ≤30周的早产儿出生时应常规行头超检查直至7~14天；如有可能，经后龄36～40周复查。蛛网膜 下腔、后颅窝和硬膜外等部位出血b 超不易发现，需行 ct、mri检查；其中mri 是确诊各种颅内出血、 评估预后的最敏感检测手段。少数病例需与其他中枢神经系统疾病鉴别时，可行脑脊液检查。 【治疗】 1. 支持疗法 保持患儿安静，尽可能避免搬动、刺激性操作，维持正常、稳定的pao₂、paco₂、ph、 渗透压、灌注压和血压，防止病情进一步加重。保持头在中线位置有利于颈静脉血流畅通，预防颈静 脉充血而导致颅内出血。 2. 止血 可选择使用维生素k₁、血凝酶(hemocoagulase)等止血药，酌情使用新鲜冰冻血浆。 第六章新生儿与新生儿疾病 105 3. 控制惊厥 见本章第五节。 4. 降低颅内压 有颅内压力增高症状者用呋塞米，每次0.5～1mg/kg,每日2～3次静脉注射。 中枢性呼吸衰竭者可用小剂量甘露醇，每次0.25~0.5g/kg,每6~8小时1次，静脉注射。 5. 脑积水 乙酰唑胺(acetazolamide)可减少脑脊液的产生，每日10～30mg/(kg ·d),分2~3次 口服，疗程不超过2周。ⅲ级以上pvh-ivh、梗阻性脑积水、侧脑室进行性增大者，可于病情稳定后 (生后2周左右)行脑室外引流。常用的方法有顶骨帽状腱膜下埋置储液器(ommaya reservoir),或脑 室-腹腔分流术，以缓解脑室内压力。 【预后】 预后与出血量、出血部位、胎龄及围生期并发症等多种因素有关。早产、双侧、ⅲ、iv级 pvh-ivh、 伴有脑实质出血性梗死预后差。严重颅内出血死亡率高达27%～50%。幸存者常留有不同程度的神 经系统后遗症，如脑瘫、癫痫、感觉运动障碍以及行为、认知障碍等。 【预防】 1.加强孕妇围生期保健工作，避免早产；提高产科技术，减少围生儿窒息和产伤；对患有出血性 疾病的孕妇及时治疗。 2. 提高医护质量，避免各种可能导致医源性颅内出血的因素。 (常立文) 第七节新生儿胎粪吸入综合征 胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome,mas)或称胎粪吸入性肺炎，是由于胎儿在宫内或 产时吸入混有胎粪的羊水而导致，以呼吸道机械性阻塞及肺组织化学性炎症为病理特征，生后即出现 呼吸窘迫，易并发肺动脉高压和肺气漏。多见于足月儿或过期产儿。分娩时羊水胎粪污染的发生率 为8%～25%,其中约5%发生mas。 【病因和病理生理】 1.胎粪吸入 当胎儿在宫内或分娩过程中缺氧，肠道及皮肤血流量减少，迷走神经兴奋，肠壁缺 血，肠蠕动增快，导致肛门括约肌松弛而排出胎粪。与此同时，缺氧使胎儿产生呼吸运动将胎粪吸入 气管内或肺内，或在胎儿娩出建立有效呼吸后，将其吸入肺内。mas发生率与胎龄有关，如胎龄大于42 周，发生率>30%,胎龄小于37周，发生率<2%,胎龄不足34周者极少有羊水胎粪污染的情况发生。 2. 不均匀气道阻塞 mas 的主要病理变化是由于胎粪机械性地阻塞呼吸道所致，肺不张、肺气 肿和正常肺泡同时存在，其各自所占的比例决定患儿临床表现的轻重。 (1)肺不张：部分肺泡因其小气道被较大胎粪颗粒完全阻塞，其远端肺泡内气体吸收，引起肺不 张，肺泡通气/血流比例失调，使肺内分流增加，导致低氧血症。 (2)肺气肿：黏稠胎粪颗粒不完全阻塞部分肺泡的小气道，形成“活瓣”,吸气时小气道扩张，使气 体能进入肺泡；呼气时因小气道阻塞，气体不能完全呼出，导致肺气肿，致使肺泡通气量下降，发生 co₂ 潴留；若气肿的肺泡破裂则发生肺气漏。mas 患儿可并发间质气肿、纵隔气肿或气胸等。 (3)正常肺泡：部分肺泡的小气道可无胎粪，但该部分肺泡的通换气功能均可代偿性增强。 3.肺组织化学性炎症 当胎粪吸入后12～24小时，由于胎粪中胆盐等成分的刺激作用，局部肺 组织可发生化学性炎症及间质性肺气肿。此外胎粪还有利于细菌生长，故也可继发肺部的细菌性 炎症。 4. 肺动脉高压 多发生于足月儿，在mas患儿中，约1/3可并发不同程度的肺动脉高压。在胎 粪吸入所致的肺不张、肺气肿及肺组织炎症，以及ps继发性灭活的基础上，缺氧和混合性酸中毒进一 步加重，使患儿肺血管阻力不能适应生后环境的变化而下降，出现持续性增高，导致新生儿持续性肺 动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn,pphn)。 第六章新生儿与新生儿疾病 5. 其他 胎粪可使肺表面活性蛋白灭活，使肺泡sp-a及 sp-b的产生减少，导致肺顺应性降低， 肺泡萎陷进一步加重肺泡的通气和换气功能障碍。胎粪对肺表面活性蛋白合成分泌的抑制程度与吸 入的胎粪量相关。 【临床表现】 常见于足月儿或过期产儿，多有宫内窘迫史和(或)出生窒息史。症状轻重与吸入羊水的性质 (混悬液或块状胎粪等)和量的多少密切相关。若吸入少量或混合均匀的羊水，可无症状或症状轻 微；若吸入大量或黏稠胎粪者，可致死胎或生后不久即发生死亡。 1.吸入混胎粪的羊水 是诊断的必备条件：①分娩时可见羊水混胎粪；②患儿皮肤、脐带和指、 趾甲床留有胎粪污染的痕迹；③口、鼻腔吸引物中含有胎粪；④气管插管时声门处或气管内吸引物可 见胎粪(即可确诊)。 2. 呼吸系统表现 于生后即开始出现呼吸窘迫，随胎粪逐渐吸入远端气道，12～24小时呼吸 困难更为明显，表现为呼吸急促(通常>60次/分)、青紫、鼻翼扇动和吸气性三凹征等，少数患儿也 可出现呼气性呻吟。查体可见胸廓饱满似桶状胸，听诊早期有鼾音或粗湿啰音，继之出现中、细湿 啰音。若呼吸困难突然加重，听诊呼吸音明显减弱，应疑似肺气漏的发生，严重者可发生张力性 气胸。 3.pphn 持续而严重的青紫是mas合并pphn的最主要表现，并于哭闹、哺乳或躁动时青紫 进一步加重；肺部体征与青紫程度不平行(即青紫重，体征轻);部分患儿胸骨左缘第二肋间可闻及收 缩期杂音，严重者可出现休克和心力衰竭。 此外，严重mas可并发红细胞增多症、低血糖、低钙血症、hie、多器官功能障碍及肺出血等。 【辅助检查】 1. 实验室检查 动脉血气分析示ph 值下降，pao₂降低，paco₂增高；还应进行血常规、血糖、血 钙和相应血生化检查，气管内吸引物及血液的细菌学 培养。 2.x 线检查 两肺透过度增强伴有节段性或小叶性 肺不张，也可仅有弥漫性浸润影或并发纵隔气肿、气胸等 (图6-7)。 上述改变在生后12～24小时更为明显。但 部分mas患儿，其胸片的严重程度与临床表现并非成正 相关。 3.超声检查 彩色 doppler 可用于评估和监测肺动 脉的压力，若探测到动脉导管或卵圆孔水平的右向左分 流，以及三尖瓣反流征象，更有助于pphn的 诊 断 。 【诊断】 有明确的吸入胎粪污染的羊水病史(气管插管时声门 处或气管内吸引物可见胎粪),生后不久出现呼吸窘迫，结 合胸部x 线改变，即可做出诊断。 【治疗】 (一)促进气管内胎粪排出 对病情较重且生后不久的 mas患儿，可气管插管后进行吸引，以减轻 mas引起气道阻塞。动物 实验的结果证实，即使胎粪被吸入气道4小时后，仍可将部分胎粪吸出。 (二)对症治疗 1. 氧疗 当吸入空气时，pao₂<50mmhg(6.7kpa) 或 tcso₂<90%则需要氧疗。依据患儿缺氧程 度选用不同的吸氧方式，如鼻导管、头罩、面罩等，以维持pao₂50～80mmhg(6.7～10.6kpa) 或tcso₂ 90%～95%为宜。有条件者最好用加温湿化给氧，有助于胎粪排出。 第六章新生儿与新生儿疾病 107 2.机械通气治疗 (1)持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,cpap):当fio₂>0.4 时，可试验性使用 cpap, 压力需个体化调节(一般4~5cmh₂o)。 但当肺部查体或胸片提示有过度充气表现时，应慎用 cpap,否则可因加重肺内气体潴留，诱发肺气漏的发生。 (2)常频机械通气(conventional mechanical ventilation,cmv):当 fio₂>0.6,teso₂<85%, 或 paco₂>60mmhg伴 ph<7.25 时，应行 cmv治疗。为防止气体潴留及肺气漏，一般选择中等呼吸频 率(40～60次/分),保证胸廓起伏的最小有效pip, 低至中peep(3～5cmh₂o), 足够的呼气时间 (0.5～0.7秒)。 (3)高频通气(high-frequency ventilation,hfv):其原理以快速频率送气，小潮气量快速叠加，提 供持续张力维持肺容积增加。高频振荡通气(hfov) 在新生儿hfv 中使用频率最高，目前已被广泛 应用于mas 治疗，合并严重肺气漏和pphn (特别是需联合吸入no 者)时，hfv 可作为呼吸机治疗的 首选。 (4)体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ecmo):简称膜肺，用于危重mas,hfv 失败后的补救性治疗，国内刚刚开展新生儿ecmo 技术，目前尚没有广泛应用于临床。 3. 肺表面活性物质治疗 由于本病继发性ps 失活，近年来证实，补充外源性 ps 对改善肺顺应 性及氧合有效，可用于严重mas,如联合高频通气、no吸入效果更佳， 但确切结论仍有待于rct进 一步证实。 4. 其他 ①限制液体入量：严重者常伴有肺水肿或心力衰竭，应适当限制液体入量；②抗生素： 对目前是否预防性应用抗生素仍存争议，但有继发细菌感染者，常选择广谱抗生素，并进一步根据血、 气管内吸引物细菌培养及药敏结果调整抗生素；③维持正常循环：出现低体温、苍白和低血压等休克 表现者，应选用生理盐水或血浆等进行扩容，同时选择性应用血管活性药物，如多巴胺、多巴酚丁胺 等；④镇静剂及肌松剂：用于较大的新生儿，可减轻患儿呼吸机对抗及活瓣效应引起的过度通气，减少 肺气漏发生；⑤保温、镇静，满足热卡需要，维持血糖和血清离子正常等。 【预防】 积极防治胎儿宫内窘迫和产时窒息。对羊水混有胎粪，在胎儿肩和胸部尚未娩出前，清理鼻腔和 口咽部胎粪，目前不被推荐。通过评估，如新生儿有活力(有活力定义：呼吸规则，肌张力好，心率> 100次/分)可进行观察不需气管插管吸引，如无活力，建议气管插管，将胎粪吸出。在气道胎粪吸出 前，通常不应进行正压通气。 第八节新生儿呼吸窘迫综合征 新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome,rds)是因肺表面活性物质(pulmonary sur- factant,ps)缺乏所致，以生后不久出现呼吸窘迫并进行性加重为特征的临床综合征。由于该病在病 理形态上有肺透明膜的形成，故又称之为肺透明膜病(hyaline membrane disease,hmd)。多见于早产 儿，其胎龄越小，发病率越高。随着产前糖皮质激素预防、出生后ps及 cpap早期应用，不仅早产儿 rds发病率降低，rds的典型表现及严重程度也发生了一定的变化。 【ps成分与作用】 ps是由ⅱ型肺泡上皮细胞合成并分泌的一种磷脂蛋白复合物，其中磷脂约占80%,蛋白质约占 13%,其他还含有少量中性脂类和糖。ps 的磷脂中，磷脂酰胆碱即卵磷脂(lecithin),是起表面活性作 用的重要物质，孕18～20周开始产生，继之缓慢上升，35～36周迅速增加达肺成熟水平。其次是磷脂 酰甘油，孕26~30周前浓度很低，而后与pc平行升高，36周达高峰，随之下降，足月时约为高峰值的 1/2。除卵磷脂、磷脂酰甘油外，尚有其他磷脂，其中鞘磷脂(sphingomyelin)的含量较恒定，只在孕 28～30周出现小高峰，故羊水或气管吸引物中卵磷脂/鞘磷脂(l/s) 比值可作为评价胎儿或新生儿肺 108 第六章新生儿与新生儿疾病 成熟度的重要指标。此外，ps中还含有表面活性物质蛋白(surfactant protein,sp),包括sp-a、sp-b、 sp-c和 sp-d等，可与磷脂结合，增加其表面活性作用。中性脂类主要包括胆固醇、甘油三酯及自由 脂肪酸等，目前其功能还未清楚，糖类主要有甘露糖和海藻糖等，与ps 蛋白质结合。 ps覆盖在肺泡表面，其主要功能是降低其表面张力，防止呼气末肺泡萎陷，以保持功能残气量 (functional residual capacity,frc),维持肺顺应性，稳定肺泡内压和减少液体自毛细血管向肺泡渗出。 此外，ps中 sp-a及 sp-d 可能参与呼吸道的免疫调节作用。 【病因】 ps 缺乏是本病发生的根本原因。 1.早产 胎龄越小，ps合成及分泌量也越低，rds的发生率越高。胎龄<30周的早产儿，rds发 生率高达70%以上，胎龄>36周的早产儿，rds发生率仅为1%～5%。 2. 糖尿病母亲婴儿(infant of diabetic mother,idm) 也易发生此病，rds发生率比正常增 加5~6倍。是因血中高浓度胰岛素能拮抗肾上腺皮质激素对ps合成的促进作用。 3. 择期剖宫产儿 近年来rds 的发生率也有增高趋势，主要与分娩未发动时行剖宫产，缺乏宫 缩，儿茶酚胺和肾上腺皮质激素的应激反应较弱，影响ps 的合成分泌。 4.其他 围生期窒息，低体温，前置胎盘、胎盘早剥和母亲低血压等所致的胎儿血容量减少，均 可诱发rds。有研究发现，由于ps中 sp-a或 sp-b基因变异或缺陷，使其不能发挥作用，此类患儿， 不论足月，还是早产，均易发生rds。 【发病机制】 由于ps 含量减少，使肺泡表面张力增加，呼气末frc降低，肺泡趋于萎陷。rds 患儿肺功能异 常主要表现为肺顺应性下降，气道阻力增加，通气/血流降低，气体弥散障碍及呼吸功增加，从而导致 缺氧、代谢性酸中毒及通气功能障碍所致的呼吸性酸中毒；由于缺氧及酸中毒使肺毛细血管通透性增 高，液体漏出，使肺间质水肿和纤维蛋白沉着于肺泡表面形成嗜伊红透明膜，进一步加重气体弥散障 碍，加重缺氧和酸中毒，并抑制ps 合成，形成恶性循环。此外，严重缺氧及混合性酸中毒也可导致 pphn 的发生。 【临床表现】 多见于早产儿，生后不久(一般6小时内)出现呼吸窘迫，并呈进行性加重。主要表现为呼吸急促(> 60次/分)、呼气呻吟、青紫、鼻扇及吸气性三凹征，严重时表现为呼吸浅表，呼吸节律不整、呼吸暂停及四 肢松弛。呼气呻吟为本病的特点，是由于呼气时声门不完全开放，使肺内气体潴留产生正压，防止肺泡 萎陷。体格检查可见胸廓扁平；因潮气量小听诊两肺呼吸音减低，肺泡有渗出时可闻及细湿啰音。 随着病情逐渐好转，由于肺顺应性的改善，肺血管阻力下降，约有30%～50%患儿于rds 恢复期 出现动脉导管开放(patent ductus arteriosus,pda),分流量较大时可发生心力衰竭、肺水肿。故恢复期 的rds患儿，其原发病已明显好转，若突然出现对氧气的需求量增加、难以矫正和解释的代谢性酸中 毒、喂养困难、呼吸暂停、周身发凉发花及肝脏在短时间内进行性增大，应注意本病。若同时具备脉压 差增大，水冲脉，心率增快或减慢，心前区搏动增强，胸骨左缘第二肋间可听到收缩期或连续性杂音， 应考虑本病。 rds 通常于生后24～48小时病情最重，病死率较高，能存活3天以上者，肺成熟度增加，病情逐 渐恢复。值得注意的是，近年来由于ps 的广泛应用，rds 病情已减轻，病程亦缩短。对于未使用ps 的早产儿，若生后12小时出现呼吸窘迫，一般不考虑本病。 此外，随着选择性剖宫产的增加，足月儿rds发病率有不断上升趋势，临床表现与早产儿相比， 起病稍迟，症状可能更重，且易并发pphn,ps使用效果不及早产儿。 【辅助检查】 (一)实验室检查 1. 血气分析 是最常用的检测方法，ph 值和动脉氧分压(pao₂) 降低，动脉二氧化碳分压 第六章新生儿与新生儿疾病 109 (paco₂) 增高，碳酸氢根减少。 2. 其他 以往通过泡沫试验及测定羊水或患儿气管吸引物中l/s 用于评估肺成熟度，目前临床 已极少应用。 ( 二 ) x 线检查 本病的x 线检查具有特征性表现，是目前确诊rds的最佳手段：①两肺呈普遍性的透过度降低， 可见弥漫性均匀一致的细颗粒网状影，即毛玻璃样(ground glass)改变(图6-8);②在弥漫性不张肺泡 (白色)的背景下，可见清晰充气的树枝状支气管(黑色)影，即支气管充气征(air bronchogram)四 ； ③ 双肺野均呈白色，肺肝界及肺心界均消失，即白肺(white lung)(图6-9)。 图6- 8 rds 患儿胸片 双肺野透过度明显降低，呈毛玻璃样改变，双 肺门处见充气支气管，双侧心缘模糊 图6-9 rds 患儿胸片 双肺野透过度均匀一致性降低，未见正常肺 纹理，其内可见含气支气管影。双侧心缘、膈 肌及膈角均显示不清 (三)超声检查 彩色 doppler超声有助于动脉导管开放的确定诊断，此外，有文献报道，超声检查有助于rds与 湿肺相鉴别。 【鉴别诊断】 ( 一 ) 湿 肺(wet lung) 又称新生儿暂时性呼吸增快(transient tachypnea of the newborn)。多见于足月儿或剖宫产儿，是 由于肺内液体吸收及清除延迟所致，为自限性疾病。 生后数小时内出现呼吸增快(>60～80次/分),但一般状态及反应较好，重者也可有青紫及呻吟 等表现。听诊呼吸音减低，可闻及湿啰音。x 线胸片显示肺气肿、肺门纹理增粗和斑点状云雾影，常 见毛发线(叶间积液)。 一般2~3天症状缓解消失，治疗主要为对症即可。 ( 二 ) b 组链球菌肺炎(group b streptococcal pneumonia) 是 由b 组链球菌败血症所致的宫内感染性肺炎。临床表现及x 线所见有时与rds难以鉴别。 但前者母亲妊娠晚期多有感染、羊膜早破或羊水有异味史，母血或宫颈拭子培养有b 组链球菌生长； 患儿外周血象、c-反应蛋白、血培养等也可提示有感染证据，此外，病程与rds 不同，且抗生素治疗 有效。 ( 三 ) 膈 疝(diaphragmatic hernia) 生后不久表现为阵发性呼吸急促及青紫。腹部凹陷，患侧胸部呼吸音减弱甚至消失，可闻及肠鸣 音 ；x线胸片可见患侧胸部有充气的肠曲或胃泡影及肺不张，纵隔向对侧移位。部分病例在产前即可 110 第六章新生儿与新生儿疾病 被胎儿超声所诊断。 【治疗】 目的是保证通换气功能正常，待自身ps 产生增加，rds得以恢复。机械通气和应用ps是治疗的 重要手段。 (一)一般治疗 ①保温：将婴儿置于暖箱或辐射式抢救台上，保持皮肤温度在36.5℃;②监测：体温、呼吸、心率、 血压和动脉血气；③保证液体和营养供应：第1天液体量为70～80ml/(kg·d), 以后逐渐增加，液体 量不宜过多，否则易导致动脉导管开放，甚至发生肺水肿；④抗生素：rds患儿在败血症被排除前，建 议常规使用抗生素。 (二)氧疗(oxygen therapy)和辅助通气 ~ ~ 经皮血氧饱和度(teso₂)90%～95% 为宜。 2.cpap 对于所有存在rds高危因素的早产儿，生后早期应用cpap,可减少ps 应用及气 管插管。对已确诊的rds,使用cpap联合ps, 是rds 治疗的最佳选择。 (1)方法：鼻塞最常用，也可经鼻罩、面罩、鼻咽管进行。 (2)参数：压力为3～8cmh₂o,rds至少保证6cmh₂o,但一般不超过8～10cmh₂o。气体流量最 低为患儿3倍的每分通气量或5l/ 分，fio₂ 则根据sao₂进行设置和调整。 除cpap 外，目前还有许多无创通气的方式，包括经鼻间歇正压通气(nippv)、双水平正压通气 (bipap)图 、加温湿化高流量鼻导管(hhhfnc)以及高频通气(nhfv), 也应用于临床治疗 rds,但 与经典cpap相比，其优势作用和远期效果还有待于进一步研究和证实。 3.cmv 近年来，由于ps普遍应用于rds,使得机械通气参数较前降低，机械通气时间明显 缩短。 (1)指征：目前国内外尚无统一标准，其参考标准为：①fio₂=0.6,pao₂<50mmhg(6.7kpa) 或tc- so₂<85% (青紫型先心病除外);②paco₂>60～70mmhg(7.8～9.3kpa) 伴 ph 值<7.25;③严重或药物 治疗无效的呼吸暂停。具备上述任意一项者即可经气管插管应用机械通气。 (2)参数：吸气峰压(peak inspiratory pressure,pip)应根据患儿胸廓起伏设定， 一般20~ 25cmh₂o,呼气末正压(positive end expiratory pressure,peep)4～6cmh₂o,呼吸频率(rr)20～40bpm, 吸气时间(ti)0.3～0.4 秒 ，fio₂依据目标tcso₂调整，15～30分钟后检测动脉血气，依据结果，决定 是否调整参数。 4.hfv 对 cmv治疗失败的rds患儿，hfv 可作为补救治疗，但有研究报道，hfv作为 rds 患儿首选方式，应用越早，越能减少bpd 发生、缩短住院时间、减少ps 用量及提前拔管。 ( 三 ) ps 替代疗法 可明显降低 rds 病死率及气胸发生率，同时可改善肺顺应性和通换气功能，降低呼吸机参数。 临床应用ps 分为天然型ps、改进的天然型ps、合成ps 及重组ps,目前使用最多的是从猪肺、小牛肺 提取的天然型ps。 1. 应用指征 已确诊的rds 或产房内防止rds 的预防性应用。 2.使用时间 对母亲产前未使用激素或需气管插管稳定的极早产儿，应在产房内使用；对于已 确诊 rds的患儿，越早应用效果越好；对部分rds仍在进展患儿(如持续不能离氧，需要机械通气), 需使用第二剂或第三剂ps。 3.使用剂量 每种ps 产品均有各自的推荐剂量，多数报道首剂100～200mg/kg,第二剂或第三 剂给予100mg/kg;对已确诊rds,首剂200mg/kg的疗效优于100mg/kg。 4.使用方法 药物(干粉剂需稀释)摇匀后，经气管插管缓慢注入肺内。目前已开展微创技术使 用ps( 即lisa和 mist), 即不采用传统气管插管，使用细的导管置入气管内，在不间断鼻塞cpap下， 第六章新生儿与新生儿疾病 111 缓慢注入ps。 (四)关闭动脉导管 1.保守处理 ①保证足够的肺氧合；②限制液体量：80～100ml/(kg·d), 如有光疗可增加至 100～120ml/(kg·d);③ 输注悬浮红细胞，维持血细胞比容>35%;④机械通气时，维持适当peep, 可 以减少左向右分流，增加周身循环血量；⑤如果有存在液体潴留的证据，可应用利尿剂。 2.药物关闭 (1)吲哚美辛：为非限制性环氧化酶抑制剂，对环氧化酶-1 和环氧化酶-2均有抑制作用，能使 66%～98.5%的pda关闭。静脉制剂为首选剂型，口服剂型胃肠道反应多见。常用剂量为0.2mg/ kg,间隔12~24小时，连用3剂，一般用药首剂2小时后都能观察到明显的收缩效应。常见副作用为 胃肠道出血穿孔、肾功能损害、低钠血症和脏器血流暂时性减少等。 (2)布洛芬：也属非限制性环氧化酶抑制剂，主要通过抑制花生四烯酸经环氧化酶-2催化生成前 列腺素途径，达到促进pda关闭的作用。大量的临床证据表明，布洛芬在关闭pda的疗效与吲哚美 辛是相同的。目前推荐的剂量为首剂10mg/kg,第2剂5mg/kg,第3剂5mg/kg,每剂间隔为24小时。 静脉制剂最好，但口服剂型的疗效也是被公认的。由于布洛芬对环氧化酶-2作用较明显，对环氧化 酶-1较弱，因此，对脏器血流的影响较小，尤其是肾脏副作用更小。 此外，目前也有应用对乙酰氨基酚关闭动脉导管，但有关其疗效及安全性尚需进一步证实。 3.手术治疗 手术结扎是目前关闭pda 的最确实方法，一般在使用药物治疗第2个疗程失败 后，仍反复发生或持续pda,伴有显著左向右分流，患儿(特别是超低出生体重儿)需对呼吸支持依赖 或肺部情况恶化，以及存在药物治疗禁忌证时，建议手术治疗。但手术结扎有引起气胸、乳糜胸及脊 柱侧弯、左侧声带麻痹等潜在风险。 【预防】 ①将妊娠不足30周存在早产风险的孕妇应转运到具有救治rds 能力的围生中心；②对所有妊 娠不足34周存在风险的孕妇，应给予产前激素治疗；③对妊娠不足39周，如没有明确指征，不建议择 期剖宫产。 (薛辛东) 第九节新生儿黄疸 新生儿黄疸(neonatal jaundice)e ,也称为新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia),是 因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染，是新生儿期最常见的临床问题，超过80%的正常 新生儿在生后早期可出现皮肤黄染；新生儿血清胆红素超过5～7mg/dl(成人超过2mg/dl) 可出现肉 眼可见的黄疸。未结合胆红素增高是新生儿黄疸最常见的表现形式，重者可引起胆红素脑病(核黄 疸)(详见本章第十节),造成神经系统的永久性损害，甚至死亡。 【胎儿和新生儿胆红素代谢的生理】 在胎儿期，肝脏相对不活跃，胎儿红细胞破坏后所产生的胆红素主要由母亲肝脏处理。如胎儿红 细胞破坏过多，母亲肝脏不能完全处理所有的胆红素，脐带和羊水可呈黄染；此外，当骨髓和髓外造血 不能满足需要时，可出现胎儿贫血。胎儿肝脏也能处理少量胆红素，但当胎儿溶血而肝脏处理胆红素 能力尚未成熟时，新生儿脐血中也可以检测到较高水平的胆红素。 在新生儿期，多数胆红素来源于衰老红细胞。红细胞经单核-巨噬细胞系统破坏后所产生的血红 素约占75%,它与其他来源的血红素包括肝脏、骨髓中红细胞前体和其他组织中的含血红素蛋白，约 占25%。血红素在血红素加氧酶(hemo oxygenase)的作用下转变为胆绿素，后者在胆绿素还原酶(bil- iverdin reductase)的作用下转变成胆红素；在血红素转变至胆绿素的过程中产生内源性的一氧化碳 (co), 故临床上可通过呼出气co 的产量来评估胆红素的产生速率。1g 血红蛋白可产生34mg 112 第六章新生儿与新生儿疾病 (600μmol)未结合胆红素。 胆红素的转运、肝脏摄取和处理：血中未结合胆红素多数与白蛋白结合，以复合物形式转运至 肝脏。未结合胆红素与白蛋白结合后一般是“无毒的”,即不易进入中枢神经系统。但是，游离状 态的未结合胆红素呈脂溶性，能够通过血-脑屏障，进入中枢神经系统，引起胆红素脑病；某些情况， 如低血白蛋白水平、窒息、酸中毒、感染、早产和低血糖等，可显著降低胆红素与白蛋白结合率；游 离脂肪酸、静脉用脂肪乳剂和某些药物，如磺胺、头孢类抗生素、利尿剂等也可竞争性影响胆红素 与白蛋白的结合。胆红素进入肝脏后被肝细胞的受体蛋白(y 和 z 蛋白，一种细胞内的转运蛋白) 结合后转运至光面内质网，通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(udpgt) 的催化，每一分子胆红 素结合两分子的葡萄糖醛酸，形成水溶性的结合胆红素(conjugated bilirubin),后者经胆汁排泄至 肠道。在较大儿童或成人，肠道胆红素通过细菌作用被还原为粪胆素原(stercobilinogen)后随粪便 排出；部分排入肠道的结合胆红素可被肠道的β-葡萄糖醛酸酐酶水解，或在碱性环境中直接与葡 萄糖醛酸分离成为未结合胆红素，后者可通过肠壁经门静脉重吸收到肝脏再行处理，形成肠-肝循 环(enterohepatic circulation); 在某些情况下，如早产儿、肠梗阻等，肠-肝循环可显著增加血胆红 素水平。 【新生儿胆红素代谢特点】图 新生儿期有诸多原因使血清胆红素处于较高水平，主要有： (一)胆红素生成过多 新生儿每日生成的胆红素明显高于成人(新生儿8.8mg/kg,成人3.8mg/kg), 其原因是：胎儿血 氧分压低，红细胞数量代偿性增加，出生后血氧分压升高，过多的红细胞破坏；新生儿红细胞寿命相对 短(早产儿低于70天，足月儿约80天，成人为120天),且血红蛋白的分解速度是成人的2倍；肝脏和 其他组织中的血红素及骨髓红细胞前体较多，其比例在足月儿和早产儿分别为20%～25%和30%, 而在成人仅占15%。 (二)血浆白蛋白联结胆红素的能力不足 刚娩出的新生儿常有不同程度的酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结；早产儿胎龄越小，白蛋白 含量越低，其联结胆红素的量也越少。 (三)肝细胞处理胆红素能力差 未结合胆红素(unconjugated bilirubin)进入肝细胞后，与y、z蛋白结合；而新生儿出生时肝细胞 内 y 蛋白含量极微(生后5~10天达正常),udpgt 含量也低(生后1周接近正常)且活性差(仅为正 常的0～30%),因此，生成结合胆红素的量较少；出生时肝细胞将结合胆红素排泄到肠道的能力暂时 低下，早产儿更为明显，可出现暂时性肝内胆汁淤积。 (四)肠肝循环特点 在新生儿，肠蠕动性差和肠道菌群尚未完全建立，而肠腔内β-葡萄糖醛酸酐酶活性相对较高，可 将结合胆红素转变成未结合胆红素，再通过肠道重吸收，导致肠-肝循环增加，血胆红素水平增高。此 外，胎粪含胆红素较多，如排泄延迟，也可使胆红素重吸收增加。 当饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重。 【新生儿黄疸分类】 传统基于单个血清胆红素值而确定的所谓“生理性或病理性黄疸”的观点已受到了挑战。根据 临床实际，目前较被接受的高胆红素血症风险评估方法是采用日龄(表6-6)或小时龄胆红素值分区 曲线，又称 bhutani曲线(图6-10);根据不同胎龄和生后小时龄以及是否存在高危因素来评估和判断 这种胆红素水平是否属于正常或安全，以及是否需要治疗(光疗)干预(图6-11)。所谓高危因素指临 床上常与重症高胆红素血症并存的因素，高危因素越多，重度高胆红素血症机会越多，发生胆红素脑 病机会也越大；新生儿溶血、头颅血肿、皮下淤血、窒息、缺氧、酸中毒、败血症、高热、低体温、低蛋白血 症、低血糖等即属于高危因素。 第六章新生儿与新生儿疾病 113 表6-6 全国875例足月新生儿检测7天内胆红素百分位值(μmol/l) ------ |第1日|第2日|第 3 日|第4日|第5日|第 6 日|第7日 ------ 50#|77.29|123.29|160.91|183.82|195.28|180.74|163.98 ------ 75h|95.41|146.71|187.42|217.51|227.43|226.74|200.75 ------ 95h|125.17|181.60|233.75|275.31|286.42|267.44|264.19 ------ 资料来源：丁国芳，张苏平，姚丹，等.我国部分地区正常新生儿黄疸的流行病学调查.中华儿科杂志，2000,38(10):624 生后时龄(小时) 图6-10 生后时龄胆红素风险评估曲线(bhutani曲线) 图6-11 >35周新生儿不同胎龄及不同高危因素的生后小时龄光疗标准 (资料来源：pediatrics,2004,114:297-316) (一)生理性黄疸(physiological jaundice) 也称为非病理性高胆红素血症(non-pathologic hyperbilirubinemia)。人类初生时胆红素产量大于 胆红素排泄量，在我国几乎所有足月新生儿在生后早期都会出现不同程度的暂时性血清胆红素增高。 表6-6显示了我国足月新生儿初生第1至第7日血清总胆红素浓度。 生理性黄疸是排除性诊断，其特点为：①一般情况良好；②足月儿生后2~3天出现黄疸，4~5天 114 第六章新生儿与新生儿疾病 达高峰，5~7天消退，最迟不超过2周；早产儿黄疸多于生后3~5天出现，5~7天达高峰，7~9天消 退，最长可延迟到3~4周；③每日血清胆红素升高<85μmol/l(5mg/dl)或每小时<0.5mg/dl;④血清 总胆红素值尚未超过小时胆红素曲线(bhutani曲线)的第95百分位数，或未达到相应日龄、胎龄及相 应危险因素下的光疗干预标准(见图6-11)。 (二)病理性黄疸(pathologic jaundice) 又称为非生理性高胆红素血症(non-physiological hyperbilirubinemia)。病理性黄疸相对生理性黄 疸而言是血清胆红素水平异常增高或胆红素增高性质的改变，某些增高是属于生理性黄疸的延续或 加深，而更重要的是要积极寻找引起其增高的原发病因，及时干预，预防胆红素脑损伤的发生。出现 下列任一项情况应该考虑有病理性黄疸：①生后24小时内出现黄疸；②血清总胆红素值已达到相应 日龄及相应危险因素下的光疗干预标准(见图6-11),或超过小时胆红素风险曲线的第95 百分位数 (见图6-10);或胆红素每日上升超过85μmol/l(5mg/dl) 或每小时>0.5mg/dl;③黄疸持续时间长，足 月儿>2周，早产儿>4周；④黄疸退而复现；⑤血清结合胆红素>34μmol/l(2mg/dl)。 病理性黄疸根据其发病原因分为三类。 1.胆红素生成过多 因过多红细胞的破坏及肠-肝循环增加，使胆红素增多。 (1)红细胞增多症：即静脉血红细胞>6×10¹²/l,血红蛋白>220g/l, 血细胞比容>65%。常见于 母-胎或胎-胎间输血、脐带结扎延迟、宫内生长迟缓(慢性缺氧)及糖尿病母亲所生婴儿等。 (2)血管外溶血：如较大的头颅血肿、皮下血肿、颅内出血、肺出血和其他部位出血。 (3)同族免疫性溶血：见于血型不合如 abo或rh 血型不合等，我国abo溶血病多见。 (4)感染：细菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体和原虫等引起的重症感染皆可致溶血，以金黄色葡 萄球菌、大肠埃希菌引起的败血症多见。 (5)肠-肝循环增加：先天性肠道闭锁、先天性幽门肥厚、巨结肠、饥饿和喂养延迟等均可使胎粪 排泄延迟，使胆红素重吸收增加。 (6)母乳喂养与黄疸：母乳喂养相关的黄疸(breastfeeding-associated jaundice)常指母乳喂养的新 生儿在生后一周内，由于生后数天内热卡和液体摄入不足、排便延迟等，使血清胆红素升高，几乎2/3 母乳喂养的新生儿可出现这种黄疸；患儿可有生理性体重下降显著及血钠增高；黄疸常可通过增加母 乳喂养量和频率而得到缓解，母乳不足时也可以添加配方奶。该类黄疸不是母乳喂养的禁忌。 母乳性黄疸(breast milk jaundice)常指母乳喂养的新生儿在生后1~3个月内仍有黄疸，表现为非 溶血性高未结合胆红素血症，其诊断常是排除性的。母乳性黄疸的确切机制仍不完全清楚；有研究表 明部分母亲母乳中的β-葡萄糖醛酸酐酶水平较高，可在肠道通过增加肠葡萄糖醛酸与胆红素的分 离，使未结合胆红素被肠道再吸收，从而增加了肝脏处理胆红素的负担；也有研究提示与肝脏ugt 酶 基因多态性有关。母乳性黄疸一般不需任何治疗，停喂母乳24~48小时，黄疸可明显减轻，但一般可 以不停母乳；当胆红素水平达到光疗标准时应给以干预。 (7)红细胞酶缺陷：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g-6-pd)、丙酮酸激酶和己糖激酶缺陷均可影响红细 胞正常代谢，使红细胞膜僵硬，变形能力减弱，滞留和破坏于单核-巨噬细胞系统。 (8)红细胞形态异常：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口形红细胞 增多症、婴儿固缩红细胞增多症等均由于红细胞膜结构异常使红细胞在脾脏破坏增加。 (9)血红蛋白病：α地中海贫血，血红蛋白f-poole和血红蛋白hasharon等，由于血红蛋白肽链数 量和质量缺陷而引起溶血。 (10)其他：维生素e 缺乏和低锌血症等，使细胞膜结构改变导致溶血。 2.肝脏胆红素代谢障碍 由于肝细胞摄取和结合胆红素的功能低下，使血清未结合胆红素 升高。 (1)缺氧和感染：如窒息和心力衰竭等，均可抑制肝脏udpgt 的活性。 (2)crigler-najjar 综合征：即先天性 udpgt缺乏。i 型属常染色体隐性遗传，酶完全缺乏，酶诱 第六章新生儿与新生儿疾病 导剂，如苯巴比妥治疗无效。生后数年内需长期光疗，以降低血清胆红素和预防胆红素脑病；该病临 床罕见，患儿很难存活，肝脏移植可以使udpgt 酶活性达到要求。ⅱ型多属常染色体显性遗传，酶活 性低下，发病率较i 型高；酶诱导剂，如苯巴比妥治疗有效。 (3)gilbert 综合征：是一种慢性的、良性高未结合胆红素血症，属常染色体显性遗传。是由于肝 细胞摄取胆红素功能障碍和肝脏udpgt活性降低所致。其udpgt活性降低的机制是在基因启动子 区域ta 重复增加，在我国人群常见基因外显子g71r 基因突变，导致酶的活力降低。gilbert综合征 症状轻，通常于青春期才有表现；在新生儿期由于该酶活力降低，致肝细胞结合胆红素功能障碍而表 现为高胆红素血症。当udpgt基因突变和g-6-pd缺乏、abo血型不合等同时存在时，高胆红素血 症常更为明显。 (4)lucey-driscoll 综合征：即家族性暂时性新生儿黄疸。某些母亲所生的所有新生儿在生后48 小时内表现为严重的高未结合胆红素血症，其原因为妊娠后期孕妇血清中存在一种性质尚未明确的 葡萄糖醛酸转移酶抑制物，使新生儿肝脏 udpgt酶活性被抑制。本病有家族史，新生儿早期黄疸重， 2～3周自然消退。 (5)药物：某些药物如磺胺、水杨酸盐、维生素k₃、吲哚美辛、毛花苷丙等，可与胆红素竞争y、z 蛋白的结合位点，影响胆红素的转运而使黄疸加重。 (6)先天性甲状腺功能低下：甲状腺功能低下时，肝脏udpgt 活性降低可持续数周至数月；甲状 腺功能低下时还可以影响肝脏胆红素的摄取和转运；经甲状腺素治疗后，黄疸常明显缓解。 (7)其他：脑垂体功能低下和21-三体综合征等常伴有血胆红素升高或生理性黄疸消退延迟。 3. 胆汁排泄障碍 肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻，可致高结合胆红素血症，如同时有 肝细胞功能受损，也可伴有未结合胆红素增高。 (1)新生儿肝炎：多由病毒引起的宫内感染所致。常见有乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、 单纯疱疹病毒、肠道病毒及eb病毒等。 (2)先天性代谢缺陷病：α₁-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累 积病iv型及脂质累积病(尼曼匹克病、高雪病)等可有肝细胞损害。 (3)dubin-johnson综合征：即先天性非溶血性结合胆红素增高症，较少见。是由肝细胞分泌和排 泄结合胆红素障碍所致，可出现未结合和结合胆红素增高，临床经过良性。 (4)肠道外营养所致的胆汁淤积：在新生儿监护病房中，常见于极低体重儿长期接受全肠道外营 养，包括使用脂肪乳剂，出现胆汁淤积，使血清结合胆红素增高，同时可伴有肝功能损害；上述情况一 般随肠道外营养的停用而逐渐缓解。 (5)胆道闭锁：由于先天性胆道闭锁或先天性胆总管囊肿，使肝内或肝外胆管阻塞，使结合胆红 素排泄障碍，是新生儿期阻塞性黄疸的常见原因。在新生儿胆道闭锁，其黄疸可在2~4周出现，大便 逐渐呈灰白色，血清结合胆红素显著增高。胆汁黏稠综合征是由于胆汁淤积在小胆管中，使结合胆红 素排泄障碍，也可见于严重的新生儿溶血病；肝和胆道的肿瘤也可压迫胆管造成阻塞。对于新生儿胆 道闭锁，早期诊断和干预很重要；在生后60天内做引流手术者效果较好，否则后期由于胆汁性肝硬化 的发生而造成肝脏不可逆的损伤。引流手术无效者，肝脏移植是治疗选择。 【高胆红素血症的风险评估与管理】 黄疸是新生儿早期常见的现象，适度的胆红素水平有一定抗氧化作用，对机体是有益的；但过高 的胆红素血症可造成神经系统永久性的损害和功能障碍。在诊治过程中既要及时发现有风险的高胆 红素血症并进行及时治疗，又要避免对未达到风险程度的生理性黄疸进行过多的干预。新生儿高胆 红素血症所致的神经系统损伤是完全可以通过早期对有风险的胆红素水平进行干预，如光疗法(见本 章第十节)而避免脑病的发生，但遗憾的是我国目前胆红素脑病仍时有发生；因此，极有必要对新生儿 早期的胆红素水平进行风险评估和系统管理。 新生儿高胆红素血症的峰值在生后5~7天，而绝大多数健康足月儿在此时已从产科出院，因此， 115 116 第六章新生儿与新生儿疾病 应该对产科出院前后所有新生儿进行胆红素水平的系统检测和随访。目前常用的方法是小时胆红素 风险评估曲线(bhutani曲线)(见图6-10);该曲线将相应日龄的胆红素水平以第40、75和95百分位 数，划分为低危、低中危、高中危和高危4个区域，同时结合是否存在新生儿溶血、头颅血肿、皮下淤 血、窒息、缺氧、酸中毒、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等高危因素分析判断；一般对血清 总胆红素超过第95百分位数者进行干预。 根据小时胆红素风险评估曲线，对产科出院新生儿进行血清或经皮胆红素测定随访：①对于生后 48小时内出院的新生儿，应进行2次随访，第一次在24～72小时，第二次在72～120小时；②生后 72～120小时内出院的新生儿，应在出院后2~5天内随访；③对于存在风险因素的新生儿，应多次随 访；而无风险因素的新生儿，可延长随访时间间隔；④结合出院前胆红素值及所在危险区域，制订合适 的随访计划。 【高胆红素血症的治疗】 详见本章第十节。 第十节新生儿溶血病 新生儿溶血病(hemolytic disease of newborn,hdn)指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血(iso- immune hemolytic disease)。在已发现的人类26个血型系统中，以abo 血型不合最常见，rh 血型不合 较少见。有报道我国abo溶血病占新生儿溶血病的85.3%,rh溶血病占14.6%,mn(少见血型)溶 血病占0.1%。 【病因和发病机制】 由父亲遗传而母亲所不具有的显性胎儿红细胞血型抗原，通过胎盘进入母体，刺激母体产生相应 的血型抗体，当不完全抗体(igg) 进入胎儿血液循环后，与红细胞的相应抗原结合(致敏红细胞),在 单核-巨噬细胞系统内被破坏，引起溶血。若母婴血型不合的胎儿红细胞在分娩时才进入母血，则母 亲产生的抗体不使这一胎发病，而可能使下一胎发病(血型与上一胎相同)。 ( 一 )abo 溶血二 主要发生在母亲0型而胎儿a型或b 型，如母亲 ab型或婴儿o 型，则不发生abo溶血病。 1 .40%～50%的abo溶血病发生在第一胎，其原因是：0型母亲在第一胎妊娠前，已受到自然界 a或 b血型物质(某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等)的刺激，产生抗a 或 抗b 抗 体(igg)。 2.在母子abo血型不合中，仅1/5发生abo溶血病，其原因为：①胎儿红细胞抗原性的强弱不 同，导致抗体产生量少，只有成人的1/4;②除红细胞外，a 或b 抗原存在于许多其他组织，只有少量通 过胎盘的抗体与胎儿红细胞结合，其余的被组织或血浆中可溶性的a或 b物质吸收。 ( 二 )rh 溶血日 rh 血型系统有6种抗原，即d、e、c、c、d、e(d抗原未测出只是推测),其抗原性强弱依次为d>e> c>c>e, 故rh 溶血病中以rhd溶血病最常见，其次为rhe,由 于e 抗原性最弱，故rhe溶血病罕见。 传统上红细胞缺乏d 抗原称为rh 阴性，而具有d 抗原称为rh 阳性，中国人绝大多数为rh 阳性，汉 族人阴性仅占0.3%。当母亲rh 阳性(有d 抗原),但缺乏rh 系统其他抗原如e,若胎儿具有该抗原 时，也可发生rh不合溶血病。母亲暴露于rh 血型不合抗原的机会主要有：①曾输注 rh 血型不合的 血液；②分娩或流产接触rh 血型抗原，此机会可高达50%;③在孕期胎儿rh*血细胞经胎盘进入 母体。 rh 溶血病一般不发生在第一胎，是因为自然界无 rh 血型物质，rh抗体只能由人类红细胞rh 抗 原刺激产生。rh阴性母亲首次妊娠，于妊娠末期或胎盘剥离(包括流产及刮宫)时，rh阳性的胎儿血 进入母血中，约经过8~9周产生igm抗体(初发免疫反应),此抗体不能通过胎盘，以后虽可产生少量 第六章新生儿与新生儿疾病 igg 抗体，但胎儿已经娩出。如母亲再次妊娠(与第一胎rh 血型相同),怀孕期可有少量(低至 0.2ml)胎儿血进入母体循环，于几天内便可产生大量igg抗体(次发免疫反应),该抗体通过胎盘引起 胎儿溶血。 既往输过rh 阳性血的rh 阴性母亲，其第一胎可发病。极少数rh 阴性母亲虽未接触过rh 阳性 血，但其第一胎也发生rh 溶血病，这可能是由于 rh 阴性孕妇的母亲(外祖母)为 rh 阳性，其母怀孕 时已使孕妇致敏，故其第一胎发病。 抗原性最强的rhd血型不合者，也仅有1/20发病，主要由于母亲对胎儿红细胞rh 抗原的敏感 性不同。另外，母亲为rhd 阴性，如父亲的rhd 血型基因为杂合子，则胎儿为rhd 阳性的可能性为 50%,如为纯合子则为100%,其他rh 血型也一样。当存在abo血型不符合时，rh血型不合的溶血 常不易发生；其机制可能是abo血型不合所产生的抗体已破坏了进入母体的胎儿红细胞，使rh 抗原 不能被母体免疫系统所发现。 【病理生理】 abo溶血除引起黄疸外，其他改变不明显。rh 溶血造成胎儿重度贫血，甚至心力衰竭。重度贫 血、低蛋白血症和心力衰竭可导致全身水肿(胎儿水肿)。贫血时，髓外造血增强，可出现肝脾大。胎 儿血中的胆红素经胎盘由母亲肝脏代谢，故娩出时黄疸往往不明显。出生后，由于新生儿处理胆红素 的能力较差，因而出现黄疸。血清未结合胆红素过高可发生胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。 【临床表现】 症状轻重与溶血程度基本一致。多数abo溶血病患儿除黄疸外，无其他明显异常。rh 溶血病 症状较重，严重者甚至死胎。 ( 一 )黄疸 大多数rh溶血病患儿生后24小时内出现黄疸并迅速加重，而多数abo溶血病在第2～3天出 现。血清胆红素以未结合型为主，但如溶血严重，造成胆汁淤积，结合胆红素也可升高。 (二)贫血 程度不一。重症rh溶血，生后即可有严重贫血或伴有心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在， 也可于生后3～6周发生晚期贫血。 (三)肝脾大 rh 溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大，abo 溶血病患儿则不明显。 【并发症】 (一)胆红素脑病 为新生儿溶血病最严重的并发症，主要见于血清总胆红素(tsb)>20mg/dl(342μmol/l) 或(和) 上升速度>0.5mg/dl(8.5μmol/l) 、胎龄>35周新生儿；低出生体重儿在较低血清总胆红素水平，如 10～14mg/dl(171～239μmol/l)也可发生胆红素脑病；患儿多于生后4~7天出现症状。当未结合胆 红素水平过高，透过血-脑屏障，可造成中枢神经系统功能障碍，如不经治疗干预，可造成永久性损害。 胆红素常造成基底神经节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死；尸体解剖可见相应部位的神经核 黄染，故又称为核黄疸(kernicterus)曰。 临床上胆红素脑病和核黄疸名词常互相通用，目前推荐的分类是将生后数周内胆红素所致的中 枢神经系统损害称为急性胆红素脑病(acute bilirubin encephalopathy);将胆红素所致的慢性和永久性 中枢神经系统损害或后遗症称为核黄疸，或慢性胆红素脑病。胆红素升高也可引起暂时性脑病(tran- sient encephalopathy):指胆红素引起的神经系统损伤是可逆性的，临床表现随着胆红素水平的增高而 逐渐出现，如嗜睡、反应低下；但随治疗后的胆红素降低而症状消失；脑干听觉诱发电位显示各波形的 潜伏期延长，但可随治疗而逆转。 胆红素脑病常在24小时内较快进展，临床可分为4个阶段： 第一期：表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续 117 118 第六章新生儿与新生儿疾病 约12～24小时。 第二期：出现抽搐、角弓反张和发热(多于抽搐同时发生)。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力 增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，可出现角弓反张。此期约持续12～48小时。 第三期：吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续 2周。 第四期：出现典型的核黄疸后遗症表现。可有：①手足徐动：经常出现不自主、无目的和不协调 的动作；②眼球运动障碍：眼球向上转动障碍，形成落日眼；③听觉障碍：耳聋，对高频音失听；④牙 釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。此外，也可留有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后 遗症。 (二)胆红素所致的神经功能障碍 除上述典型的胆红素脑病外，临床上也可仅出现隐匿性的神经发育功能障碍，而没有典型的胆红 素脑病或核黄疸临床表现，称为胆红素所致的神经功能障碍(bilirubin-induced neurological dysfunction, bind)或微小核黄疸(subtle kernicterus);临床可表现为轻度的神经系统和认知异常、单纯听力受损或 听神经病变谱系障碍(auditory neuropathy spectrum disorder,ansd)等。 【实验室检查】 (一)母子血型检查 检查母子abo和rh 血型，证实有血型不合存在。 (二)检查有无溶血 1.溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿血红蛋白<145g/l 可诊断为贫血；网织红细胞增 高(>6%);血涂片有核红细胞增多(>10/100个白细胞)、球形红细胞增多；血清总胆红素和未结合胆 红素明显增加。 2. 呼出气一氧化碳(exhaled carbon monoxide,etco)含量的测定 血红素在形成胆红素 的过程中会释放出co。测定呼出气中co 的含量可以反映胆红素生成的速度，因此在溶血症患儿可 用以预测发生重度高胆红素血症的可能。若没有条件测定etco, 检测血液中碳氧血红蛋白(cohb) 水平也可作为胆红素生成的情况的参考。 (三)致敏红细胞和血型抗体测定 1.改良直接抗人球蛋白试验 即改良coombs试验，是用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充 分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合，如有红细胞凝聚为阳性，表明红细胞已致敏，该项为确诊试验。 rh 溶血病其阳性率高而abo溶血病阳性率低。 2.抗体释放试验(antibody release test) 通过加热使患儿血中致敏红细胞的血型抗体释放 于释放液中，将与患儿相同血型的成人红细胞(abo 系统)或0型标准红细胞(rh 系统)加入释放液 中致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。是检测致敏红细胞的敏感试验，也为确诊 试验。rh 和 abo溶血病一般均为阳性。 3.游离抗体试验(free antibody test) 在患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞(abo 系统)或o 型标准红细胞(rh 系统)致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。表明血 清中存在游离的abo或 rh 血型抗体，并可能与红细胞结合引起溶血。此项试验有助于估计是否继 续溶血、换血后的效果，但不是确诊试验。 【诊断】 (一)产前诊断 凡既往有不明原因的死胎、流产、新生儿重度黄疸史的孕妇及其丈夫均应进行 abo、rh 血型检 查，不合者进行孕妇血清中抗体检测。孕妇血清中igg抗 a 或 抗b 抗体水平对预测是否可能发生 abo溶血病意义不大。rh 阴性孕妇在妊娠16周时应检测血中rh 血型抗体作为基础值，以后每2~ 4周检测一次，当抗体效价上升，提示可能发生rh 溶血病。 第六章新生儿与新生儿疾病 (二)生后诊断 1.溶血的诊断 新生儿娩出后黄疸出现早、且进行性加重，有母子血型不合，改良coombs和抗 体释放试验中有一项阳性者即可确诊。其他诊断溶血的辅助检查有：血涂片检查球形红细胞、有核红 细胞、呼出气一氧化碳(etco)或血液中碳氧血红蛋白(cohb) 水平等。 2.胆红素脑病的辅助诊断 (1)头颅mri扫描：胆红素的神经毒性作用部位具有高度的选择性，最常见的部位是基底神经核 的苍白球；头颅mri对胆红素脑病诊断有重要价值。胆红素脑病急性期头颅mri可出现双侧苍白球 对称性t₁加权高信号，这是特征性表现，但此改变与患儿长期预后并不十分相关；数周或数月后上述 t₁ 加权高信号逐渐消失，恢复正常；若在相应部位呈现t₂ 加权高信号，即是慢性胆红素脑病(核黄 疸)的改变，提示预后不良(图6-12)。 a b 图6-12 胆红素脑病头颅mri 扫描 a.双侧苍白球对称性t₁ 高信号(生后6天);b.双侧苍白球对称性t₂ 高信号(生后4个月) (2)脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potential,baep):是指起源于耳蜗听神经和脑 干听觉结构的生物电反应，常用于筛查胆红素脑病所致的听神经损伤。baep 在胆红素急性神经毒 性中出现最早，是监测病情发展的敏感指标，也可是唯一表现；因baep属无创、客观检查，适用于胆 红素脑病的早期诊断及进展监测。血清胆红素增高对中枢神经系统的毒性作用可通过观察baep的 i、ⅲ、v波的波峰潜伏期及i~ⅲ、ⅲ~v波的峰间潜伏期的延长来判断；急性期baep的改变也可 随及时治疗、血清胆红素水平下降而好转。 【鉴别诊断】 本病需与以下疾病鉴别。 (一)先天性肾病 有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿，但无病理性黄疸和肝脾大。 (二)新生儿贫血 双胞胎的胎-胎间输血，或胎-母间输血可引起新生儿贫血，但无重度黄疸、血型不合及溶血三项 试验阳性。 (三)生理性黄疸 abo溶血病可仅表现为黄疸，易与生理性黄疸混淆，血型不合及溶血试验可资鉴别。 【治疗】 (一)产前治疗 1.提前分娩 既往有输血、死胎、流产和分娩史的rh 阴性孕妇，本次妊娠rh 抗体效价逐渐升至 120 第六章 新生儿与新生儿疾病 1:32或1:64 以上，用分光光度计测定羊水胆红素增高，且羊水l/s>2 者，提示胎肺已成熟，可考虑提 前分娩。 2. 血浆置换 对血rh 抗体效价明显增高，但又不宜提前分娩的孕妇，可对孕母进行血浆置换， 以换出抗体，减少胎儿溶血，但该治疗临床极少应用。 3.宫内输血 对胎儿水肿或胎儿hb<80g/l,而肺尚未成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓 缩红细胞在b 超下注入脐血管或胎儿腹腔内，以纠正贫血。但在普遍开展rh抗 d 球蛋白预防的国 家和地区，严重宫内溶血已罕见，此项技术已基本不用。 4.苯巴比妥 孕妇于预产期前1～2周口服苯巴比妥，可诱导胎儿udpgt活性增加，以减轻新 生儿黄疸。 (二)新生儿期治疗 1.光照疗法(phototherapy) 简称光疗图，是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。 (1)指征：当血清总胆红素水平增高时，根据胎龄、患儿是否存在高危因素及生后日龄，对照光疗 干预列线图(见图6-11),当达到光疗标准时即可进行。 (2)原理：光疗作用下使未结合胆红素光异构化，形成构象异构体(configurational isomers:4z,15 e-bilirubin ix,ze;4e,15z-bilirubin ix,ez)和结构异构体(structural isomer),即光红素(lumirubin, lr);上述异构体呈水溶性，可不经肝脏处理，直接经胆汁和尿液排出。波长425～475nm 的蓝光和波 长510～530nm的绿光效果最佳，日光灯或太阳光也有较好疗效。光疗主要作用于皮肤浅层组织，光 疗后皮肤黄疸消退并不表明血清未结合胆红素已达到了正常。 (3)设备：主要有光疗箱、光疗灯、led 灯和光疗毯等。光疗方法有单面光疗和双面光疗；影响光 疗效果的因素为光源性质与强度、单面光源或多面光源、光源-光照对象距离、暴露在光照下的体表面 积及光照时间。光照强度以光照对象表面所受到的辐照度计算。辐照度由辐射计量器检测，单位为 μw/(cm²·nm)。 光疗时总胆值下降率与辐照度直接相关。标准光疗为8～10μw/(cm²·nm), 强光疗>30μw/ (cm²·nm) 。 光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其 余均裸露；可以连续照射，也可间隔12小时进行。 (4)副作用：可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗，或在暂停光疗后可自行缓解；当 血清结合胆红素>68μmol/l(4mg/dl),并且血清丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可使皮 肤呈青铜色即青铜症，此时应停止光疗，青铜症可自行消退。此外，光疗时应适当补充水分。 (5)光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般6～12小时监测一次。对于>35周新生儿，一 般当血清总胆红素<13～14mg/dl(222～239μmol/l)可停光疗。 2.药物治疗 ①供给白蛋白：当血清胆红素接近需换血的水平，且血白蛋白水平<25g/l,可输血 浆每次10～20ml/kg或白蛋白1g/kg, 以增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生。 ②纠正代谢性酸中毒：应用5%碳酸氢钠提高血ph值，以利于未结合胆红素与白蛋白的联结。③肝 酶诱导剂：能诱导 udpgt酶活性、增加肝脏结合和分泌胆红素的能力。可用苯巴比妥每日5mg/kg, 分2~3次口服，共4~5日。④静脉用免疫球蛋白：可阻断单核-巨噬细胞系统fc受体，抑制吞噬细胞 破坏已被抗体致敏的红细胞，用法为0.5～1g/kg,于2～4小时内静脉滴入，早期应用临床效果较好， 必要时可重复应用。 3.换血疗法(exchange transfusion) (1)作用：换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止发生胆红 素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。 (2)指征：大部分rh 溶血病和个别严重的abo溶血病需换血治疗。符合下列条件之一者即应 换血：①出生胎龄35周以上的早产儿和足月儿可参照图6-13,在准备换血的同时先给予患儿强光疗 4~6小时，若tsb水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后tcb下降幅度未达到 第六章新生儿与新生儿疾病 121 小 时 龄 图6-13 胎龄35周以上早产儿以及足月儿换血参考标准 2~3mg/dl(34～50μmol/l) 立即给予换血；②严重溶血，出生时脐血胆红素>4.5mg/dl(76mmol/l), 血 红蛋白<110g/l, 伴有水肿、肝脾大和心力衰竭；③已有急性胆红素脑病的临床表现者不论胆红素水平 是否达到换血标准、或tsb 在准备换血期间已明显下降，都应换血。 (3)方法：①血源：rh 溶血病应选用rh 系统与母亲同型、abo系统与患儿同型的血液；紧急或找 不到血源时也可选用0型血；母0型、子a 或 b 型 的abo溶血病，最好用ab型血浆和o 型红细胞的 混合血；有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血。②换血量： 一般为患儿血量的2倍(约 150～180ml/kg), 大约可换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。③途径： 一般选用脐静脉 或其他较大静脉进行换血，也可选用脐动、静脉进行同步换血。 4 .其他治疗 防止低血糖、低血钙、低体温，纠正缺氧、贫血、水肿、电解质紊乱和心力衰竭等。 【预防】 rh 阴性妇女在流产或分娩rh 阳性第一胎后，应尽早注射相应的抗rh 免疫球蛋白，以中和进入 母血的rh 抗原。临床上目前常用的预防方法是对rhd阴性妇女在孕28周和分娩rhd阳性胎儿后 72小时内分别肌注抗d 球蛋白300μg。上述方法使第二胎不发病的保护率高达95%,使近年来欧美 国家中rh 溶血新生儿需要换血治疗的数量明显减少。国内已开始该抗d 免疫球蛋白的研制和引 进，将用于rh 溶血病的预防。 (杜立中) 第十一节 新生儿感染性疾病 感染性疾病是引起新生儿死亡和致残的重要因素。最常见的病原体是细菌和病毒，其次为真菌、 原虫、螺旋体等。 新生儿感染可发生在出生前、出生时或出生后：①出生前感染：可发生于妊娠期各阶段。病原体 经母亲血流通过胎盘感染胎儿是最常见的途径，又称宫内感染。宫内感染主要是病毒引起的慢性感 染，可导致流产、死胎、死产、胎儿宫内发育迟缓、先天性畸形及出生后肝脾大、黄疸、贫血、血小板减少 以及神经系统受损等多器官损害，即“宫内感染综合征”。torch 感染是弓形虫(toxoplasma)、其他 (other)、风疹病毒(rubella virus,rv)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,cmv)和单纯疱疹病毒(herpes sim- plex virus,hsv)英文字头的简称，是引起宫内感染的常见病原体。另外，梅毒、细小病毒b19(parvovir- us b19)、乙型肝炎病毒、解脲脲原体(ureaplasma urealyticum)、人类免疫缺陷病毒等也是宫内感染的 常见病原体。此外，母亲泌尿生殖系统病原体上行性感染羊膜囊，胎儿吸入污染的羊水，或羊膜囊穿 刺等有创性操作也可导致胎儿感染。②出生时感染：系胎儿通过产道时接触、吸入被病原体污染的分 122 第六章 新生儿与新生儿疾病 泌物或血液中的病原体所致；胎膜早破、产程延长、分娩时消毒不严或有创胎儿监护及窒息复苏等均 可导致胎儿感染机会增加。③出生后感染：较上述两种感染更常见，病原体可通过皮肤黏膜创面、呼 吸道、消化道感染新生儿，多由带菌的人员接触传播。 一 、新生儿败血症 新生儿败血症(neonatal septicemia)是指病原体侵入新生儿血液循环并生长、繁殖、产生毒素而引 起的全身性炎症反应。美国统计资料显示，其发生率占活产婴的0.1%～0.5%,病死率为5%~ 10%,胎龄越小，出生体重越轻，发病率及病死率越高。常见的病原体为细菌，也可为真菌或病毒等。 本部分主要阐述新生儿细菌性败血症(neonatal bacterial septicemia)。 【病因和发病机制】 1.病原菌 因不同地区和年代而异。我国新生儿败血症的病原菌多年来一直以葡萄球菌最 多见，其次为大肠埃希菌等革兰氏阴性杆菌。近年来随着围生医学的发展及nicu的建立，极低出 生体重儿、超低出生体重儿存活率显著提高，长期住院及静脉留置针、气管插管和广谱抗生素的广 泛应用，凝固酶阴性的葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci,cons)成为血培养的首位菌。大 肠埃希菌仍占有重要位置，克雷伯菌属在发达城市呈上升趋势，其次为铜绿假单胞菌。b 族溶血性 链球菌(group b streptococcus,gbs)和李斯特菌为欧美等发达国家新生儿感染常见的致病菌，在我 国也逐渐增多。 2. 新生儿免疫系统特点 (1)非特异性免疫功能：①屏障功能差，皮肤角质层薄、黏膜柔嫩易损伤；脐残端未完全闭合，细 菌易侵入血液；呼吸道纤毛运动能力差，肠黏膜通透性高，同时分泌型iga缺乏，因此易发生呼吸道和 消化道感染，而且有利于细菌侵入血液循环导致全身感染；血-脑屏障功能不全，易患细菌性脑膜炎。 ②淋巴结发育不全，缺乏吞噬细菌的过滤作用，不能将感染局限于局部淋巴结。③补体成分(c3、c5、 调理素等)含量低，机体对某些细菌抗原的调理作用差。④中性粒细胞产生及储备均少，趋化性及黏 附性低下，溶菌酶含量低，吞噬和杀菌能力不足，早产儿尤甚。⑤单核细胞产生粒细胞-集落刺激因子 (g-csf)、白细胞介素8(il-8) 等细胞因子的能力低下。 (2)特异性免疫功能：①新生儿体内igg 主要来自母体，且与胎龄相关，胎龄越小，igg含量越低， 因此早产儿更易感染；②igm 和iga 分子量较大，不能通过胎盘，新生儿体内含量很低，因此对革兰氏 阴性杆菌易感；③由于未曾接触特异性抗原，t 细胞为初始t 细胞，产生细胞因子的能力低下，不能有 效辅助b 细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和其他细胞参与免疫反应。 【临床表现】 1.根据发病时间分早发型和晚发型 (1)早发型：①生后7天内起病；②感染通常发生在出生前或出生时，常由母亲垂直传播引起，病 原菌以大肠埃希菌等革兰氏阴性杆菌为主；③常伴有肺炎，容易出现暴发性起病、多器官受累，死亡率 高达5%～20%,是导致新生儿死亡的主要原因之一。对于有感染危险的母亲在分娩过程中，预防性 应用抗生素可以使新生儿死亡率下降。 (2)晚发型：①出生7天后起病；②感染通常发生在出生后，由水平传播如环境因素等引起，病原 菌以葡萄球菌、机会致病菌为主；③常有脐炎或肺炎等局灶性感染，死亡率较早发型低。 2.早期症状、体征常不典型，无特异性，尤其是早产儿。一般表现为反应差、嗜睡、少吃、少哭、少 动，甚至不吃、不哭、不动，发热或体温不升，体重不增或增长缓慢等症状上。出现以下表现时应高度 怀疑败血症：①黄疸：有时是败血症的唯一表现，表现为黄疸迅速加重，或退而复现，严重时可发展为 胆红素脑病；②肝脾大：出现较晚，一般为轻至中度肿大；③出血倾向：皮肤黏膜瘀点、瘀斑，消化道出 血、肺出血等；④休克：皮肤呈大理石样花纹，毛细血管再充盈时间延长，血压下降，尿少或无尿；⑤其 他：呕吐、腹胀、中毒性肠麻痹、呼吸窘迫或暂停、青紫；⑥可合并肺炎、脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、化 第六章新生儿与新生儿疾病 脓性关节炎、肝脓肿和骨髓炎等。 【辅助检查】 1.细菌学检查 (1)血培养：应在使用抗生素之前进行，抽血时必须严格消毒。疑为肠源性感染者应同时进行厌 氧菌培养，以提高阳性率。 (2)脑脊液、尿培养：脑脊液除培养外，还应涂片找细菌；尿培养最好从耻骨上膀胱穿刺取尿液， 以免污染，尿培养阳性有助于诊断。 (3)其他：可酌情行胃液和外耳道分泌物(应在生后1小时内)、咽拭子、皮肤拭子、脐残端、肺泡 灌洗液(气管插管患儿)等细菌培养，阳性可证实有细菌定植，但不能确立败血症的诊断。 (4)病原菌抗原及 dna 检测：采用对流免疫电泳、酶联免疫吸附试验等方法，用已知抗体测血、 脑脊液和尿中未知致病菌抗原；还可采用dna探针等分子生物学技术协助诊断。 2. 非特异性检查 (1)周围血象：白细胞(wbc) 总数降低(<5×10°/l),或增多(≤3天者wbc>25×10⁹/l;>3 天者 wbc>20×10⁹/l)。由于新生儿出生后早期白细胞总数正常范围波动很大，应根据采血的日龄进行具 体分析。 (2)细胞分类：杆状核细胞/中性粒细胞数(immature/total neutrophils,i/t)≥0.16。 (3)血小板计数<100×10⁹/l。 (4)c- 反应蛋白(c-reactive protein,crp):是急相蛋白中较为普遍开展且比较灵敏的参数，在急 性感染6~8小时后即上升，8～60小时达高峰，感染控制后可迅速下降；crp≥8mg/l (末梢血方法) 为异常。 (5)血清降钙素原(procalcitonin,pct):细菌感染后pct增高出现较 crp早，有效抗生素治疗后 pct水平迅速降低，具有较高的特异性和敏感性。一般以pct>2.0μg/l 为严重感染的临界值。 (6)白细胞介素6(il-6): 敏感性为90%,阴性预测值>95%。炎症发生后反应较crp早，炎症控 制后24小时内恢复至正常。 【诊断】 1. 确诊败血症 具有临床表现并符合下列任意一条： (1)血培养或无菌体腔液培养出致病菌。 (2)如果血培养培养出机会致病菌，则必须于另次(份)血，或无菌体腔内，或导管尖端培养出同 种细菌。 2. 临床诊断败血症 具有临床表现且具备以下任意一条： (1)非特异性检查结果异常的项目≥2条。 (2)血标本病原菌抗原或dna检测阳性。 【治疗】 1. 抗生素治疗原则 ①早用药：对于临床上怀疑败血症的新生儿，不必等待血培养结果应尽早 使用抗生素。②静脉、联合给药：病原菌未明确前，可结合当地菌种流行病学特点和耐药菌株情况选 择针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的两种抗生素联合使用；病原菌明确后可根据药物敏感试验结 果选择用药(表6-7);药物敏感试验不敏感但临床有效者可暂不换药。③疗程足：疗程10～14天；有 并发症者治疗时间需延长至3~4周。④注意药物的毒副作用：1周以内的新生儿，尤其是早产儿，肝 肾功能不成熟，给药次数宜相应减少(表6-7)。氨基糖苷类抗生素因可能产生耳毒性，目前我国禁止 在新生儿期使用。 2.处理严重并发症 ①抗休克(见本章第四节);②清除感染灶；③纠正酸中毒和低氧血症；④减 轻脑水肿。 3.支持疗法 注意保温，供给足够热量和液体，维持血糖和血电解质在正常水平。 123 124 第六章 新生儿与新生儿疾病 表6-7 新生儿抗菌药物选择和使用方法 ------ 抗菌药物|每次剂量 (mg/kg)|每日次数|每日次数|主要病原菌 ------ 抗菌药物|每次剂量 (mg/kg)|< 7 天|> 7 天|主要病原菌 ------ 青霉素|5万～10万u|2|3|肺炎链球菌、链球菌、对青霉素敏感的葡萄球菌、革兰氏阴 性球菌 ------ 氨苄西林|50|2|3|流感嗜血杆菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌 ------ 苯唑西林|25～50|2|3~4|耐青霉素葡萄球菌 ------ 羧苄西林|100|2|3~4|铜绿假单胞菌、变形杆菌、多数大肠埃希菌、沙门菌 ------ 哌拉西林|50|2|3|铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌 ------ 头孢拉定|50～100|2|3|金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌 ------ 头孢呋辛酯|50|2|3|革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌 ------ 头孢噻肟|50|2|3|革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、需氧菌、厌氧菌 ------ 头孢曲松|50～100|1|1|革兰氏阴性菌、耐青霉素葡萄球菌 ------ 头孢他啶|50|2|3|铜绿假单胞菌、脑膜炎双球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳 性厌氧球菌 ------ 红霉素|10～15|2|3|革兰氏阳性菌、衣原体、支原体、螺旋体、立克次体 ------ 万古霉素|10～15|2|3|金黄色葡萄球菌、链球菌 ------ 美罗培南|20|2|2～3|对绝大多数革兰氏阴性、革兰氏阳性需氧和厌氧菌有强大 的杀菌作用 ------ 甲硝唑|7.5|2|2～3|厌氧菌 ------ 4. 免疫疗法 ①静脉注射免疫球蛋白(ivig): 每日400mg/kg,每日1次，连用5日，可提高igg 水平；②重症患儿可行交换输血，换血量100～150ml/kg。 5. 清除局部感染灶。 二、新生儿感染性肺炎 感染性肺炎(infectious pneumonia)是新生儿期最常见的感染性疾病，也是新生儿死亡的重要病 因。据统计，围生期感染性肺炎死亡率约为5%～20%。可发生在宫内、分娩过程中或生后，由细菌、 病毒、原虫及真菌等不同的病原体引起。 【病因】 1. 宫内感染性肺炎(又称先天性肺炎) 主要的病原体为病毒，如风疹病毒、巨细胞病毒、单纯 疱疹病毒等。常由母亲妊娠期间原发感染或潜伏感染复燃、病原体经血行通过胎盘屏障感染胎儿。 孕母细菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌)、原虫(弓形虫)或支原体等感染也可经胎盘感染胎儿。 2. 分娩过程中感染性肺炎 羊膜早破、产程延长、分娩时消毒不严、孕母有绒毛膜炎、泌尿生殖 器感染，胎儿分娩时吸入被病原体污染的羊水或母亲宫颈分泌物，均可致胎儿感染。常见病原体为大 肠埃希菌、肺炎链球菌、克雷伯菌等，也可能是病毒、支原体。滞产、产道检查过多会增加感染机会。 3. 出生后感染性肺炎 ①呼吸道途径：与呼吸道感染患者接触；②血行感染：常为败血症的一部 分；③医源性途径：由于医用器械，如暖箱、雾化器、供氧面罩等消毒不严，或通过医务人员手传播等引 起感染性肺炎；机械通气过程中也可引起呼吸机相关性肺炎。病原体以金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌 多见。近年来机会致病菌，如克雷伯菌、铜绿假单胞菌、cons、柠檬酸杆菌等感染增多。病毒则以呼 吸道合胞病毒、腺病毒多见；沙眼衣原体、解脲脲原体等亦应引起重视。广谱抗生素使用过久易发生 真菌感染。 【临床表现】 1.宫内感染性肺炎临床表现差异很大。多在生后24小时内发病，出生时常有窒息史，复苏后可 第六章新生儿与新生儿疾病 出现气促、呻吟、发绀、呼吸困难，体温不稳定，反应差。肺部听诊呼吸音可为粗糙、减低或闻及湿啰 音。严重者可出现呼吸衰竭、心力衰竭、dic、休克或持续肺动脉高压。病毒感染者出生时可无明显症 状，而在2~3天，甚至1周左右逐渐出现呼吸困难，并进行性加重，甚至进展为支气管肺发育不良。 血白细胞大多正常，也可减少或增加。脐血igm>200～300mg/l或特异性igm增高对产前感染有诊 断意义。病毒性肺炎胸部x 线摄片第1天常无改变，24小时后显示为间质性肺炎改变，细菌性肺炎 则为支气管肺炎表现。 2.分娩过程中感染性肺炎发病时间因不同病原体而异，一般在出生数日至数周后发病。细菌性 感染在生后3~5天内发病，ⅱ型疱疹病毒感染多在生后5～10天出现症状，而衣原体感染潜伏期则 长达3～12周。生后取血标本、气管分泌物等进行涂片、培养和对流免疫电泳等检测有助于病原学 诊断。 3. 出生后感染性肺炎可出现发热或体温不升，反应差等全身症状。呼吸系统表现为气促、鼻翼 扇动、发绀、吐沫、三凹征等。肺部体征早期常不明显，病程中可出现双肺细湿啰音。呼吸道合胞病毒 肺炎可表现为喘息，肺部听诊可闻及哮鸣音。沙眼衣原体肺炎出生后常有眼结膜炎病史。金黄色葡 萄球菌肺炎易合并脓气胸。可酌情行鼻咽部分泌物细菌培养、病毒分离和荧光抗体检测，血清特异性 抗体检查有助于病原学诊断。不同病原体感染所致肺炎胸部x线改变有所不同。细菌性肺炎常表现 为两肺弥漫性模糊影，密度不均；金黄色葡萄球菌合并脓胸、气胸或肺大疱时可见相应的x 线改 变；病毒性肺炎以间质病变、两肺膨胀过度、肺气肿为主口。 【治疗】 1. 呼吸道管理 雾化吸入，体位引流，定期翻身、拍背，及时吸净口鼻腔分泌物，务必保持呼吸道 通畅。 2. 维持正常血气 有低氧血症时可根据病情和血气分析结果选用鼻导管、面罩、鼻塞式cpap给 氧上，使血气维持在正常范围。当高碳酸血症难以改善时必须进行机械通气治疗。 3. 抗病原体治疗 细菌性肺炎可参照败血症章节选用抗生素。衣原体肺炎首选红霉素；单纯疱 疹病毒性肺炎可用阿昔洛韦；巨细胞病毒性肺炎可用更昔洛韦。 4.支持疗法 纠正循环障碍和水、电解质及酸碱平衡紊乱，输液速率应慢，以免发生心力衰竭及 肺水肿；保证充足能量和营养供给，酌情静脉输注免疫球蛋白提高机体免疫功能。 三 、新生儿破伤风 新生儿破伤风(neonatal tetanus)是指破伤风杆菌侵入脐部生长繁殖，并产生痉挛毒素而引起以牙 关紧闭和全身肌肉强直性痉挛为特征的急性感染性疾病。随着我国新法接生技术的推广，本病发病 率已明显降低。 【病因和发病机制】 破伤风杆菌为革兰氏阳性厌氧菌，其芽胞抵抗力极强，可在外界环境中长期存活，普通消毒剂无 效。破伤风杆菌广泛存在于土壤、尘埃和粪便中，当用该菌污染的器械断脐或包扎时，破伤风杆菌即 可进入脐部，而包扎引起的缺氧环境更利于破伤风杆菌的繁殖。其产生的痉挛毒素沿神经束、淋巴液 等扩散至中枢神经系统与神经节苷脂结合，封闭抑制性神经元，使其不能释放抑制性神经介质(甘氨 酸、氨基丁酸),导致肌肉强烈收缩。此外，破伤风毒素还能抑制神经-肌肉接头处的神经触突的传递 活动，使乙酰胆碱聚集于胞突结合部，不断向外周发放冲动，导致持续性的肌张力增高和肌肉痉挛，形 成临床牙关紧闭，角弓反张。此毒素还可兴奋交感神经，引起心动过速、血压升高、多汗等。 【临床表现】 潜伏期多为4~7天，此期越短，病情越重，死亡率越高。早期症状为哭闹、张口困难、吃奶困难。 如用压舌板压舌时，用力越大，张口越困难，称“压舌板试验”阳性，有助于早期诊断。随后发展为牙 关紧闭、面肌紧张、口角上牵、呈“苦笑”面容，伴有阵发性双拳紧握，上肢过度屈曲，下肢伸直，呈角弓 125 126 第六章 新生儿与新生儿疾病 反张状上。呼吸肌和喉肌痉挛可引起青紫、窒息。痉挛发作时患儿神志清楚为本病的特点，任何轻微 刺激即可诱发痉挛发作。经合理治疗1~4周后痉挛逐渐减轻，发作间隔时间延长，能吮乳，完全恢复 约需2~3个月。病程中常并发肺炎和败血症。 【治疗】 1. 护理 将患儿置于安静、避光的环境，尽量减少刺激以减少痉挛发作。痉挛期应暂禁食，禁食 期间可通过静脉供给营养，症状减轻后试用胃管喂养。脐部用3%过氧化氢清洗，涂抹碘伏。 2.抗毒素只能中和游离破伤风毒素，对已与神经节苷脂结合的毒素无效，因此越早用越好。破 伤风抗毒素(tat)1 万 ~ 2 万u静脉滴注，3000u脐周注射，用前须做皮肤过敏试验；或破伤风免疫球 蛋白(tig)500u 肌内注射，tig血浓度高，半衰期长达30天，且不会发生过敏反应，但该药不易获得。 3.止痉药 控制痉挛是治疗成功的关键。 (1)地西泮：首选，每次0.3～0.5mg/kg,缓慢静脉注射，5分钟内即可达有效浓度，但半衰期短， 不适合维持治疗，每4~8小时1次。 (2)苯巴比妥：首次负荷量为15～20mg/kg,缓慢静脉注射；维持量为每日5mg/kg,每12～24小 时1次，静脉注射。可与地西泮交替使用。 (3)10%水合氯醛：每次0.5ml/kg,胃管注入或灌肠，常作为发作时临时用药。 4. 抗生素 青霉素每日10万~20万 u/kg,每日2次；或甲硝唑，首剂15mg/kg,以后7.5mg/kg, 每12小时1次，静脉滴注，7~10天，可杀灭破伤风杆菌。 【预防】 严格执行新法接生可预防本病发生。一旦接生时未严格消毒，须在24小时内将患儿脐带远端剪 去一段，并重新结扎、消毒脐带，同时肌内注射tat 1500～3000u,或注射 tig 75~250u。 四 、新生儿巨细胞病毒感染 巨细胞病毒感染(cytomegalovirus infection)由人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus,hcmv)引 起 。cmv 是人类先天性病毒感染中最常见的病原体，属于疱疹病毒，为双链dna 病毒，因病毒在受 染细胞内复制时产生典型的巨细胞包涵体而得名。cmv 根据抗原差异有不同毒株，但各株间dna 至少有80%～90%的同源性。cmv 普遍存在于自然界，一旦侵入人体，将长期或终身存在于机体内， 当机体免疫力正常时呈潜伏感染状态。感染的发生与环境、经济状况、性别、年龄等有关。据统计，发 达国家先天性cmv 感染占活产婴儿的0.5%～2%,是导致先天性耳聋和神经发育障碍的最常见的感 染性疾病。我国是 cmv 感染的高发地区，孕妇cmv-igg 抗体阳性率高达95%左右。母孕期初次感 染(原发感染)或母孕期免疫力下降潜伏感染重新激活(复燃)和不同抗原cmv 感染时(又称再发感 染),病毒通过胎盘感染胎儿称先天性感染。新生儿出生时经产道吸入含cmv 的分泌物为出生时感 染。出生后不久接触母亲含有cmv 的唾液、尿液、摄入带病毒的母乳、输血引起的感染称出生后感 染。由于母乳中cmv 排毒约为58%～69%,因此，摄入带病毒的母乳是生后感染的重要途径。 【临床表现】 1. 先天性感染(宫内感染) ①母为原发感染时，30%～50%的胎儿被感染，可引起流产、死 胎、死产、早产、宫内发育迟缓，其中10%～15%的新生儿出生时出现多器官、多系统受损的症状和体 征，20%～30%于新生儿期死亡，主要死于dic、肝衰竭或继发严重细菌感染；10%以上死于生后第1 年；60%～90%留有后遗症，其中神经系统后遗症高达50%～90%。85%～90%出生时无症状的亚临 床感染者中，10%～15%以后出现后遗症。②母为再发感染时，仅0.5%～3%的胎儿被感染，其中 85%～90%的新生儿出生时无临床症状，但亚临床感染病例中，10%～15%有后遗症，且多限于听力 受损。如听力障碍早期进行干预，则智力发育不受影响。③常见的临床症状有黄疸、肝脾大、肝功能 损害、呼吸窘迫、间质性肺炎、心肌炎、皮肤瘀斑、血小板减少、贫血、脑膜脑炎、小头畸形、脑室周围钙 化、脑室扩大等。④常见的后遗症有感觉性神经性耳聋，智力、运动发育障碍，甚至脑性瘫痪、癫痫、视 第六章新生儿与新生儿疾病 127 力障碍、牙釉质钙化不全、支气管肺发育不良等。其中感觉性神经性耳聋是最常见的后遗症(出生时 无症状者发生率为10%～15%,症状性高达60%),多在1岁左右出现，常为双侧性，并呈进行性加 重。⑤新生儿出生后2~3周内病毒学检查阳性。 2. 出生时或出生后感染潜伏期为4~12周，多数表现为亚临床感染。新生儿期主要表现为肝炎 和间质性肺炎，足月儿常呈自限性经过，预后一般良好。早产儿还可表现为单核细胞增多症、血液系 统损害、心肌炎等，死亡率高达20%。输血传播可引起致命性后果。 【实验室检查】 1. 病毒分离 特异性最强，尿标本中病毒量高，且排病毒持续时间可长达数月至数年，但排病毒 为间歇性，多次尿培养分离可提高阳性率；此外，脑脊液、唾液等也可行病毒分离。 2.cmv 标志物检测 在各种组织或脱落细胞中可检测出典型的包涵体、病毒抗原、颗粒或基因 等cmv标志物，其中特异性高、敏感性强的方法是采用dna杂交试验检测患儿样本中的cmv;采用 pcr 技术体外扩增特异性cmv 基因片段检出微量病毒。取新鲜晨尿或脑脊液沉渣涂片，在光镜下找 典型病变细胞或核内包涵体。此法特异性高，但阳性率低，有时需多次采样才能获得阳性结果。 3. 检测血清中cmv-igg 、igm、iga抗体 igm、iga抗体不能通过胎盘，因此，脐血或新生儿生 后2周内血清中检出igm、iga抗体是先天性感染的标志。但其水平低，故阳性率也低。igg可通过胎 盘，从母体获得的igg 在生后逐渐下降，6~8周降至最低点，若血清igg 滴度升高持续6个月以上，提 示宫内感染。 【治疗】 1. 更昔洛韦( ganciclovir) 是治疗症状性先天性cmv 感染的首选药物。剂量为每日12mg/kg 分2次给药，静脉滴注，疗程6周。但鉴于cmv感染的普遍性及病毒致病的复杂性，且该药仅能抑制 病毒的复制，不能杀灭病毒，长期应用可引起耐药性及远期毒、副作用，主要有粒细胞和血小板减少， 肝、肾功能损害、胃肠道及神经系统并发症等。因此，应严格掌握更昔洛韦的应用指征：①有中枢神经 系统累及的先天性cmv感染；②有明显活动期症状的cmv感染，如肺炎、肝炎或脑炎等。无症状性 cmv感染，或轻症，尤其是生后感染，可暂不用该药。 2. 治疗并发症 有听力障碍者应早期干预，必要时可应用人工耳蜗。 五、先天性弓形虫感染 弓形虫病(toxoplasmosis)是由刚地弓形虫(toxoplasma gondi)引起的人兽共患病。该病原体广泛 存在于自然界。几乎所有哺乳动物、人及某些鸟类都是中间宿主，猫科动物是其唯一的终宿主。世界 各地感染以欧美国家为著,其中法国人群阳性率高达80%左右，我国在8%以下。成人弓形虫感染大 多为亚临床感染。经胎盘传播引起胎儿先天性弓形虫感染者，其孕母几乎均为原发性感染，母亲慢性 感染引起的先天性感染罕见。弓形虫病经胎盘传播率约为40%,且传播率随胎龄增大而增加，但胎 儿感染严重程度随胎龄增大而减轻。据统计，我国各地孕妇感染率为2%～10%。弓形虫病是引起 小儿中枢神经系统先天性畸形及精神发育障碍的重要病因之一。 【临床表现】 中枢神经系统和眼受损最为突出。脉络膜视网膜炎、脑积水、脑钙化灶是先天性弓形虫病常见的 三联症。先天性弓形虫感染中2/3的患儿出生时无明显症状，但其中1/3已有亚临床改变。未治疗 者于生后数周或数月，甚至数年逐渐出现症状。症状的轻重与宫内感染时母亲孕期有关。母妊娠早 期感染症状较重，可引起流产、早产或死胎；妊娠中晚期感染，新生儿可为亚临床感染，或出生后逐渐 出现临床症状。 主要表现为：①全身症状：黄疸、肝脾大、皮肤紫癜、皮疹、发热或体温不稳、肺炎、心肌炎、肾炎、淋 巴结肿大等。②中枢神经系统：可出现脑膜脑炎的症状和体征，如前囟隆起、抽搐、角弓反张、昏迷等。 脑脊液常有异常，表现为淋巴细胞增多、蛋白质增高、糖减少。头颅ct示阻塞性脑积水、脑皮质钙化 128 第六章 新生儿与新生儿疾病 等。脑积水有时是先天性弓形虫感染的唯一表现，可发生在出生时，或出生后逐渐发生。③眼部病 变：脉络膜视网膜炎最常见，一侧或双侧眼球受累，还可见小眼球、无眼球等，是引起儿童视力受损的 最常见病因之一。仅有10%的病例出生时上述症状明显，其中10%左右的患儿死亡，幸存者大部分 遗留中枢神经系统后遗症，如智力发育迟缓、惊厥、脑性瘫痪、视力障碍等。④早产、宫内生长迟缓。 出生时有症状者中30%～70%可发现脑钙化，如不治疗，病灶可增大增多；经治疗，其中75%的钙化 灶可在1岁时减小或消失。 【诊断】 应结合孕母感染史、临床表现进行诊断。确诊必须依靠病原学或血清学检查：①病原检查：取血、 体液或淋巴结，直接涂片或接种、组织细胞培养找病原体。但该方法操作复杂，阳性率低；②抗体检 测 ：elisa检测血清弓形虫igg、igm,该方法敏感性高，特异性强；聚合酶链反应(pcr) 检测血或胎儿 羊水弓形虫dna, 后者阳性提示胎儿宫内感染。 【治疗】 ① 磺胺嘧啶(sulfadiazine) 每日100mg/kg,分4次口服，疗程4～6周。②乙胺嘧啶(pyrime- thamine)每日1mg/kg, 每12小时1次，2~4日后减半；疗程4~6周，用3~4个疗程，每个疗程间隔1 个月。多数专家推荐两药联合应用至1岁。但可引起骨髓抑制和叶酸缺乏，因此用药期间应定期观 察血象并服用叶酸5mg,每日3次。③螺旋霉素(spiramycin): 在胎盘组织中浓度高，且不影响胎儿，适 用于弓形虫感染的孕妇及先天性弓形虫病患者。成人每日2~4g,儿童每日100mg/kg,分2~4次服 用。④皮质激素：适用于脉络膜视网膜炎及脑脊液蛋白水平≥10g/l 者，可选用泼尼松0.5mg/kg,每 日2次。孕妇应进行血清学检查，妊娠初期感染弓形虫者应终止妊娠，中后期感染者应予治疗。 【预后】 母亲孕早、中期获得弓形虫感染导致胎儿出生时或围生期死亡率分别为35%或7%。出生时有 先天性弓形虫感染的婴儿，死亡率高达12%。先天性感染者高度易感眼部病变、神经发育障碍和听 力障碍，其中智力发育障碍发生率为87%,惊厥为82%,痉挛和脑性瘫痪为71%,耳聋为15%。长期 随访资料显示，亚临床型感染的新生儿至成年期，眼部或神经系统病变高达80%～90%。母孕20周 前感染者应终止妊娠。 六 、新生儿衣原体感染 新生儿衣原体感染(chlamydial infection)是由沙眼衣原体(chlamydia trachomatis,ct)引起。衣原 体是必须在活细胞内生活、增殖的一类独立微生物群，包括4个种族，其中与新生儿感染有关的主要 是ct。本病主要通过性传播，是发达国家最常见的性传播疾病之一。新生儿ct感染主要是在分娩 时通过产道获得，剖宫产出生的婴儿受感染的可能性很小，多由胎膜早破病原体上行而致。 【临床表现】 新生儿衣原体感染以结膜炎、肺炎最常见，其他包括中耳炎、鼻咽炎及女婴阴道炎：①衣原体结膜 炎：是新生儿期结膜炎中最常见的病原菌，暴露于病原体者有1/3发病，潜伏期通常为5～14天，很少 超过19天。胎膜早破患儿可更早出现结膜炎。分泌物初为浆液性，很快变成脓性，眼睑水肿明显，结 膜充血、略增厚。由于新生儿缺乏淋巴样组织，故无沙眼典型的滤泡增生，但可有假膜形成。病变以 下穹窿和下睑结膜明显。ct 一般不侵犯角膜，如不治疗，充血逐渐减轻，分泌物逐渐减少，持续数周 而愈。角膜也可见微血管翳，但失明罕见。②衣原体肺炎：系结膜炎或定植于鼻咽部ct下行感染所 致。多在生后2~4周发病，早期表现为上呼吸道感染症状，不发热或有低热。严重者可见阵发断续 性咳嗽、气促，或呼吸暂停，肺部可闻及捻发音。如不治疗，病程常迁延数周至数月。胸部x线表现较 临床症状为重，主要表现为两肺充气过度、伴双侧广泛间质和肺泡浸润，支气管周围炎，以及散在分布 的、局灶性肺不张。x 线改变一般持续数周至数月消散。白细胞计数通常正常，嗜酸性粒细胞可 增高。 第六章新生儿与新生儿疾病 【诊断】 根据典型的结膜炎和肺炎症状，结合胸片，并行下列实验室检测，可明确诊断：①眼下穹窿、下睑 结膜刮片行姬姆萨或碘染色找胞质内包涵体；②从刮片标本接种组织细胞培养中分离 ct; 取肺炎患 儿气管深部分泌物，或鼻咽部抽吸物培养可提高阳性率；③直接荧光抗体(dfa) 法、酶免疫测定 (eia) 检测ct 抗原，敏感性、特异性均高，可用于ct结膜炎快速诊断；④免疫荧光法检测特异性igm 抗体效价≥1:16;特异性igg抗体可通过胎盘，故第2次复查抗体滴度升高4倍以上才有诊断价值。 【治疗】 ct 结膜炎和肺炎治疗均首选红霉素，每日20～50mg/kg,分3~4次口服，疗程14天。阿奇霉素 (azithromycin)具有吸收好、易进入细胞内、不良反应少等优点，剂量为每日10mg/kg,每日1次服用， 连服3日。衣原体结膜炎局部用0.1%利福平眼药水或10%磺胺醋酰钠眼药水滴眼，每日4次，也可 用0.5%红霉素眼膏，共2周，但均不能肃清鼻咽部 ct,故仍可能发生ct结膜炎或肺炎。 七、先天性梅毒 先天性梅毒(congenital syphilis)是指梅毒螺旋体由母体经胎盘进入胎儿血液循环所致胎儿感染。 近年来，我国先天性梅毒发病率有上升趋势。 孕早期由于绒毛膜朗格汉斯巨细胞层阻断，螺旋体难以进入胎儿体内。妊娠4个月后，朗格汉斯 巨细胞层退化萎缩，螺旋体容易通过胎盘和脐静脉进入胎儿循环。因此梅毒螺旋体经胎盘传播多发 生在妊娠4个月后。胎儿感染与母亲梅毒的病程及妊娠期是否治疗有关。孕母早期感染且未经治疗 时，无论是原发或继发感染，其胎儿几乎均会受累，其中50%的胎儿发生流产、早产、死胎或在新生儿 期死亡。存活者在出生后不同的年龄出现临床症状，其中2岁以内的患儿为早期梅毒，主要是感染和 炎症的直接结果；2岁后为晚期梅毒，主要为早期感染遗留的畸形或慢性损害。 【临床表现】 大多数患儿出生时无症状，而于2~3周后逐渐出现症状。早期先天性梅毒多见于早产儿、低出 生体重儿或小于胎龄儿；生后的发育、营养状况落后于同胎龄儿。常见症状有：①皮肤黏膜损害：发生 率为15%～60%,鼻炎为早期特征，于生后1周出现，可持续3个月之久，表现为鼻塞，分泌物早期清， 继之呈脓性、血性，含大量病原体，极具传染性，当鼻黏膜溃疡累及鼻软骨时形成“鞍鼻”,累及喉部引 起声嘶。皮疹常于生后2~3周出现，初为粉红、红色多形性斑丘疹，以后变为棕褐色，并有细小脱屑， 掌、跖部还可见梅毒性天疱疮。其分布比形态更具特征性，最常见于口周、鼻翼和肛周，皮损数月后呈 放射状皲裂。②骨损害：约占80%～90%,但多数无临床体征，少数可因剧痛而致“假瘫”。主要为长 骨多发性、对称性损害，x线表现为骨、软骨骨膜炎改变。③全身淋巴结肿大：见于50%的患儿，无触 痛，滑车上淋巴结肿大有诊断价值。④肝脾大：几乎所有患儿均有肝大，其中1/3伴有梅毒性肝炎，出 现黄疸、肝功能受损，可持续数月至半年之久。⑤血液系统：表现为贫血、白细胞减少或增多、血小板 减少及coombs试验阴性的溶血性贫血。⑥中枢神经系统症状：在新生儿期罕见，多在生后3~6个月 时出现脑膜炎症状，脑脊液中淋巴细胞数增高，蛋白呈中度增高，糖正常。⑦其他：肺炎、肾炎、脉络膜 视网膜炎、心肌炎等。晚期先天性梅毒症状出现在2岁后，主要包括楔状齿、马鞍鼻、间质性角膜炎、 神经性耳聋、智力发育迟缓等。 【诊断】 诊断主要根据母亲病史、临床表现及实验室检查。确诊可根据：①取胎盘、羊水、皮损等易感部位 标本，在暗视野显微镜下找梅毒螺旋体，但阳性率低；②性病研究实验室(venereal disease research la- boratories,vdrl)试验：简便、快速，敏感性极高，但有假阳性，可作为筛查试验；③快速血浆反应素 (rapid plasmareagin,rpr)试验：广泛用于梅毒的筛查、诊断及判断疗效，该法简便、快速，敏感性极 高，梅毒感染4周内即可出现阳性反应，但也可出现假阴性，需做特异性试验进一步证实；④荧光螺旋 体抗体吸附(fluorescent treponema antibody-absorption,fta-abs)试验：特异性强、敏感性高，常用于确 129 130 第六章新生儿与新生儿疾病 诊；⑤梅毒螺旋体颗粒凝集试验(treponema pallidum particle agglutination test,tppa):特异性强，可用 于确诊，但不会转阴，不能作为评估疗效的指标。 【治疗和预防】 首选青霉素，每次5万u/kg, 每12小时1次，静脉滴注，7天后改为每8小时1次，共10～14天。 青霉素过敏者可用红霉素，每日15mg/kg,连用12~15日，口服或注射。疗程结束后应在2个月、4个 月、6个月、9个月、12个月时追踪监测vdrl 试验，直至其滴度持续下降或阴性。 及时、正规治疗孕妇梅毒是减少先天性梅毒发生率的最有效的措施。 (母得志) 第十二节新生儿坏死性小肠结肠炎 新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis,nec)是新生儿期常见的严重胃肠道 疾病，多见于早产儿，临床以腹胀、呕吐、便血为主要表现，腹部x线检查以肠壁囊样积气为特征，nec 的总体发病率约(0.5~5)/1000活产婴儿，90%～95%发生于胎龄<36周的早产儿。近年来，随着低 出生体重儿存活率的明显提高，nec的发病率也逐年上升，在出生体重500～1500g 早产婴儿中，其发 生率为7%,病死率为20%～30%,后遗症发生率约为25%。 【病因和发病机制】 该病的病因及发病机制十分复杂，迄今尚未完全清楚，多数认为是多因素共同作用所致。 1 . 早产 由于肠道屏障功能不成熟，胃酸分泌少，胃肠道动力差，消化酶活力低，消化道黏膜通 透性高，当喂养不当、罹患感染和肠壁缺血时易导致肠黏膜损伤。此外，肠道免疫功能不成熟，产生分 泌 siga能力低下，也有利于细菌侵入肠壁繁殖。 2.肠黏膜缺氧缺血 凡导致缺氧缺血的疾病，如围生期窒息、严重呼吸暂停、严重心肺疾病、休 克、双胎输血综合征、红细胞增多症、母亲孕期滥用可卡因等，可能导致肠壁缺氧缺血引起肠黏膜 损伤。 3 .感染 多数认为是nec 的最主要病因。败血症、肠炎或其他严重感染时，病原微生物或其毒 素可直接损伤黏膜，或通过激活免疫细胞产生细胞因子，参与 nec 的发病过程。此外，肠道内细菌的 繁殖造成的肠管过度胀气也可导致肠黏膜损伤。常见的致病菌有肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、梭状 芽胞杆菌、链球菌、乳酸杆菌、肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等。 4.肠道微生态环境的失调 早产儿或患病新生儿由于开奶延迟、长时间暴露于广谱抗生素等原 因，肠道内正常菌群不能建立，病原菌在肠道内定植或优势菌种形成并大量繁殖，侵袭肠道，引起肠黏 膜损伤。 5.其 他 摄入配方奶的渗透压高(>400mmol/l)和某些渗透压较高的药物，如维生素e、氨茶碱、 吲哚美辛，也与nec发生有关，有报道大剂量静脉免疫球蛋白输注、浓缩红细胞的输注可能会增加 nec的发生风险。 【病理】 肠道病变轻重悬殊，轻者病变范围仅数厘米，重者甚至累及整个肠道。最常受累的是回肠末端和 近端结肠。肠腔充气，黏膜呈斑片状或大片坏死，肠壁有不同程度的积气、出血及坏死。严重时整个 肠壁全层坏死并伴肠穿孔。 【临床表现】 多见于早产儿，发生时间和胎龄相关，胎龄越小，发病时间越晚。足月儿可在生后1周内发病，而 早产儿主要在生后2~3周发病，极低出生体重儿可迟至2个月。 本病的典型表现为腹胀、呕吐和血便，多数初起表现为胃潴留增加、腹胀和呕吐等喂养不耐受的 症状，以及呼吸窘迫、呼吸暂停、嗜睡、体温波动等全身症状。随后出现大便性状改变、血便。严重者 第六章新生儿与新生儿疾病 131 最后发展为呼吸衰竭、休克、dic甚至死亡。查体可见肠型、腹壁发红，部分患儿右下腹肌紧张、压痛， 肠鸣音减弱或消失。重者发生腹膜炎和肠穿孔。 【辅助检查】 1.实验室检查 血象 wb c增高或降低，核左移，可见血小板减少；降钙素原及c-反应蛋白升高 (早期可能正常);血糖异常(低血糖或高血糖)、代谢性酸中毒、离子紊乱及凝血功能异常等；血细菌 培养阳性更有助于诊断。 某些生物学标志物，如脂肪酸结合蛋白、肠三叶因子、β-葡萄糖苷酶、粪钙卫蛋白等，可以反映肠 道炎症反应及肠上皮损伤程度，但未被广泛应用于临床，尚需进一步研究和证实。 2 .腹部x 线平片 对本病诊断有重要意义。主要表现为麻痹性肠梗阻、肠壁间隔增宽、肠壁积 气、门静脉充气征、部分肠袢固定(表明该段肠管病变严重)、腹水和气腹。肠壁积气和门静脉充气征 为本病的特征性表现(图6-14、图6-15),可与一般麻痹性肠梗阻相鉴别。 图6-14 nec的肠壁积气表现 图6-15 nec的门脉积气表现 3. 腹部超声 近年来，由于超声分辨率的提高，特别是高频超声的广泛应用，可以动态观察肠壁 厚度、肠壁积气、肠蠕动、肠壁血运情况，以及有无肠粘连包块。有报道，与腹部x 线平片相比，超声诊 断门静脉积气回、肠壁积气图的敏感性更高。 【诊断】 典型病例，如腹胀、呕吐和血便，加之腹部x线改变等，不难诊断，但对于起病隐匿，临床表现出非 特异体征，应注意与其他疾病相鉴别。目前临床多采用修正 bell-nec分级标准，见表6-8。 【治疗】 1. 禁食 需绝对禁食及胃肠减压，i期72小时，ⅱ期7~10天，ⅲ期14天或更长。待临床情况 好转，大便潜血转阴，x片异常征象消失后可逐渐恢复经口喂养。 2. 抗感染 一般可选氨苄西林、哌拉西林或第3代头孢菌素，如血培养阳性，参考其药敏选择抗 生素。如为厌氧菌首选甲硝唑，肠球菌考虑选用万古霉素。抗生素疗程视病情轻重而异，一般需7~ 10天，重症14天或更长。 3. 支持疗法 维持水电解质平衡，每日供给液体量120～150ml/kg, 根据胃肠道丢失再作增减； 由于禁食时间较长，给予胃肠外营养，保证每日378～462kj(90～110kcal/kg)的能量供给；有凝血机 制障碍时可输新鲜冰冻血浆，严重血小板减少可输注血小板；出现休克时给予抗休克治疗。 4.外科治疗 约20%～40%的患儿需要外科手术治疗。肠穿孔图是 nec 手术治疗的绝对指 征，但通过内科积极的保守治疗，临床表现持续恶化，出现腹壁红斑、酸中毒、低血压等也意味着需要 132 第六章新生儿与新生儿疾病 表6-8 bell-nec分级标准修改版 ------ 分期 全身症状 胃肠道症状 影像学检查 治疗|分期 全身症状 胃肠道症状 影像学检查 治疗|分期 全身症状 胃肠道症状 影像学检查 治疗|分期 全身症状 胃肠道症状 影像学检查 治疗|分期 全身症状 胃肠道症状 影像学检查 治疗 ------ i 疑 似 i a i b| 体温不稳定，呼吸 暂停，心率下降 同i a| 胃潴留增加，轻度腹 胀，大便隐血阳性 同i a,肉眼血便| 正常或轻度肠梗阻 同i a| 禁食，抗生素治疗3天 同 i a ------ ⅱ确诊 ⅱa(轻度病变)同i a ⅱb(中度病变) 同i a,轻度代酸、 轻度血小板减少|ⅱ确诊 ⅱa(轻度病变)同i a ⅱb(中度病变) 同i a,轻度代酸、 轻度血小板减少| 同ia,肠鸣音消失，肠梗阻，肠壁积气 禁食，抗生素治疗7~ 和(或)腹部触痛 10天 同i a,及肠鸣音异同ⅱa,及门静脉积禁食，抗生素治疗14 常，明确腹胀，蜂窝气，和(或)腹水 天 织炎，右下腹肿块| 同ia,肠鸣音消失，肠梗阻，肠壁积气 禁食，抗生素治疗7~ 和(或)腹部触痛 10天 同i a,及肠鸣音异同ⅱa,及门静脉积禁食，抗生素治疗14 常，明确腹胀，蜂窝气，和(或)腹水 天 织炎，右下腹肿块| 同ia,肠鸣音消失，肠梗阻，肠壁积气 禁食，抗生素治疗7~ 和(或)腹部触痛 10天 同i a,及肠鸣音异同ⅱa,及门静脉积禁食，抗生素治疗14 常，明确腹胀，蜂窝气，和(或)腹水 天 织炎，右下腹肿块 ------ ⅲ晚期 ⅲa(严重病变，同ⅱb,低血压，心 同i和ⅱ,及腹膜同ⅱb,及明确的腹 禁食，抗生素治疗14 肠道无穿孔) 动过缓，混合性酸 炎症状，明显的腹水 天，补液，机械通气，腹 中毒，dic,中性粒 胀、腹壁紧张 腔穿刺术 细胞减少|ⅲ晚期 ⅲa(严重病变，同ⅱb,低血压，心 同i和ⅱ,及腹膜同ⅱb,及明确的腹 禁食，抗生素治疗14 肠道无穿孔) 动过缓，混合性酸 炎症状，明显的腹水 天，补液，机械通气，腹 中毒，dic,中性粒 胀、腹壁紧张 腔穿刺术 细胞减少|ⅲ晚期 ⅲa(严重病变，同ⅱb,低血压，心 同i和ⅱ,及腹膜同ⅱb,及明确的腹 禁食，抗生素治疗14 肠道无穿孔) 动过缓，混合性酸 炎症状，明显的腹水 天，补液，机械通气，腹 中毒，dic,中性粒 胀、腹壁紧张 腔穿刺术 细胞减少|ⅲ晚期 ⅲa(严重病变，同ⅱb,低血压，心 同i和ⅱ,及腹膜同ⅱb,及明确的腹 禁食，抗生素治疗14 肠道无穿孔) 动过缓，混合性酸 炎症状，明显的腹水 天，补液，机械通气，腹 中毒，dic,中性粒 胀、腹壁紧张 腔穿刺术 细胞减少|ⅲ晚期 ⅲa(严重病变，同ⅱb,低血压，心 同i和ⅱ,及腹膜同ⅱb,及明确的腹 禁食，抗生素治疗14 肠道无穿孔) 动过缓，混合性酸 炎症状，明显的腹水 天，补液，机械通气，腹 中毒，dic,中性粒 胀、腹壁紧张 腔穿刺术 细胞减少 ------ ⅲb(严重病变，同ⅲa 肠道穿孔)|ⅲb(严重病变，同ⅲa 肠道穿孔)|同ⅲa 同ⅱb,及气腹 同ⅱa,及手术|同ⅲa 同ⅱb,及气腹 同ⅱa,及手术|同ⅲa 同ⅱb,及气腹 同ⅱa,及手术 ------ 资料来源：pediatr clin northam,1986,33:179-201 手术治疗。手术治疗方法包括：腹腔引流、剖腹探查术、坏死或穿孔部分肠切除肠吻合术及肠造瘘术。 【预后】 i 期和ⅱ期的 nec患儿远期预后良好；经手术治疗的患儿，约有25%留有胃肠道的远期后遗症， 如短肠综合征、肠狭窄 ，另有部分患儿可发生吸收不良、胆汁淤积、慢性腹泻、电解质紊乱等远期并 发症。 【预防】 母乳喂养是预防本病的重要措施之一，故应作为早产儿的首选饮食方案，在亲母母乳不足时捐赠 母乳喂养也是较好的选择。此外，虽然益生菌使用对降低早产儿nec发生有一定益处，但有关益生 菌种类的选择、剂量、使用起始时间及疗程，特别是超低出生体重儿的安全性等问题，均有待进一步 研究。 (薛辛东) 第十三节新生儿出血症 新生儿出血症(hemorrhagic disease of the newborn,hdn)是由于维生素k 缺乏导致体内某些维生 素k 依赖凝血因子(ⅱ、vⅱ、ix、x)活性降低的出血性疾病。近年来，由于对新生儿出生时常规注射 维生素k₁, 此病发生率已显著下降。 【病因和发病机制】 维生素k 不直接参与凝血因子ⅱ、vⅱ、ix、x的合成，其本质是作为维生素k 依赖羧化酶的辅酶， 催化凝血因子前体蛋白转变为凝血因子。新生儿缺乏维生素k 时，上述四种凝血因子不能羧化，从而 不能生成具有凝血活性的凝血因子参与机体的凝血过程，故易发生出血。 本病与下列因素有关：①肝脏储存量低：母体维生素k 经胎盘通透性很低，仅1/10的量到达胎儿 体内；母亲产前应用抗惊厥药、抗凝药、抗结核药等可干扰维生素k 的储存或功能；②合成少：新生儿 刚出生时肠道菌群尚未建立，或使用广谱抗生素抑制了肠道正常菌群，使维生素k 合成不足；③摄入 第六章新生儿与新生儿疾病 133 少：母乳中维生素k 含量明显低于牛乳及配方奶，因此纯母乳喂养的婴儿多见；④吸收少：有先天性肝 胆疾病、腹泻等可影响维生素k的吸收。 【临床表现】 根据发病时间分为3型。 1.早发型 生后24小时之内发病，多与母亲产前服用干扰维生素k 代谢的药物有关，少数原因 不明。轻重程度不一，轻者仅有皮肤少量出血或脐残端渗血曰；严重者表现为皮肤、消化道、头颅等多 部位、多器官出血，颅内出血常导致严重后果。 2. 经典型 生后第2~7天发病，早产儿可迟至生后2周发病。表现为皮肤瘀斑、脐残端渗血、穿 刺或注射部位出血、胃肠道出血等，出血量一般不多，并呈自限性。但亦有个别严重出血者可导致失 血性休克。多与纯母乳喂养、肠道菌群紊乱、肝功能发育不完善等导致维生素k 合成不足有关。 3.晚发型 生后1~3个月发病，多见于纯母乳喂养、慢性腹泻、肝胆疾病、营养不良、长期使用 抗生素或长期接受全静脉营养而又未补充维生素k 者。除皮肤、胃肠道等常见部位出血外，可有颅内 出血且死亡率高，幸存者多遗留神经系统后遗症。 【辅助检查】 主要包括凝血功能、维生素k 缺乏诱导蛋白(protein induced in vitamin k antagonism,pivka-ⅱ) 和维生素k水平检测。 1.凝血功能检测 ①凝血酶原时间(prothrombin time,pt)明显延长是诊断的重要指标(为对照 的2倍以上意义更大);②活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,aptt)也可延 长；③凝血酶时间(thrombin time,tt)、出血时间、血小板计数和纤维蛋白原等正常。 2. 活性ⅱ因子与ⅱ因子总量比值 <1时提示维生素k 缺乏。 3.pivka-ⅱ 测定 用酶联免疫学方法或电泳法直接测定无活性的凝血酶原。是反映机体维生 素k 缺乏状况和评估疗效的敏感指标，在常规凝血试验未出现变化之前就可以在循环血液中检测到， 可反映机体是否存在亚临床维生素k 缺乏。 4. 维生素k 测定 用高效液相色谱法直接测定血中维生素k 的含量。因需血量大，限制了其在 临床的应用。 【诊断和鉴别诊断】 根据有高危病史、发病时间、临床表现、实验室检查及维生素k 治疗有效即可诊断，需与以下疾病 鉴别。 1.新生儿咽下综合征 婴儿在分娩过程中咽下母血，生后不久即呕血和(或)便血。但本病： ① 无其他部位出血；②血红蛋白和凝血功能正常；③洗胃1~2次后呕血停止；④apt 试验(碱变性试 验)可鉴别呕吐物中之血是否来自母体：取1份呕吐物加5份水，搅匀，离心(2000转/分)10分钟后取 上清液4ml,加入1%氢氧化钠1ml,1~2 分钟后，如上清液变为棕色提示为母血，不变色(粉红色)为 婴儿血。 2. 新生儿消化道出血 坏死性小肠结肠炎、应激性溃疡、先天性胃穿孔等可出现呕血或便血。 但患儿常有窒息、感染或使用激素等原发病史，一般情况较差，腹部体征明显，易与新生儿出血症 鉴别。 3.新生儿其他出血性疾病 血小板减少性紫癜有血小板明显降低；弥散性血管内凝血(dissemi- nated intravascular coagulation,dic)常伴有严重的原发疾病，纤维蛋白原和血小板减少；血友病患儿以 男性多见，且多有家族史，主要表现为外伤后出血不止。 【治疗】 给予维生素k₁1～2mg 静脉滴注，出血可迅速停止，通常数小时内凝血因子水平即可上升，24小 时完全纠正。出血严重者可输新鲜冰冻血浆10～20ml/kg, 或凝血酶原复合物以提高血浆中有活性的 凝血因子水平。 134 第六章新生儿与新生儿疾病 【预防】 母孕期服用干扰维生素k 代谢的药物，应在妊娠最后3个月及分娩前各注射1次维生素k₁ 10mg。纯母乳喂养者，母亲应口服维生素k₁, 每次20mg,每周2次。所有新生儿出生后应立即给予维 生素k₁0.5～1mg 肌内注射1次(早产儿连用3天),以预防新生儿出血症。早产儿、有肝胆疾病、慢 性腹泻、长期全静脉营养等高危儿应每周注射1次维生素k₁0.5～1mg。 第十四节新生儿低血糖和高血糖 一、新生儿低血糖 【定义】 新生儿正常的血糖值因个体差异而不同，与出生体重、孕周、日龄、机体糖原储备情况、喂养方式、 能量获得情况以及疾病状态有关，存在无症状性低血糖，血糖水平与神经系统远期预后的关系尚不完 全清楚。目前尚无国际公认的新生儿低血糖诊断标准，我国新生儿低血糖(neonatal hypoglycemia)的 诊断标准是血糖<2.2mmol/l(40mg/dl)。 【病因和发病机制】 新生儿低血糖有暂时性或持续性之分。 1. 暂时性低血糖 指低血糖持续时间较短，一般不超过新生儿期。 (1)糖原和脂肪储备不足：糖原储备是新生儿出生后1小时内能量的主要来源。糖原储备主要 在妊娠的最后4~8周，因此，早产儿和sga 能量储备会受到不同程度的影响，且胎龄越小，糖原储备 越少，而出生后所需能量又相对较高，糖异生途径中的酶活力也低。此外，宫内窘迫也可减少糖原储 备。即使是足月儿，由于出生后24小时内糖原异生的某些关键酶发育不成熟，如生后喂养延迟至6~ 8小时，将有30%的新生儿血糖降至2.78mmol/l(50mg/dl) 以下，10%降至1.67mmol/l(30mg/dl) 以下。 (2)葡萄糖消耗增加：应激状态下，如窒息、严重感染等，儿茶酚胺分泌增加，血中高血糖素、皮质 醇类物质水平增高，血糖增高，继之糖原大量消耗，血糖水平下降。无氧酵解使葡萄糖利用增多，也可 引起低血糖。低体温、先天性心脏病等，常由于热量摄入不足，葡萄糖利用增加，可致低血糖。 (3)高胰岛素血症：为暂时性胰岛素升高所致。主要见于：①糖尿病母亲婴儿：由于母亲高血糖 时引起胎儿胰岛细胞代偿性增生，高胰岛素血症，而出生后母亲血糖供给突然中断所致；②新生儿溶 血病：红细胞破坏致谷胱甘肽释放，刺激胰岛素分泌增加。 2. 持续性低血糖 指低血糖持续至婴儿或儿童期。 (1)先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism,chi):主要与基因缺陷有关。 (2)内分泌缺陷：先天性垂体功能低下、先天性肾上腺皮质增生症、高血糖素及生长激素缺乏等。 (3)遗传代谢性疾病：①碳水化合物疾病：如糖原累积症i 型、ⅲ型，半乳糖血症等；②脂肪酸代 谢性疾病：如中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏；③氨基酸代谢缺陷：如支链氨基酸代谢障碍、亮氨酸代谢缺 陷等。 【临床表现】 1. 无症状性 低血糖时可无任何临床症状。据统计，无症状性是症状性低血糖的10～20倍。 诊断主要依靠血糖监测。 2. 症状性 低血糖患儿可出现嗜睡、食欲缺乏、喂养困难、发绀、呼吸暂停、面色苍白、低体温甚 至昏迷。也可能出现烦躁、激惹、震颤、反射亢进、高调哭声甚至抽搐。 【辅助检查】 1. 血糖测定 床旁试纸条血糖分析仪：床旁快速测定通常从足后跟采取血标本。已经证实，试 纸条检测结果与实际血糖浓度之间有很好的相关性，偏差不超过10%～15%,这种偏差在血糖浓度 第六章新生儿与新生儿疾病 135 低于2.2mmol/l时较为明显。试纸法一般用来动态监测血糖，确诊则需要通过实验室测定标准的血 糖浓度。但治疗应在试纸法发现低血糖后即开始。 2. 持续性低血糖患儿应酌情检测血胰岛素、高血糖素、t₃、t₄、tsh、生长激素、皮质醇，血、尿氨基 酸及有机酸等。 3. 高胰岛素血症时可行胰腺b 超或ct 检查；疑有糖原累积症时可行肝活检测定肝糖原和酶 活力。 【治疗】 由于目前尚不能确定引起脑损伤的低血糖阈值，因此不管有无症状，低血糖者均应及时治疗。 1. 无症状性低血糖但能进食的患儿可先进食，并密切监测血糖，低血糖不能纠正者可静脉输注 葡萄糖，按6～8mg/(kg·min) 速率输注，每小时监测血糖1次，并根据血糖测定结果调节输糖速率， 稳定24小时后逐渐停用。 2. 症状性低血糖 可先给予一次剂量的10%葡萄糖200mg/kg(2ml/kg),按每分钟1.0ml静脉 注射；以后改为6～8mg/(kg ·min)维持，以防低血糖反跳。每1小时监测血糖1次，并根据血糖值调 节输糖速率，正常24小时后逐渐减慢输注速率，48～72小时停用。低血糖持续时间较长者可加用氢 化可的松5mg/kg,静脉注射，每12小时1次；或泼尼松1～2mg/(kg ·d),口服，共3～5天，可诱导糖 异生酶活性增高。极低体重早产儿对糖耐受性差，输糖速率>6～8mg/(kg·min) 易致高血糖症。 3. 持续性低血糖 ① chi 首选二氮嗪(diazoxide),每日5~20mg/kg,分3次口服。如无效可用二 线药物生长抑素类如奥曲肽(octreotide),5~25μg/(kg·d), 静脉注射。②高血糖素0.02mg/kg, 静脉 注射；或1～20μg/(kg ·h)静脉维持，该药仅作为短期用药。chi 药物治疗无效者则须行外科手术治 疗。先天性代谢缺陷患儿应给予特殊饮食疗法。 【预防】 1.避免可导致低血糖的高危因素(如寒冷损伤等),高危儿定期监测血糖。 2.生后能进食者宜早期喂养。 3.不能经胃肠道喂养者可给10%葡萄糖静脉滴注，足月适于胎龄儿按3～5mg/(kg ·min)、早产 适于胎龄儿以4～6mg/(kg ·min)、小于胎龄儿以6～8mg/(kg ·min)速率输注，可达到近似内源性肝 糖原的产生率。 二、新生儿高血糖 【定义】 新生儿全血血清葡萄糖>7.0mmol/l(125mg/dl),或血清葡萄糖水平>8.40mmol/l(150mg/dl)为 新生儿高血糖(neonatal hyperglycemia)的诊断标准。 【病因和发病机制】 1.血糖调节功能不成熟 新生儿对葡萄糖的耐受个体差异很大，胎龄越小、体重越轻，对糖的耐 受越差。极低出生体重儿即使输糖速率在4～6mg/(kg·min) 时亦易发生高血糖。同时新生儿胰岛 β细胞功能不完善，对高血糖反应迟钝，胰岛素对葡萄糖负荷反应低下，以及存在相对性胰岛素抵抗， 引起肝脏产生葡萄糖和胰岛素浓度及输出之间失衡，是新生儿高血糖的内在因素，尤其是极低出生体 重儿。 2. 应激性 在窒息、严重感染、创伤等危重状态下，血中儿茶酚胺、皮质醇、高血糖素水平显著升 高，糖异生作用增强而引起高血糖。 3.医源性输注高浓度葡萄糖，尤其输注速率过快时，易引起高血糖。应用某些药物，如肾上腺 素、糖皮质激素、氨茶碱、咖啡因、苯妥英钠等。 4.新生儿糖尿病 可以是：①暂时性(又称假性糖尿病):约1/3的患儿有糖尿病家族史，多见于 小于胎龄儿；②真性糖尿病：新生儿较少见，目前认为与遗传因素有关。 136 第六章新生儿与新生儿疾病 【临床表现】 轻者可无症状；血糖增高显著或者持续时间长的患儿可发生高渗血症、高渗透性利尿、出现脱水、 烦渴、多尿甚至发生颅内出血等。新生儿糖尿病可出现尿糖阳性、尿酮体阴性或阳性。 【防治】 早产儿，尤其是极低出生体重儿输糖速率应≤5~6mg/(kg·min), 并应监测血糖水平，根据血糖 水平调节输糖速率。轻度、短暂(24～48小时)高血糖可通过减慢葡萄糖输注速率纠正；治疗原发病、 纠正脱水及电解质紊乱。当高血糖不易控制且空腹血糖水平>14mmol/l时应给胰岛素。开始 0.01u/(kg·h), 逐渐增至0.05~0.1u/(kg·h) 输注，但应每30分钟监测血糖1次，以防低血糖发 生，血糖正常后停用。 (母得志) 第十五节新生儿低钙血症 新生儿低钙血症(neonatal hypocalcemia)指血清总钙<1.75mmol/l(7mg/dl),血清游离钙<1mmol/l (4mg/dl),是新生儿惊厥的常见原因之一。对于早产儿，特别是极低和超低出生体重儿，如不及时纠 正，可能会导致代谢骨病，甚至发生骨折。 【病因和发病机制】 胎盘能主动向胎儿转运钙，故胎儿通常血钙不低。由于妊娠晚期母亲血甲状旁腺激素 (parathyroid hormone,pth)水平高，分娩时胎儿脐血总钙和游离钙均高于母血水平，故使新生儿甲状 旁腺功能暂时受到抑制(即pth水平较低)。出生后，因母亲来源的钙供应突然停止，外源性钙摄入 尚不足，而新生儿 pth水平较低，骨钙不能动员入血，最终导致低钙血症的发生。 (一)早期低血钙 是指发生于出生72小时内的低钙血症。 常见于早产儿，小于胎龄儿、糖尿病及妊娠高血压综合征母亲所生婴儿。早产儿血钙降低的程度 一般与胎龄成反比。有难产、窒息、感染及产伤史者也易发生低钙血症，可能是由于细胞破坏，导致高 血磷，与钙结合所致。 (二)晚期低血钙 是指发生于出生72小时后的低钙血症。 1.常发生于牛乳喂养的足月儿，主要是因为牛乳中磷含量高(900～1000mg/l,人乳150mg/l), 钙/磷比不适宜(1.35:1,人乳2.25:1)导致钙吸收差，同时新生儿肾小球滤过率低，肾小管对磷再吸 收能力强，导致血磷过高，血钙沉积于骨，发生低钙血症。此外，也见于长期肠吸收不良的患儿。 2. 若低血钙持续时间长或反复出现，应注意有无下述疾病。 (1)母甲状旁腺功能亢进：多见于母亲甲状旁腺瘤。由于母血pth 水平持续增高，孕妇和胎儿 高血钙，使胎儿甲状旁腺被严重抑制，从而生后发生顽固而持久的低钙血症，可伴发低镁血症，血磷一 般高于2.6mmol/l(8.0mg/dl), 应用钙剂可使抽搐缓解，疗程常需持续数周之久。 (2)暂时性先天性特发性甲状旁腺功能不全：是良性自限性疾病，母甲状旁腺功能正常，除用钙 剂治疗外，还须用适量的维生素d治疗数月。 (3)先天性永久性甲状旁腺功能不全：系由于新生儿甲状旁腺先天缺如或发育不全所致，为x 连 锁隐性遗传。具有持久的甲状旁腺功能低下和高磷酸盐血症。如合并胸腺缺如、免疫缺陷、小颌畸形 和主动脉弓异常则为digeorge综合征。 3. 其他 因过度通气(如呼吸机使用不当)导致的呼吸性碱中毒，或使用碳酸氢钠等碱性药物， 可使血中游离钙变为结合钙；换血或输注库存血，血液中抗凝剂柠檬酸钠也可结合血中游离钙，使血 中游离钙降低；长期使用髓袢利尿剂如呋塞米，导致高钙尿症，使血钙降低。 第六章新生儿与新生儿疾病 137 【临床表现】 症状轻重不一，多出现于生后5～10天。主要表现为呼吸暂停、激惹、烦躁不安、肌肉抽动及震 颤、惊跳，重者发生惊厥，手足搐搦和喉痉挛在新生儿少见。发作间期一般情况良好，但肌张力稍高， 腱反射增强，踝阵挛可呈阳性。 早产儿通常无明显症状体征，可能与其发育不完善、血浆蛋白低和酸中毒时血清游离钙相对较高 等有关。但对于极低和超低出生体重儿，由于低钙血症使钙磷代谢紊乱，导致骨矿物质含量的异常， 骨小梁数量减少，骨皮质变薄等骨组织含量减少，即代谢性骨病，可表现为生长发育延迟，严重者出现 佝偻病样症状，甚至发生骨折图。 【辅助检查】 血清总钙<1.75mmol/l(7mg/dl), 血清游离钙<1.0mmol/l(4mg/dl), 血清磷常>2.6mmol/l (8mg/dl), 碱性磷酸酶多正常。还应同时检测患儿血清镁、pth水平，必要时需测定母亲血钙、磷和 pth水平。心电图示心律不齐、qt间期延长(早产儿>0.2秒，足月儿>0.19秒)。胸片上看不到胸腺 影可能提示 digeorge综合征。 【治疗】 1. 补充钙剂 (1)方法：①凡因严重低钙导致惊厥发作或心力衰竭时，需立即静脉补钙。10%葡萄糖酸钙溶液 (含元素钙9mg/ml)1~2ml/(kg · 次)缓慢推注(10～15分钟),必要时间隔6~8小时再给药1次，每 日最大剂量6ml/kg。惊厥停止后可口服补充元素钙50～60mg/(kg·d), 病程长者可持续2~4周，以 维持血钙在2~2.3mmol/l(8.0~9.0mg/dl) 为宜。②不伴有惊厥发作，但血清游离钙<1mmol/l(出 生体重>1500g)或血清游离钙<0.8mmol/l(出生体重<1500g)时，应静脉持续补充元素钙40～50mg/ (kg ·d)。③对于某些新生儿，如患有严重rds、窒息、感染性休克，以及pphn 等，也应持续静脉补 钙，使血清游离钙维持在1.2~1.5mmol/l(出生体重>1500g)或1~1.4mmol/l(出生体重<1500g), 以 预防低钙血症发生。 (2)注意事项：静脉内快速推注钙剂可使血钙浓度迅速升高而抑制窦房结引起心动过缓，甚至心 脏停搏，故静脉推注时应密切监测心率和心律变化，同时应防止钙剂外溢至血管外造成严重的组织坏 死和皮下钙化。 2.补充镁剂 若使用钙剂后惊厥仍不能控制，应检查血镁。若血镁<0.6mmol/l,肌内注射25% 硫酸镁，每次0.4ml/kg。 3. 补充维生素d 甲状旁腺功能不全者长期口服钙剂的同时还应给予维生素 d₂ 10000~ 25000iu/d 或二氢速变固醇0.05~0.1mg/d或1,25(oh)₂d₃0.25~0.5μg/d 。 治疗过程中应定期监 测血钙水平，调整维生素d的剂量。 4. 调整饮食 停喂含磷过高的牛乳，改用母乳或钙磷比例适当的配方乳。 (薛辛东) 第十六节新生儿脐部疾病 一、脐炎 脐炎(omphalitis)是指细菌从脐残端侵入并繁殖所引起的急性炎症。金黄色葡萄球菌是最常见 的病原菌，其次为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、溶血性链球菌等。轻者脐轮与脐周皮肤红肿，或伴有少 量脓性分泌物。重者脐部和脐周明显红肿发硬，脓性分泌物量多，可向周围皮肤或组织扩散，引起腹 壁蜂窝织炎、皮下坏疽、腹膜炎、败血症等。正常新生儿生后脐部可有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球 菌、大肠埃希菌、链球菌等定植，局部分泌物培养阳性并不表示存在感染，必须具有脐部的炎症表现， 应予鉴别。轻者局部用3%过氧化氢溶液或碘伏清洗，每日2~3次；脐周有扩散或伴有全身症状者需 138 第六章新生儿与新生儿疾病 选用抗生素静脉注射；如有脓肿形成，则需切开引流。 二、脐疝 由于脐环关闭不全或薄弱，腹腔脏器由脐环处向外突出到皮下，形成脐疝(umbilical hernia)。疝 囊为腹膜及其外层的皮下组织和皮肤，囊内为大网膜和小肠，与囊壁一般无粘连。疝囊大小不一，直 径多为1cm左右，也有超过3～4cm者，多见于低出生体重儿。哭闹时脐疝外凸明显，安静时用手指压 迫疝囊可回纳，通常不发生嵌顿。出生后1年内腹肌逐渐发达，多数疝环逐渐狭窄、缩小，自然闭合， 预后良好。疝囊较大且2岁以上仍未愈合者可手术修补。 三、脐肉芽肿 脐肉芽肿(umbilical granuloma)是指断脐后创面受异物刺激、反复摩擦或感染等，在局部形成小的 肉芽组织增生。脐肉芽组织表面湿润，有少许黏液或黏液脓性渗出物，可用碘伏一日数次清洁肉芽组 织表面，预后良好。顽固肉芽组织增生者，呈灰红色，表面有血性分泌物，可用10%硝酸银烧灼或消 毒剪剪除。 第十七节新生儿产伤性疾病 新生儿产伤(birth injury)是指分娩过程中因机械因素对胎儿或新生儿造成的损伤。高危因素有 产程延长、胎位不正、急产、巨大儿、母亲骨盆异常及接产方式不当等。产伤可发生于身体的任何部 位，常见的部位有头颅、软组织、骨骼、周围神经、内脏等。近年来由于加强了产前检查及产科技术的 提高，产伤发生率已明显下降。 一、头颅血肿 头颅血肿(cephalohematoma)图是由于产伤导致骨膜下血管破裂、血液积聚于骨膜下所致。常由 胎位不正、头盆不称、胎头吸引或产钳助产引起。 【临床表现】 血肿部位以头顶部多见，常为一侧性，少数为双侧。血肿在生后数小时至数天逐渐增大，因颅缝 处骨膜与骨粘连紧密，故血肿不超越骨缝，边界清楚，触之有波动感，其表面皮肤颜色正常。如由产钳 牵拉或胎头吸引所致，皮肤常有溃破或呈紫红色。血肿机化从边缘开始，故在基底部形成硬环，逐渐 至血肿中央部，吸收常需6~8周，血肿大者甚至需3~4个月。由于血肿内红细胞破坏增多，常致黄 疸加重或黄疸持续时间延长。应注意与下列疾病鉴别图：①先锋头(caput succedaneum):又称产瘤或 头皮水肿，是由于分娩时头皮受压，血管渗透性改变及淋巴回流受阻引起的皮下水肿，多发生在头先 露部位，出生时即可发现，肿块边界不清、不受骨缝限制，头皮红肿、压之凹陷、无波动感，出生2～3天 即消失。有时与血肿并存，待头皮水肿消退后才显出血肿。②帽状腱膜下出血(subaponeurotic hemor- rhage): 出血发生在头颅帽状腱膜与骨膜之间的疏松组织内，因无骨缝限制，故出血量较大，易于扩 散。头颅外观呈广泛性肿胀，有波动感，但可超过骨缝。出血量大者，眼睑、耳后和颈部皮下可见紫红 色瘀斑，常伴有高胆红素血症、贫血，甚至失血性休克。 【治疗】 无并发症的头颅血肿不需要治疗，血肿伴高胆红素血症达到光疗指征者应给予蓝光治疗，血肿继 发性感染者需抗感染治疗，必要时需外科切开引流。 二、锁骨骨折 锁骨骨折(fracture of clavicle) 是产伤性骨折中最常见的一种，与分娩方式、胎儿娩出方位和出 第六章新生儿与新生儿疾病 139 生体重有关。难产、胎儿转位幅度大、巨大儿发生率高。骨折多发生在右侧锁骨中段外1/3处，此处 锁骨较细，无肌肉附着，当胎儿肩娩出受阻时，s 形锁骨凹面正好卡在母亲耻骨弓下，容易折断。大部 分患儿无明显症状，故极易漏诊，多因其他情况摄胸片时发现。但仔细观察可发现患儿病侧上臂活动 减少或被动活动时哭闹，对锁骨进行常规触诊发现双侧锁骨不对称，局部软组织肿胀，有压痛，患侧拥 抱反射减弱或消失，x线摄片可确诊。青枝骨折一般不需治疗；对于完全性骨折，可请小儿外科医生 处理。随着婴儿生长发育，肩部增宽，错位及畸形可自行消失；也可在患侧腋下置一软垫，患肢以绷带 固定于胸前，2周左右可形成骨痂。 三、臂丛神经麻痹 臂丛神经麻痹(brachial plexus palsy)是新生儿周围神经损伤中最常见的一种。由于难产、臀位、 或肩娩出困难等因素使臂丛神经过度牵拉受损，足月及大于胎龄儿多见。按受损部位不同可分为： ①上臂型：第5、6颈神经根受损，此型临床最多见。患侧整个上肢下垂、内收，不能外展及外转。肘关 节表现为前臂内收，伸直，不能旋后或弯曲。腕、指关节屈曲，受累侧拥抱反射不能引出。②中臂型： 第7颈神经根损伤，前臂、腕、手的伸展动作丧失或减弱，而肱三头肌、拇指伸肌为不完全麻痹，受累侧 拥抱反射通常不能引出。③下臂型：颈8至胸1神经根受累，腕部屈肌及手肌无力，握持反射弱，临床 上较少见。如第1胸椎根的交感神经纤维受损，可引起受损侧 horner综合征，表现为瞳孔缩小，脸裂 变窄等。磁共振可确定病变部位，肌电图检查及神经传导试验也有助于诊断。预后取决于受损程度， 若损伤为神经功能性麻痹，数周内可完全恢复。生后第1周开始做按摩及被动运动，大部分病例可于 治疗后2~3个月内获得改善和治愈，如为神经撕裂则多留有永久性麻痹。 四、面神经麻痹 面神经麻痹(facial nerve palsy)是常由于胎头在产道下降时母亲骶骨压迫或产钳助产受损所致的 周围性面神经损伤。面瘫部位与胎位有密切关系，常为一侧，眼不能闭合、不能皱眉，哭闹时面部不对 称，患侧鼻唇沟浅、口角向健侧歪斜。治疗主要是注意保护角膜，多数系受累神经周围组织肿胀压迫 神经所致，故患儿预后良好，多在生后1个月内能自行恢复。如因神经撕裂持续1年未恢复者需行神 经修复术治疗。 (母得志) 1.martin rj,fanaroff aa,walsh mc.neonatal-perinatal medicine:disease of the fetus and infant.10th ed.st.louis: elsevier,2014 2.gleason ca,devaskar su.avery's diseases of the newborn.9th ed.philadelphia:elsevier,2012 3.邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学.第4版.北京：人民卫生出版社，2011 4. 沈晓明，王卫平.儿科学.8版.北京：人民卫生出版社，2013 第七章 免疫性疾病 第 一 节 概 述 免疫(immunity)是机体的生理性保护机制，其本质为识别自身，排除异己；具体功能包括防御感 染，清除衰老、损伤或死亡的细胞，识别和清除突变细胞以维持自身内环境稳定。免疫功能失调可致 异常免疫反应，不仅可出现以感染易感性增高为主的免疫缺陷表现和免疫监视功能受损而发生恶性 肿瘤，也可导致过敏反应、自身免疫反应和过度的炎症反应。 【小儿免疫系统发育特点】 小儿免疫状况与成人明显不同，导致儿童免疫相关疾病的特殊性。传统认为小儿时期，特别是新 生儿期免疫系统不成熟。实际上，出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，免疫功能低下主要为未 接触抗原、尚未建立免疫记忆之故。 1. 单核/巨噬细胞 新生儿单核细胞发育已完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、黏附、吞噬、氧化杀 菌、产生g-csf、il-8、il-6、ifn-y、il-12和抗原提呈能力均较成人差。新生儿期接触抗原或过敏原的 类型和剂量不同，直接影响单核/巨噬细胞，特别是dc的免疫调节功能，将影响新生儿日后的免疫 状态。 2. 中性粒细胞 受分娩的刺激，出生后12小时外周血中性粒细胞计数较高，72小时后渐下降， 继后逐渐上升达成人水平。由于储藏库空虚，严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少。新生儿趋 化和黏附分子 mac-1(cd11b/cd18、cd10、cd13和 cd33)表达不足，以未成熟儿和剖宫产者为著。未 成熟儿中性粒细胞fcrⅲ表达下降，出生后2周才达到成人水平。中性粒细胞功能暂时性低下是易 发生化脓性感染的原因。 3.t 淋巴细胞及细胞因子 (1)成熟t 细胞可占外周血淋巴细胞的80%,因此外周血淋巴细胞计数可反映t 细胞数量。出 生时淋巴细胞数目较少，6~7个月时超过中性粒细胞的百分率，6~7岁时两者相当；此后随年龄增 长，逐渐降至老年的低水平。 (2)t 细胞表型和功能：绝大多数脐血t 细胞(97%)为cd45ra*“初始”(“naive”)t细胞(成人 外周血为50%),而cd45ro* 记忆性t 细胞极少。新生儿t 细胞表达cd25 和 cd40 配体较成人弱， 辅助b细胞合成和转换ig、促进吞噬细胞和 ctl的能力差。 (3)th 亚群：为避免妊娠期母子免疫排斥反应，母体 th2 细胞功能较th1 细胞占优势，新生儿 短期内受此影响仍维持th2 优势状态。 (4)细胞因子：新生儿t 细胞产生tnf 和 gm-csf 仅为成人的50%,ifn-y、il-10 和il-4 为 10%～20%。随抗原反复刺激，各种细胞因子水平逐渐升高。如 ifn-γ 于生后175天即达到成人 水平。 (5)nk 和 adcc:nk的表面标记cd56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，nk活性于 生后1~5个月时达成人水平。adcc 功能仅为成人的50%,于1岁时达到成人水平。 4.b 淋巴细胞及ig (1)b 细胞表型和功能：由于尚未接触抗原刺激，胎儿和新生儿有产生 igm 的 b 细胞，但无产生 igg和iga的 b 细胞。分泌 igg的 b 细胞通常于2岁时、分泌iga的 b 细胞于5岁时达成人水平。由 第七章免疫性疾病 141 于 th 细胞功能不足，b细胞不能产生荚膜多糖细菌抗体。 (2)igg: 是唯一能通过胎盘的ig, 其转运过程为主动性。大量igg 通过胎盘发生在妊娠后期。 胎龄小于32周的胎儿或未成熟儿的血清igg 浓度低于400mg/dl,而足月新生儿血清igg 高于其母体 5%～10%。新生儿自身合成的igg比 igm慢，生后3个月血清igg 降至最低点，至10~12个月时体 内 igg 均为自身产生，8～10岁时达成人水平(表7-1)。igg 亚类随年龄增长而逐渐上升，igg2代表细 菌多糖的抗体，其上升速度在2岁内很慢，在此年龄阶段易患荚膜细菌感染。 表7-1 健康儿童血清免疫球蛋白含量(g/l) ------ 年龄组|测定人数|lgg|lga|igm ------ 新生儿|7|5.190～10.790(8.490)|0.001~0.018(0.009)|0.018～0.120(0.069) ------ 4m~|11|3.050~6.870(4.970)|0.110~0.450(0.280)|0.310~0.850(0.580) ------ 7m~|20|4.090～7.030(5.560)|0.210~0.470(0.340)|0.330~0.730(0.530 ------ ly~|60|5.090～10.090(7.590)|0.310～0.670(0.490)|0.980～1.780(1.380) ------ ------ 3y~|85|6.600~10.39(8.240|0.580~1.000(0.790)|1.100~1.800(1.450 ------ 7y~|50|7.910～13.070(10.720)|0.850~1.710(1.280)|1.200~2.260(1.730 ------ 12y~|30|8.270～14.170(11.220)|0.860~1.920(1.390|1.220~2.560(1.890 ------ 注：表内数字为均值±2sd,括弧内为均值|注：表内数字为均值±2sd,括弧内为均值|注：表内数字为均值±2sd,括弧内为均值|注：表内数字为均值±2sd,括弧内为均值|注：表内数字为均值±2sd,括弧内为均值 ------ 摘自：许积德.小儿内科学.3版.北京：人民卫生出版社，1995 (3)igm: 胎儿期已能产生igm,出生后更快，男孩于3岁时、女孩于6岁时达到成人血清水平。脐 血igm水平增高，提示宫内感染。 (4)iga: 发育最迟，至青春后期或成人期才达成人水平。分泌型 iga于新生儿期不能测出，2个 月时唾液中可测到，2～4岁时达成人水平。ig 的个体发育见图7-1,不同年龄儿童血清 igg、iga和 igm正常值见表7-1。 5. 补体和其他免疫分 (1)补体：母体的补体不转输给胎儿，新生儿补体经典途径成分(ch50、c3、c4和 c5) 活性是其 母亲的50%～60%,生后3~6个月达到成人水平。旁路途径的各种成分发育更为落后，b 因子和备 a b 图7-1 免疫球蛋白的个体发育 (摘自：杨锡强，易著文.儿科学.6版.北京：人民卫生出版社，2004) a.igg、igm和iga个体发育，由于母体igg能通过胎盘，使出生时婴儿血清igg水平甚高，随 母体igg消失，于生后3~5个月降至最低点，婴儿自身的igg逐渐产生，大约于8~10岁时达 成人水平。igm和iga出生时几乎为零，igm发育最快，于6~8岁时达成人水平；iga于11~ 12岁时接近成人浓度；b.出生后9个月内婴儿血清igg动态变化 142 第七章免疫性疾病 解素仅分别为成人的35%～60%和35%～70%。未成熟儿补体经典和旁路途径均低于成熟儿。 (2)其他免疫分子：新生儿血浆纤连蛋白浓度仅为成人的1/3～1/2,未成熟儿则更低。未成 熟儿甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin,mbl)较成人低，生后10～20周达到足月新生儿 水平。 第二节原发性免疫缺陷病 免疫缺陷病(immunodeficiency disease,id)是指因免疫细胞(淋巴细胞 吞噬细胞等)和免疫分 子(可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子等)发生缺陷引起的机体抗感染免 疫功能低下或免疫功能失调的一组临床综合征。免疫缺陷病可为遗传性，即由不同基因缺陷导致免 疫系统功能损害的疾病，称为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency,pid);也可为出生后环境 因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致，称为继发性免疫缺陷病(secondary immu- nodeficiency,sid);因其程度较轻，又称为免疫功能低下(immuno-compromise)。由人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,hiv)感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodefi- ciency syndrome,aids)。 【原发性免疫缺陷病的分类】 自1952年 bruton发现首例原发性免疫缺陷病x-连锁无丙种球蛋白血症(x-linked agammaglobuli- naemia,xla)以来，每年都有新的病种发现。迄今共发现354种pid,由344个基因突变所致。早期 pid 按疾病的临床表现、发现地点和发现者的名字命名，造成许多认识混乱。1970年世界卫生组织 (who) 下属的一个委员会开始对pid 进行分类，20年后，pid分类工作由国际免疫学会联盟(interna- tional union of immunological societies,iuis)召集专家每2～3年进行一次，以细胞、分子遗传学为基 础，讨论并更新pid命名和分类。2017会议对新发现的pid 及pid 新分类进行了充分讨论。目前 pid共分九大类，即联合免疫缺陷、具有综合征特点的联合免疫缺陷、抗体为主的免疫缺陷、免疫失调 性疾病、先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病、补体缺陷和原发性 免疫缺陷病拟表型(表7-2)。 我国pid的确切发病率尚不清楚，按照部分西方国家的发病率推算，估计我国pid总发病率为1/ 10000～1/2000活产婴(未包括无症状的选择性iga缺乏症和其他症状轻微的pid)。按此计算，我国 每年1800万新生儿中，将会增加新病例1800～9000例；累计存活病例至少应有20万例。各种原发性 免疫缺陷病的相对发生率为：b 细胞缺陷(即单纯ig或抗体缺陷，其中可能包括因t 细胞辅助功能缺 乏而致b细胞产生抗体能力下降的病例)最常见占一半以上，其次是t 细胞/b细胞联合免疫缺陷、吞 噬细胞数量和(或)功能缺陷，补体缺陷较罕见。 【我国常见的几种pid】 我国pid临床实践和研究始于20世纪末，近10年来，随着流式细胞术等免疫学技术和测序技术 (尤其是新一代测序技术)在临床的广泛应用，基因或蛋白质水平确诊的病例愈来愈多。基因确诊的 pid主要集中于以下6种疾病：x 连锁无丙种球蛋白血症(xla),x- 连锁高免疫球蛋白m 血症 (xhim), 湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(was),x 连锁慢性肉芽肿病(xcgd)和x连锁严重联 合免疫缺陷病(xscid)。 1.x- 连锁无丙种球蛋白血症(xla ) 血 清igm、igg和 iga 均明显下降或缺如，特异性抗体水 平低下，骨髓内原始b细胞数量正常，但外周血b细胞极少或缺如。淋巴器官生发中心缺如，t 细胞 数量和功能正常。b 细胞质内bruton酪氨酸激酶基因(btk) 突变为其病因。通常于生后4个月及以 后起病，感染症状轻重不一，易发生上下呼吸道化脓性感染和肠道病毒感染。如未正规治疗，慢性肺 病可危及生命。 2.x- 连锁高免疫球蛋白m 血症(xhim) 循环t 细胞正常，igm 和igd b细胞存在、表达其他 第七章免疫性疾病 143 表7-2 原发性免疫缺陷病分类(iuis 2017版) 分 类 致病基因/或可能的发病机制 (1)联合免疫缺陷： ①i 细胞缺陷、b细胞正常重症联合免包括γc链缺陷、jak3 缺陷、il-17ra缺陷、cd45 缺陷、cd38/ 疫缺陷病(t-b*scid) cd3e/cd3(缺陷、冠蛋白-1a(coronin-1a)缺陷、lat 缺陷等 ②t 细胞和b 细胞均缺如scid(t-b- 重组活化基因(ragi/2)缺陷、dna 铰链修复1c 蛋白 scid) (dclreic,artemis)缺陷、dna 活化蛋白激酶催化亚基)dna pkcs)缺陷、dna连接酶iv缺陷(lig4) 等 ③病情相对较轻的联合免疫缺陷病 dock2缺陷、cd40缺陷、cd40l缺陷、icos缺陷、cd3y缺陷、 cd8缺陷、zap70缺陷、mhc-i/mhc -ⅱ缺陷、dock8缺陷、ik- bkb 缺陷等 (3)以抗体为主的免疫缺陷： ①各种ig严重降低伴b 细胞严重降低 或缺失：x 连锁无丙种球蛋白血症 (xla);ar 无丙种球蛋白血症 ②至少两种血清ig显著降低伴b 细胞 正常或降低 ③ 血清iga及igg严重降低伴igm 正常 或升高及b 细胞数目正常 ④ 同种型或轻链缺陷伴 b 细胞数量 正常 包括 btk缺陷、μ重链缺陷、入5缺陷、igα缺陷、igβ缺陷、blnk 缺陷、pik3r1缺陷、e47转录因子缺陷等 未发现致病基因的常见变异型免疫缺陷病(cvid)、pik3cd (gof)、pik3r1(lof)、pten(lof)、cd19缺陷、cd20 缺陷等 活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶(aid)缺陷、尿嘧啶-dna 转葡糖 基酶(ung)缺陷、ino80缺陷、msh6缺陷 ig 重链缺失、k 链缺陷、独立的igg亚类缺陷、iga缺陷伴igg亚 类缺陷、选择性iga缺陷、特异性抗体缺陷、婴儿期暂时性低丙 种球蛋白血症(b 细胞数量正常)、选择性igm缺陷等 144 第七章 免疫性疾病 续表 (5)先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷 ①严重先天性粒细胞减少症；②kostmann病；③周期性中性粒细胞减少症；④x 连锁粒细胞减少/脊髓发育 不良；⑤p14缺陷；⑥白细胞黏附缺陷(lad)1 型；⑦lad 2型；⑧lad3 型；⑨rac 2缺陷；⑩β肌动蛋白 缺陷；⑪局限性幼年牙周炎；⑫papillon-lefe'vre综合征；⑬特殊颗粒缺陷；shwachman-diamond 综合 征；5x 连锁慢性肉芽肿性疾病(cgd);⑥常染色体 cgd;⑩中性粒细胞g-6pd 缺陷等；共39种 (7)自身炎症性疾病 ①i 型干扰素病：aicardi-goutieres综合征1型等；②炎症小体相关性疾病：家族性地中海热(mefv) 等； ③非炎症小体相关性疾病：肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征(traps)等；共37种 (9)原发性免疫缺陷病拟表型： ①体细胞突变相关疾病：tnfrsf6 体细胞突变、ras 相关白细胞增殖性疾病等；②自身抗体相关性疾病 产生针对il - 17 、il - 22 、il - 6 、gm - c sf 、ci抑制物等的自身抗体 ig的b 细胞缺乏，血清igg、iga和ige水平常低下，但 igm水平可正常甚至明显升高。临床主要表现 为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染，以反复感染为特征。常于 婴幼儿时期发生危及生命的重症呼吸道感染。 3.湿疹、血小板减少伴免疫缺陷(wiskott-aldrich syndrome,was) 亦 为x 连锁，婴儿期 起病，临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少三联症。轻症者可仅表现为血小板减少伴血小板体积 小，称为x 连锁血小板减少症，常被诊断为“免疫性血小板减少症”。免疫功能呈进行性降低：igm 下 降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血 管炎发生率高。位于x 染色体短臂的was蛋 白(wasp) 基因突变是本病的病因图。 4. 慢性肉芽肿病( chronic granulomatous,cgd) 吞噬细胞细胞色素(nadph 氧化酶成 分)基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和h₂o₂, 其病原体杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染， 形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠埃希菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉 菌。cgd 可 为x-连锁遗传：细胞色素cybb基因突变，该基因编码的nadph氧化酶亚基gp91phox蛋 白是细胞色素b558 复合物组分之一。也可为常染色体隐性遗传：细胞色素cyba基因突变，该基因编 码的nadph氧化酶亚基p22phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一；而ncfi 和 ncf2基因分别 编码nadph氧化酶亚基p67phox或 p47phox蛋白，该三种蛋白均为电子转运蛋白。 5.严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency,scid) (1)t 细胞缺陷，b细胞正常(t-b*scid): 以 x-连锁遗传最常见，其病因为il-2,il-4,il-7,il-9 和il-15的共有受体γ链(γc)基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴 儿期死亡。 (2)t 和 b 细胞均缺如(t-b-scid): 均为常染色体隐性遗传。①rag-1/-2 缺陷：rag-1或 rag-2 第七章免疫性疾病 基因突变，外周血t 和b 细胞计数均明显下降，于婴儿期发病；②腺苷脱氨酶(adenosine deaminase, ada)缺陷：ada基因突变使ada的毒性中间代谢产物累积，抑制t、b细胞增殖和分化。多数病例早 年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病；③网状发育不良(reticular dysgenesis):为淋巴干细胞 和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。 6.常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,cvid) 为一组病因不 明，遗传方式不定，表现为不同程度ig 缺乏的综合征，临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染， 包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾大，淋 巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清 igg和iga低下，igm正常或降低，诊 断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。b 细胞数量可能减少，t细胞功能异常可能是致病的关键，如 cd4*/cd8*细胞比率、il-2、il-5和ifny 活性下降。 【原发性免疫缺陷病的共同临床表现】 原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却较为一致，即反复感 染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。部分原发性免疫缺陷病有明显家族史。值得指出的是，以往更多注 意 了pid的感染表现，而近年来新发现的许多pid,其主要临床表现为免疫失调所致的自身免疫反 应、过敏反应和失控的炎症反应，仅伴有轻度感染甚或没有感染表现。 1.反复和慢性感染 免疫缺陷最常见的表现是感染，表现为反复、严重、持久、难治的感染。不 常见和致病力低的细菌常为感染原。部分患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。 (1)感染发生的年龄：起病年龄40%于1岁以内，1~5岁占40%,6~16岁占15%,仅5%发病于 成人。t 细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久，以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生 后6～12个月才发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病(cvid)。 (2)感染的部位：以呼吸道最常见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结膜炎、支气管炎或肺炎；其 次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疗、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如脓毒血症、脑膜 炎和骨关节感染。 (3)感染的病原体：一般而言，抗体缺陷易发生化脓性感染。t 细胞缺陷则易发生病毒、结核分 枝杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染；此外，也易于发生真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈 瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。发生感染的病原体的毒力可能 并不很强，常呈机会感染。 (4)感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，尤其是抑菌剂疗效更差，必须使用杀菌 剂，剂量偏大，疗程较长才有一定疗效。 一些非免疫性因素也可能造成感染反复发生，如先天性气道发育异常、气道异物等均为反复呼吸 道感染原因，在考虑pid时，应排除这些因素。 2.自身免疫性疾病 未因严重感染而致死亡者，随年龄增长易发生自身免疫性疾病。pid 伴发 的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少、系统性血管炎、系统性红斑 狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、i 型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。 3.肿 瘤 尤其容易发生淋巴系统肿瘤。其发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上。淋巴 瘤最常见，以 b 细胞淋巴瘤多见(50%),淋巴细胞白血病(12.6%)、t 细胞淋巴瘤和霍奇金病 (8.6%)、腺癌(9.2%)和其他肿瘤(19.2%)也可发生。 4. 其他临床表现 除上述共性表现外，尚可有其他的临床特征。了解这些特征有助于临床诊 断。如生长发育迟缓甚至停滞，卡介苗接种后致疫苗区域性或播散性感染，was的湿疹和出血倾向， 胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊厥等。 【原发性免疫缺陷病的诊断】 1.病史和体检 (1)过去史：脐带延迟脱落是i 型白细胞黏附分子缺陷(lad1)的重要线索。严重麻疹或水痘病 145 146 第七章免疫性疾病 程提示细胞免疫缺陷。了解有无引起继发性免疫缺陷病的因素、有无输血、血制品和移植物抗宿主反 应(graft-versushost reaction,gvhr)史。详细记录预防注射，特别是脊髓灰质炎活疫苗接种后有无麻 痹发生。 (2)家族史：约1/4患儿家族能发现因感染致早年死亡的成员。应对患儿家族进行家系调查。 pid先证者可为基因突变的开始者，而无阳性家族史。了解有无过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤 患者，有助于对先证者的评估。 2.体格检查 严重或反复感染可致体重下降、发育滞后现象、营养不良、轻-中度贫血和肝脾大。 b 细胞缺陷者的周围淋巴组织如扁桃体和淋巴结变小或缺如。x- 连锁淋巴组织增生症则出现全身淋 巴结肿大。可存在皮肤疖肿、口腔炎、牙周炎和鹅口疮等感染证据。某些特殊综合征则有相应的体 征，如胸腺发育不全、was和at等疾病。 3. 实验室检查 pid的确诊依靠实验室免疫学检测和基因分析结果。 反复不明原因的感染、起病很早的自身免疫性疾病和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能 性，确诊该病必须有相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷的性质。目前还不可能测定全部免疫功 能，一些实验技术仅在研究中心才能进行。为此，在做该病的实验室检查时，可分为3个层次进行， 即：①初筛试验；②进一步检查；③特殊或研究性试验(表7-3)。其中初筛试验在疾病的初期筛查过 程中尤其重要。 (1)ig 测定：包括血清igg、igm、iga和ige。一般而言，年长儿和成人总ig>6g/l 属正常，<4g/l 或igg<2g/l提示抗体缺陷。总ig 为4～6g/l或 igg 2~4g/l者为可疑的抗体缺陷，应做进一步抗体 反应试验或igg亚类测定。由于个体差异，生后至2～3岁期间各种ig 水平可低于同年龄正常范围， 如果临床上没有反复感染表现，可暂不考虑免疫缺陷，亦不给予进一步检查。ige 增高见于某些吞噬 细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。 (2)抗a 和抗b同族凝集素：代表igm类抗体功能，正常情况下，生后6个月婴儿抗a、抗b滴度 至少为1:8。was患儿伴有低igm血症时同族凝集素滴度下降或测不出。 (3)抗链球菌溶血素0(aso)和嗜异凝集素滴度：由于广泛接触诱发自然抗体的抗原，故一般人 群嗜异凝集素滴度均大于1:10,代表igg类抗体。我国人群由于广泛接受抗菌药物，as0 效价一般较 低，若血清aso在12岁后仍低于50单位可提示igg抗体反应缺陷。 (4)分泌型 iga水平：分泌型iga缺乏常伴有选择性iga缺乏症。一般测定唾液、泪、鼻分泌物和 胃液中分泌型 iga。 (5)外周血淋巴细胞绝对计数：外周血淋巴细胞约80%为t 细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数 可代表t 细胞数量，正常值为2×10⁹~6×10⁹/l;<2×109/l 为可疑t 细胞减少。婴儿期如淋巴细胞绝 对计数<3×10⁹/l应怀疑淋巴细胞减少症并进行复查，如仍小于<3×10⁹/l, 需进行免疫功能评估以明 确病因。婴儿期淋巴细胞绝对计数<1.5×109/l时，应高度怀疑scid。 (6)胸部x 线片：婴幼儿期缺乏胸腺影者提示t 细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵隔中而无法 看到，应予注意。 (7)迟发皮肤过敏试验(delayed cutaneous hypersensitivity,dch):代表th1细胞功能。抗原皮内 注射24～72小时后观察局部反应，出现红斑及硬结为阳性结果，提示 th1细胞功能正常。常用的抗 原为腮腺炎病毒疫苗、旧结核菌类或结核菌纯蛋白衍化物(purified protein derivative tuberculin,ppd)、 毛霉菌素、白念珠菌素、白喉类毒素。2岁以内正常儿童可因未曾致敏，而出现阴性反应，故应同时进 行5种以上抗原皮试，只要一种抗原皮试阳性，即说明th1功能正常。 (8)四唑氮蓝染料(tetrazolium blue test,nbt)试验：nbt 为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑 色甲颗粒。内毒素刺激中性粒细胞后，还原率>90%,慢性肉芽肿病患者<1%。疾病携带者则呈嵌 合体。 (9)补体 ch50活性、c3和c4水平：总补体ch50 活性法测定的正常值为50～100u/ml 。c3正 第七章免疫性疾病 147 表7-3 免疫缺陷病的实验室检查 ------ 初筛试验|进一步检查|进一步检查|特殊/研究性试验 ------ —b细胞缺陷||| ------ igg、m、a水平|igg亚类水平|igg亚类水平|淋巴结活检 ------ b细胞计数(cd19或cd20)|igd和ige水平|igd和ige水平|体内ig半衰期 ------ 同族凝集素|抗体反应(破伤风、白喉、风 疹、流感杆菌疫苗)|抗体反应(破伤风、白喉、风 疹、流感杆菌疫苗)| ------ 嗜异凝集素|抗体反应(伤寒，肺炎链球菌 疫苗)|抗体反应(伤寒，肺炎链球菌 疫苗)|体外ig合成 ------ 抗链球菌溶血素o抗体|侧位x线片咽部腺样体影|侧位x线片咽部腺样体影|b细胞活化增殖功能 ------ 分泌型iga水平|||基因突变分析 ------ —t细胞缺陷|—t细胞缺陷|—t细胞缺陷|—t细胞缺陷 ------ 外周淋巴细胞计数及形态 t细胞亚群计数(cd3,cd4,cd8) 迟发皮肤过敏试验(腮腺炎、念珠 菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、结核 菌素或纯衍生物) 胸部x片胸腺影|外周淋巴细胞计数及形态 t细胞亚群计数(cd3,cd4,cd8) 迟发皮肤过敏试验(腮腺炎、念珠 菌、破伤风类毒素、毛霉菌素、结核 菌素或纯衍生物) 胸部x片胸腺影|丝裂原增殖反应或混合淋巴 进一步t细胞表型分析 细胞培养 hla配型染色体分析 细胞因子及其受体测定(如il-2,ifn- y,tnf-α) 细胞毒细胞功能(nk,ctl,adcc) 酶测定：ada,pnp|丝裂原增殖反应或混合淋巴 进一步t细胞表型分析 细胞培养 hla配型染色体分析 细胞因子及其受体测定(如il-2,ifn- y,tnf-α) 细胞毒细胞功能(nk,ctl,adcc) 酶测定：ada,pnp ------ 皮肤，胸腺活检，胸腺素测定，细胞活 化增殖功能，基因突变分析|皮肤，胸腺活检，胸腺素测定，细胞活 化增殖功能，基因突变分析|皮肤，胸腺活检，胸腺素测定，细胞活 化增殖功能，基因突变分析|皮肤，胸腺活检，胸腺素测定，细胞活 化增殖功能，基因突变分析 ------ 一吞噬细胞||| ------ 计数|化学发光试验|化学发光试验|黏附分子测定(cd11b/cd18,选择素 配体) ------ wbc及形态学|wbc动力观察|wbc动力观察|移动和趋化性、变形性、黏附和凝集功 能测定 ------ nbt试验|特殊形态学|特殊形态学|氧化代谢功能测定 ------ ige水平|吞噬功能测定 杀菌功能测定|吞噬功能测定 杀菌功能测定|酶测定(mpo,g6pd,nadph氧化酶) 基因突变分析 ------ —补体缺陷||| ------ ch50活性|调理素测定|调理素测定|补体旁路测定 ------ c3水平|各补体成分测定|各补体成分测定|补体功能测定(趋化因子，免疫黏附) ------ c4水平|补体活化成分测定(c3a,c4a, c4d,c5a)|补体活化成分测定(c3a,c4a, c4d,c5a)|同种异体分析 ------ 注：ada:腺苷脱氨酶；adcc:抗体依赖性杀伤细胞；ctl:细胞毒性t细胞；g6pd:葡萄糖-6-磷酸脱氧酶；klh:锁孔虫戚血|注：ada:腺苷脱氨酶；adcc:抗体依赖性杀伤细胞；ctl:细胞毒性t细胞；g6pd:葡萄糖-6-磷酸脱氧酶；klh:锁孔虫戚血|注：ada:腺苷脱氨酶；adcc:抗体依赖性杀伤细胞；ctl:细胞毒性t细胞；g6pd:葡萄糖-6-磷酸脱氧酶；klh:锁孔虫戚血|注：ada:腺苷脱氨酶；adcc:抗体依赖性杀伤细胞；ctl:细胞毒性t细胞；g6pd:葡萄糖-6-磷酸脱氧酶；klh:锁孔虫戚血 ------ 兰素；mpo: 髓过氧化物酶；nadph: 烟酰胺腺苷2核苷磷酸；nbt: 四唑氮兰；nk:自然杀伤细胞；pnp: 嘌呤核苷磷酸酶；φx: 嗜 菌体 常值新生儿期为570～1160mg/l,1~3 个月为530～1310mg/l,3 个月至1岁为620～1800mg/l,1~ 10岁为770～1950mg/l 。c4正常值新生儿期为70～230mg/l,1~3 个月为70～270mg/l,3～10 岁为 70～400mg/l (10)基因突变分析和产前诊断：多数pid为单基因遗传，对疾病编码基因的序列分析可发现突 变位点和形式，用于确诊及进行家系调查。基因突变分析也是产前诊断最好的手段，其他用于产前诊 断的方法如测定绒毛膜标本酶(ada) 活性等。 【原发性免疫缺陷病的治疗】 1.一般治疗 患儿应得到特别的儿科护理，包括预防和治疗感染，应有适当的隔离措施，注重营 148 第七章免疫性疾病 养，加强家庭宣教以增强父母和患儿对抗疾病的信心等。应鼓励经治疗后的患儿尽可能参加正常生 活。一旦发现感染灶应及时治疗，有时需用长期抗感染药物预防性给药。下呼吸道慢性感染者，即便 没有临床症状，也应定期做肺部影像学和肺功能监测。 t 细胞缺陷患儿，为防止发生gvhr,输血或血制品时，应先将血液进行放射照射，剂量为2000~ 3000rad。供血者应做cmv筛查。最好不做扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌。 若患儿尚有一定抗体合成能力，可接种灭活疫苗，如百-白-破三联疫苗。严重免疫缺陷患者禁用 活疫菌，以防发生疫苗感染。 家庭成员中已确诊免疫缺陷者，应接受遗传学咨询，妊娠期应做产前筛查，必要时终止妊娠。 2. 替代治疗 (1)静脉注射免疫球蛋白(intravenous injection of immunoglobulin,ivig):治疗指征仅限于低 igg 血症。部分抗体缺陷患儿经ivig治疗后，可使症状完全缓解，获得正常生长发育。剂量为每月1次 静注ivig 100～600mg/kg,持续终身。治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度。 (2)高效价免疫血清球蛋白(special immune serum globulins,sig):包括水痘-带状疱疹、狂犬病、 破伤风和乙型肝炎的sig,用于预防高危患儿。 (3)血浆：除有igg外，尚含有igm、iga、补体和其他免疫活性成分，剂量为20ml/kg,必要时可加 大剂量。 (4)其他替代治疗： 1)新鲜白细胞：吞噬细胞缺陷患者伴严重感染时。由于白细胞在体内存活时间短，反复使用会 发生不良免疫反应，故仅用于严重感染时，而不作常规替代治疗。 2)细胞因子治疗：如胸腺素类、转移因子、ifn-y、il-2等。 3)酶替代治疗：腺苷脱氨酶(ada) 缺陷者，可输注红细胞(其中富含 ada) 或牛 ada- 多聚乙二 烯糖结合物肌注，效果优于红细胞输注。 3.免疫重建 是采用正常细胞或基因片段植入患者体内，使之发挥其功能，以持久地纠正免疫 缺陷病。 (1)胸腺组织移植：包括胎儿胸腺组织移植和胸腺上皮细胞移植，其疗效不肯定，且约1/10接受 胸腺移植的患者发生淋巴瘤，目前已较少使用。 (2)造血干细胞移植：目前全球根治pid的主要方法，国内报道干细胞(主要为骨髓或脐带血造 血干细胞)移植治疗部分pid(scid、xhim、was和 cgd)取得良好效果，成功率为65%～85%,遗传 背景一致的同胞兄妹位为最佳供者，成功率可达90%以上。 1)胎肝移植：一些患儿接受胎肝移植后出现嵌合体，表明移植成功，此法目前已很少使用。 2)骨髓移植(bone marrow transplantation,bmt):已有超过1000例原发性免疫缺陷患儿接 受 bmt。 3)脐血造血干细胞移植：脐血富含造血干细胞，可作为免疫重建的干细胞重要来源。脐血干细 胞移植后gvhr较无关供体配型骨髓(matched unrelated marrow donor,mud)移植为轻。 4)外周血干细胞移植亦可以采用。 4. 基因治疗 许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，其突变位点已经确立。这给基因治 疗打下了基础：将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内(基因转化),这些被目的基因转 化的细胞经有丝分裂，使转化的基因片段能在患者体内复制而持续存在。 基因治疗原发性免疫缺陷病尝试已经历多年，目前全球已经完成的pid 基因治疗临床试验已超 过10项，取得一定成效，未来10年必将在儿科临床使用，成为pid的重要治疗手段之一。 第七章免疫性疾病 149 第三节继发性免疫缺陷病 【概述】 1.病因 继发性免疫缺陷病(secondary immunodeficiency disease,sid)是出生后因不利的环境因 素导致免疫系统暂时性功能障碍，一旦不利因素被纠正，免疫功能即可恢复正常。人的一生中，在某 一特定的时期或环境下均可能发生一过性sid 。sid的发病率远高于pid,且为可逆性，因此及早确 诊，并找到其诱因，及时予以纠正，显得尤为重要。引起sid的常见因素见表7-4。 表7-4 导致继发性免疫缺陷病的因素 ------ 1.营养紊乱|蛋白质-热能营养不良，铁缺乏症，锌缺乏症，维生素a缺乏症，肥胖症 ------ 2.免疫抑制剂|放射线，抗体，糖皮质激素，环孢素，细胞毒性药物，抗惊厥药物 ------ 3.遗传性疾病|染色体异常，染色体不稳定综合征，酶缺陷，血红蛋白病，张力性肌萎缩症，先天性无脾症， ------ |骨骼发育不良 ------ 4.肿瘤和血液病|组织细胞增生症，类肉瘤病，淋巴系统肿瘤，白血病，霍奇金病，淋巴组织增生性疾病，再生 障碍性贫血 ------ 5.新生儿 6.感染|属生理性免疫功能低下 细菌感染，真菌感染，病毒感染，寄生虫感染 ------ 7.其他|糖尿病，蛋白质丢失性肠病，肾病综合征，尿毒症，外科手术和外伤 ------ 营养紊乱是儿童时期最常见的 sid 的原因，包括蛋白质-热能营养不良(protein-thermal malnutrition,pcm)、亚临床微量元素锌和铁缺乏、亚临床维生素a、维生素b 族和维生素d 缺乏、脂肪 和糖类摄入过多等。 2.临床表现和处理 最常见的sid 的临床表现为反复呼吸道感染，包括反复上呼吸道感染、支 气管炎和肺炎，亦有胃肠道感染者，一般症状较轻，但反复发作。反复感染尤其是胃肠道感染，可引起 更严重的营养吸收障碍而加重营养不良；感染本身也可直接引起免疫功能的进一步恶化。如此，形成 “营养不良-免疫功能下降-感染-加重营养不良”的恶性循环，构成了儿童时期重要的疾病谱。sid 的 治疗原则是治疗原发性疾病，去除诱发因素。 获得性免疫缺陷综合征(艾滋病) 获得性免疫缺陷综合征(aids), 即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒(hiv) 所引起的一种传播迅 速、病死率极高的感染性疾病。 【病因】 hiv属rna反转录病毒，直径100～200nm,目前已知hiv有两个型，即hiv-i 和 hiv-ⅱ 。两者 均能引起 aids,但 hiv-ⅱ致病性较hiv-i 弱 。hiv-i 共有a、b、c、d、e、f、g、h、09种亚型，以b 型 最常见。本病毒为圆形或椭圆形，外层为类脂包膜，表面有锯齿样突起，内有圆柱状核心，含mg²+依赖 性反转录酶。病毒包括结构蛋白p19、核心蛋白p24 和 p15、反转录酶蛋白p66 和 p51、外膜蛋白 gp120和跨膜蛋白gp41等。病毒对热敏感，56℃30分钟能灭活，50%浓度的酒精、0.3%的过氧化氢、 0.2%次氯酸钠及10%漂白粉，经10分钟能灭活病毒，但对甲醛溶液、紫外线和γ射线不敏感。 【流行病学】 小儿患病自成人传播而来。1982年报道了首例儿童 hiv 感染，估计全球每天有1000例hiv 感 染的新生儿出生。2001年联合国艾滋病联合规划署宣布，在过去的20年，累计的hiv 感染者有5600 万，其中2200万人已经死于艾滋病及相关疾病，包括430万儿童。截至2008年底，全球有210万15 岁以下儿童感染hiv。母婴传播的阻断策略是目前最为有效的控制婴幼儿感染的方式，通过成功干 预，母婴传播风险可以降至2%以内，但是这样的干预在多数资源有限的国家仍未普及。尽管在过去 150 第七章免疫性疾病 的十年中，婴幼儿及儿童hiv感染的诊断和治疗方面取得了巨大的进展，但是全球每天仍有1100多 例15岁以下的新感染者发生，其中90%是在发展中国家。1995年我国首次发现经母婴途径传播的 hiv感染者。 hiv感染的新生儿通常在感染后第1年即出现临床症状，到1岁时估计有1/3的感染患儿死亡， 到2岁时如果没有有效治疗，近一半的患者将面临死亡。 1.传染源 患者和无症状病毒携带者是本病的传染源，特别是后者。病毒主要存在于血液、精 子、子宫和阴道分泌物中。其他体液如唾液、眼泪和乳汁亦含有病毒，均具有传染性。 2 . 儿童hiv 感染的传播方式 (1)母婴传播：是儿童感染的主要途径。感染本病的孕妇可以通过胎盘、产程中及产后血性分泌 物或喂奶等方式传播给婴儿。 (2)血源传播：如输血、注射、器官移植等。 (3)其他途径：如性接触传播、人工授精等，主要发生在成年人。 目前尚未证实空气、昆虫、水及食物或与aids 患者的一般接触，如握手、公共游泳、被褥等会造成 感染，亦未见到偶然接触发病的报道。 【发病机制】 hiv产生的逆向转录酶能以病毒rna为模板，反转录产生cdna,然后整合入宿主细胞 dna链 中，随着宿主细胞 dna的复制而得以繁殖。病毒感染靶细胞后1~2周内芽生脱落而离开原细胞侵 入新的靶细胞，使得人体cd4*t淋巴细胞遭受破坏。近年研究发现hiv侵入cd4*t淋巴细胞时，必 须借助融合素(fusin), 可使cd4*t淋巴细胞融合在一起，使未受hiv 侵犯的cd4*t淋巴细胞与受害 的 cd4*t淋巴细胞融合而直接遭受破坏。由于cd4*t淋巴细胞被大量破坏，丧失辅助b 淋巴细胞分 化的能力，使体液免疫功能亦出现异常，表现为高免疫球蛋白血症、出现自身抗体和对新抗原反应性 降低。抗体反应缺陷，使患儿易患严重化脓性病变；细胞免疫功能低或衰竭，引起各种机会性感染，如 结核菌、卡氏肺囊虫、李斯特菌、巨细胞病毒等感染，常是致死的原因。 【病理】 hiv感染后可见淋巴结和胸腺等免疫器官病变。淋巴结呈反应性病变和肿瘤性病变两种。早期 表现是淋巴组织反应性增生，随后可出现类血管免疫母细胞淋巴结病，继之淋巴结内淋巴细胞稀少， 生发中心空虚。脾脏小动脉周围t 细胞区和脾小结淋巴细胞稀少，无生发中心或完全丧失淋巴成分。 胸腺上皮严重萎缩，缺少胸腺小体。艾滋病患儿往往发生严重的机会性感染，其病理改变因病原体不 同而异。 hiv常侵犯中枢神经系统，病变包括胶质细胞增生，灶性坏死，血管周围炎性浸润，多核巨细胞形 成和脱髓现象。 【临床表现】 患儿症状和体征的发生与发展和免疫系统受损程度及患儿机体器官功能状态相关。1994年美 国疾病控制中心根据临床表现和免疫状态将 hiv感染进行分类，根据临床表现分为：无临床表现 (n), 轻度临床表现(a), 中度临床表现(b) 和严重临床表现(c) 。 结合免疫学状况又可分为：无免疫 学抑制(n1,a1,b1 和 c1), 中度免疫学抑制(n2,a2,b2 和 c2) 和严重免疫学抑制(n3,a3,b3 和 c3)。 1. 无临床表现(n) 儿童无任何感染的症状和体征，或仅有轻微临床表现中的一个情况。 2.轻微临床表现(a) 儿童具有下列2个或更多的表现，但无中度和严重临床表现期的情况： 淋巴结病(>0.5cm, 发生在2个部位以上，双侧对称分布);肝大；脾大；皮炎；腮腺炎；反复或持续性上 呼吸道感染、鼻窦炎或中耳炎。 3.中度临床表现(b) 除 a 类的表现外，尚有以下表现： (1)贫血(hb<80g/l), 中性粒细胞减少(<1×10⁹/l), 或血小板减少(<100×10⁹/l), 持续30天。 第七章免疫性疾病 (2)细菌性脑膜炎、肺炎或败血症(纯培养)。 (3)6个月婴儿持续2个月以上的口腔念珠菌病。 (4)心肌病。 (5)发生于出生后1个月内的巨细胞病毒感染，反复和慢性腹泻，肝炎。 (6)单纯疱疹病毒性口腔炎，1年内发作2次以上；单纯疱疹病毒性毛细支气管炎、肺炎或食管炎 发生于出生1个月内。 (7)带状疱疹至少发作2次或不同皮损部位。 (8)平滑肌肉瘤伴有eb病毒感染。淋巴样间质性肺炎或肺淋巴样增生综合征。 (9)肾病。 (10)诺卡菌属感染，持续发热1个月以上。 (11)弓形虫感染发生于出生1个月内。 (12)播散性水痘。 4.严重临床表现(c) (1)严重反复和多发性细菌感染，如脓毒血症、肺炎、脑膜炎、骨关节感染和深部脓肿，不包括中 耳炎、皮肤黏膜脓肿和导管插入引起的感染。 (2)念珠菌感染累及食管、气管、支气管和肺；深部真菌感染，呈播散性(肺、肺门和颈淋巴结以外 的区域)。 (3)隐球菌感染伴持续腹泻1个月以上。 (4)巨细胞病毒感染发生于出生1个月内，累及肝、脾和淋巴结以外的区域。 (5)脑病：以下表现之一，至少持续2个月，找不到其他原因者：①发育滞后或倒退，智能倒退； ②脑发育受损；头围测定证实为后天性小头畸形或ct/mri证实为脑萎缩；③后天性系统性运动功能 障碍：瘫痪、病理性反射征、共济失调和敏捷运动失调，具有其中2项者。 (6)单纯疱疹病毒性黏膜溃疡持续1个月以上，或单纯疱疹病毒性支气管炎、肺炎或食管炎发生 于出生1个月以后。 (7)组织胞质菌病累及肺、肺门和颈淋巴结以外的区域。 (8)卡波西肉瘤；淋巴瘤(burkitt淋巴瘤或免疫母细胞性、b 细胞性、大细胞性或免疫学表型不明 性)。 (9)结核病，肺外播散型。 (10)卡氏肺囊虫性肺炎。 (11)进行性多发性白质性脑病。 (12)沙门菌属(非伤寒)脓毒血症，反复发作。 (13)脑弓形虫感染发生于出生1个月以后。 (14)消耗综合征： 1)体重持续丧失基线的10%。 2)大于1岁者的体重-年龄曲线下降25个百分位。 3)出生1个月后体重-身高曲线下降5个百分位；同时伴有：①慢性腹泻(每天至少2次稀便持续 1个月以上；②发热1个月以上(持续性或间歇性)。 【实验室检查】 1. 病原学诊断 (1)病毒抗体检测：是初筛试验的主要手段，包括： 1)初筛试验：血清或尿的酶联免疫吸附试验，血快速试验。 2)确认试验：蛋白印迹试验或免疫荧光检测试验。病毒抗体检查对小于18个月龄小儿的诊断 存在局限性。 151 152 第七章免疫性疾病 (2)病毒分离：目前常采用的方法是将受检者周围血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,pbmcs)与经植物血凝素(phytohaemagglutinin,pha)激活3天的正常人 pbmcs共同培养(加入 il-210u/ml) 。3 周后观察细胞病变，检测反转录酶或p24 抗原或病毒核酸(pcr), 确定有无hiv。 目前一般只用于实验研究，不作为诊断指标。 (3)抗原检测：主要是检测病毒核心抗原p24,一般在感染后1~2周内即可检出。 (4)病毒核酸检测：利用pcr或连接酶链反应(lcr) 技术，可检出微量病毒核酸。 2.免疫缺陷的实验诊断 (1)血淋巴细胞亚群分析：cd4+/cd8+倒置，自然杀伤细胞活性降低，皮肤迟发性变态反应减退 或消失，抗淋巴细胞抗体和抗精子抗体、抗核抗体阳性。β2微球蛋白增高，尿中新蝶呤升高。 (2)各种机会性感染病原的检诊：应尽早进行，以便及时明确感染病原，实施针对性治疗。 【诊断】 我国目前对婴幼儿早期诊断的策略是：婴儿出生后6周采集第一份血样本，若第一份血样本检测 呈阳性反应，尽快再次采集第二份血样本进行检测。若两份血样本检测均呈阳性反应，报告“婴儿 hiv感染早期诊断检测结果阳性”,诊断儿童hiv 感染。 2002年中华医学会儿科学会感染学组与免疫学组共同制定了小儿hiv 感染和aids 的诊断 标准。 1. 小儿无症状hiv 感染 (1)流行病史：①hiv 感染母亲所生的婴儿；②输入未经 hiv抗体检测的血液或血液制品史。 (2)临床表现：无任何症状、体征。 (3)实验室检查：≥18个月儿童，hiv抗体阳性，经确认试验证实者；患儿血浆中hiv rna阳性。 (4)确诊标准：①≥18个月小儿，具有相关流行病学史，实验室检查中任何一项阳性可确诊； ②<18个月小儿，具备相关流行病学史，2次不同时间的血浆样本hiv rna 阳性可确诊。 2. 小儿aids (1)流行病学史：同无症状hiv 感染。 (2)临床表现：不明原因的持续性全身淋巴结肿大(直径>1cm)、肝脾大、腮腺炎；不明原因的持 续发热超过1个月；慢性反复发作性腹泻；生长发育迟缓；体重下降明显(3个月下降>基线10%);迁 延难愈的间质性肺炎和口腔真菌感染；常发生各种机会感染等。与成人 aids相比，小儿 aids的特点 为：①hiv 感染后，潜伏期短，起病较急，进展快；②偏离正常生长曲线的生长停滞是小儿 hiv 感染的 一种特殊表现；③易发生反复的细菌感染，特别是对多糖荚膜细菌更易感染；④慢性腮腺炎和淋巴细 胞性间质性肺炎常见；⑤婴幼儿易发生脑病综合征，且发病早、进展快、预后差。 (3)实验室检查：hiv抗体阳性并经确认试验证实，患儿血浆中hiv rna阳性；外周血cd4*t淋 巴细胞总数减少，cd4*t细胞占淋巴细胞数百分比减少(表7-5)。 (4)确诊标准：患儿具有一项或多项临床表现，≥18个月患儿 hiv 抗体阳性(经确认试验证实) 或 hiv rna阳性者；<18个月患儿2次不同时间的样本hiv rna阳性者均可确诊。有条件者应做 cd4*t细胞计数和百分比以评估免疫状况(表7-5)。 表7-5 aids患儿cd4*细胞计数和cd4*t细胞百分率与免疫状况分类 ------ 免疫学分类|小于1岁(%)|1 ~ 5 岁 ( % )|6~12岁(%) ------ 无抑制|≥1500/mm³(≥25)|≥1000/mm³(≥25)|≥500/mm³(≥25) ------ 中度抑制|750～1499/mm³(15~24)|500～999/mm³(15~24)|200～499/mm³(15~24) ------ 重度抑制|<750/mm³(<15)|<500/mm³(<15)|<200/mm³(<15) ------ 【治疗】 1. 抗反转录病毒治疗的指征 最近对hiv 感染发病机制的了解和新的抗反转录病毒药物的出 第七章免疫性疾病 153 现，使hiv 感染治疗已发生很大变化。所有抗反转录病毒药物均可用于儿童病例，目前使用抗病毒药 物的指征为：hiv感染的临床症状，包括临床表现a、b或c;cd4*t细胞绝对数或百分率下降，达到中 度或严重免疫抑制；年龄在1岁以内的患儿，无论其临床、免疫学或病毒负荷状况；年龄大于1岁的患 儿，无临床症状者，除非能明确其临床疾病进展的危险性极低或存在其他需延期治疗的因素，也主张 早期治疗。应严密监测未开始治疗的病例的临床、免疫学和病毒负荷状态。 一旦发现以下情况即开始治疗：hiv rna复制物数量极高或进行性增高；cd4*t 细胞绝对数或 百分率很快下降，达到中度免疫学抑制；出现临床症状。 2.抗病毒治疗 (1)核苷类反转录酶抑制剂：如齐多夫定(zidovudine,azt)、二脱氧肌苷(ddi)、拉米夫定(lami- vudine,stc)和司坦夫定(stavudine,d4t), 此类药物能选择性地与hiv 反转录酶结合，并渗入正在延 长的dna链中，使dna链终止，从而抑制hiv的复制和转录。 (2)非核苷类反转录酶抑制剂：如奈韦拉平(nevirapine,nvp), 地拉韦定(delavirdine,dlr), 其主 要作用于hiv反转录酶的某个位点，使其失去活性，从而抑制hiv复制。 (3)蛋白酶抑制剂：如沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir,idv)、奈非那韦(nelfinavir) 和 利托那韦(ritonavir), 其机制通过抑制蛋白酶即阻断hiv复制和成熟过程中所必需的蛋白质合成，从 而抑制hiv的复制。 单用一种药物治疗效果差，目前提倡2种以上药物联合治疗，但药物最佳搭配并无定论。已确诊 的 aids 患儿应转入指定医院接受治疗。 3. 免疫学治疗 基因重组 l-2 与抗病毒药物同时应用对改善免疫功能是有益的，il-12是另一 个有治疗价值的细胞因子，体外实验表明il-12能增强免疫细胞杀伤被hiv 感染细胞的能力。 4. 支持及对症治疗 包括输血及营养支持疗法，补充维生素特别是维生素b₁₂ 和叶酸。 5. 抗感染和抗肿瘤治疗 发生感染或肿瘤时，应给予相应的治疗。 【预防】 儿童 aids病的预防应特别注意以下几点：①普及艾滋病知识，减少育龄期女性感染hiv;②hiv 感染者避免妊娠，hiv感染或aids孕妇应规劝其终止妊娠或尽量进行剖宫产；③严格禁止高危人群 献血，在供血员中必须除外hiv抗体阳性者；④hiv抗体阳性母亲及其新生儿应服用azt,以降低母 婴传播；⑤严格控制血液及各种血制品的质量；⑥疫苗预防：美国vax gen公司研制的aids vax疫苗 是用基因重组技术，针对hiv-1的糖蛋白 gp120为靶位点，目前正在美国和泰国等地进行三期临床 试验。 (赵晓东) 第四节 风湿性疾病概述 自身免疫反应是由于不同原因(包括物理、化学和生物学因子)诱导的宿主异常免疫反应，将自 身组织和细胞作为靶向。若此种自身免疫反应异常强烈，引起组织严重、持久的结构和功能破坏，出 现临床症状，即称为自身免疫性疾病。 风湿性疾病(rheumatic diseases)是一组病因不明的自身免疫性疾病，因主要累及不同脏器的结缔 组织，故曾称为结缔组织疾病。虽然其病因不明，但一般认为大多数风湿性疾病的发病机制均有其共 同规律，即感染原刺激具有遗传学背景的个体，发生异常免疫反应所致。 除经典的风湿性疾病(如风湿热、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、幼年特发性关节炎等)外，许 多以往病因不明的血管炎性综合征，如过敏性紫癜、川崎病等，现已明确纳入风湿性疾病的范畴。另 一些病因不明的疾病，现也确认其发病机制为自身免疫性反应所致，如肾小球肾炎、i 型糖尿病、自身 免疫性甲状腺炎、重症肌无力、格兰-巴雷综合征、克罗恩病和免疫性血小板减少性紫癜等，未归入自 154 第七章免疫性疾病 身免疫性疾病中，仍分类于各系统性疾病里。 风湿热发病率近年已明显下降，但仍是儿童时期常见的风湿性疾病之一。川崎病、过敏性紫癜和 幼年特发性关节炎是常见的儿童时期风湿性疾病。 儿童风湿性疾病的临床特点有别于成人。一些儿童风湿性疾病的全身症状较成人明显，如全身 起病型幼年特发性关节炎。儿童系统性红斑狼疮病程较急，预后较成人差。与多数成人风湿性疾病 的慢性过程不同，川崎病和过敏性紫癜多呈急性经过，少数可复发。 第 五 节 风 湿 热 风湿热(rheumatic fever,rf)是一种由咽喉部感染a组乙型溶血性链球菌后发生的急性或慢 性的风湿性疾病，可反复发作，主要累及关节、心脏、皮肤和皮下组织，偶可累及中枢神经系统、血 管、浆膜及肺、肾等内脏。临床表现以关节炎和心脏炎为主，可伴有发热、皮疹、皮下结节、舞蹈病 等。本病发作呈自限性，急性发作时通常以关节炎较为明显，急性发作后常遗留轻重不等的心脏 损害，尤其以瓣膜病变最为显著,形成慢性风湿性心脏病或风湿性心瓣膜病。发病可见于任何年 龄，最常见为5～15岁的儿童和青少年，3岁以内的婴幼儿极为少见。一年四季均可发病，以冬春 多见；无性别差异。 目前风湿热的发病率已明显下降，病情也明显减轻，但在发展中国家，风湿热和风湿性心脏病仍 常见和严重。我国各地发病情况不一，风湿热总发病率约为22/10万，虽低于其他发展中国家，仍明 显高于西方发达国家。我国农村和边远地区发病率仍然很高，且近年来风湿热发病率有回升趋势，值 得重视。 【病因和发病机制】 1. 病因 风湿热是a组乙型溶血性链球菌咽峡炎后的晚期并发症。在该菌引起的咽峡炎患儿 中，大约0.3%～3%于1~4周后发生风湿热。皮肤及其他部位a组乙型溶血性链球菌感染不会引起 风湿热。影响本病发生的因素有：①链球菌在咽峡部存在时间愈长，发病的机会愈大；②特殊的致风 湿热a组溶血性链球菌株，如m血清型(甲组1~48型)和黏液样菌株；③患儿的遗传学背景，一些人 群具有明显的易感性。 2. 发病机制 (1)分子模拟：a组乙型溶血性链球菌的抗原性复杂，各种抗原分子结构与机体器官抗原存在同 源性，机体的抗链球菌免疫反应可与人体组织产生免疫交叉反应，导致器官损害，是风湿热发病的主 要机制。这些交叉抗原包括： 1)荚膜由透明质酸组成，与人体关节、滑膜存在共同抗原。 2)细胞壁外层蛋白质中m 蛋白和m 相关蛋白、中层多糖中n-乙酰葡糖胺和鼠李糖均与人体心 肌和心瓣膜存在共同抗原。 3)细胞膜的脂蛋白与人体心肌肌膜和丘脑下核、尾状核之间存在共同抗原。 (2)自身免疫反应：人体组织与链球菌的分子模拟导致的自身免疫反应包括： 1)免疫复合物病：与链球菌抗原模拟的自身抗原与抗链球菌抗体可形成循环免疫复合物沉积于 人体关节滑膜、心肌、心瓣膜，激活补体成分产生炎性病变。 2)细胞免疫反应异常：①外周血淋巴细胞对链球菌抗原的增殖反应增强，患儿t 淋巴细胞具有 针对心肌细胞的细胞毒作用；②患者外周血对链球菌抗原诱导的白细胞移动抑制试验增强，淋巴细胞 母细胞化，增殖反应降低，自然杀伤细胞功能增加；③单核细胞对链球菌抗原的免疫反应异常。 (3)遗传背景：有报道hla-b35、hla-dr2、hla-dr4 和淋巴细胞表面标记d8/17+等与风湿热发 病有关，但本病是否为多基因遗传病，以及是否存在相关的致病基因，尚待进一步多中心研究证实。 (4)毒素：a组链球菌还可产生多种外毒素和酶类，可能对人体心肌和关节产生毒性作用，但并 第七章免疫性疾病 未得到确认。 【病理】 1.急性渗出期 受累部位如心脏、关节、皮肤等结缔组织变性和水肿，淋巴细胞和浆细胞浸润； 心包膜纤维素性渗出，关节腔内浆液性渗出。本期持续约1个月。 2.增生期 主要发生于心肌和心内膜(包括心瓣膜),特点为形成风湿小体(aschoff 小体),小体 中央为胶原纤维素样坏死物质，外周有淋巴细胞、浆细胞和巨大的多核细胞(风湿细胞)。风湿细胞 呈圆形或椭圆形，含有丰富的嗜碱性胞质，胞核有明显的核仁。此外，风湿小体还可分布于肌肉及结 缔组织，好发部位为关节处皮下组织和腱鞘，形成皮下小结，是诊断风湿热的病理依据，提示风湿活 动。本期持续约3~4个月。 3.硬化期 风湿小体中央变性和坏死物质被吸收，炎症细胞减少，纤维组织增生和瘢痕形成。 心瓣膜边缘可有嗜伊红性疣状物，瓣膜增厚，形成瘢痕。二尖瓣最常受累，其次为主动脉瓣，很少累及 三尖瓣。此期约持续2～3个月。 此外，大脑皮质、小脑、基底核可见散在非特异性细胞变性和小血管透明变性。 【临床表现】 急性风湿热发生前1~6周常有链球菌感染后咽峡炎病史。如发热、咽痛、颌下淋巴结肿大、咳嗽 等症状。风湿热多呈急性起病，亦可为隐匿性进程。风湿热有5个主要表现：游走性多发性关节炎、 心脏炎、皮下结节、环形红斑、舞蹈病，这些表现可以单独或合并出现。发热和关节炎是最常见的主 诉，皮肤和皮下组织的表现不常见，通常只发生在已有关节炎、舞蹈病或心脏炎的患者中。 1. 一般表现 急性起病者发热在38～40℃间，热型不规则，1~2周后转为低热。隐匿起病者仅 为低热或无发热。其他表现有精神不振、疲倦、胃纳不佳、面色苍白、多汗、关节痛和腹痛等，个别有胸 膜炎和肺炎。如未经治疗，一次急性风湿热发作一般不超过6个月；未进行预防性治疗的患者可反复 发作。 2. 心脏炎 约40%～50%的风湿热患者累及心脏，是风湿热唯一的持续性器官损害。首次风湿 热发作时，一般于起病1～2周内出现心脏炎的症状。初次发作时以心肌炎和心内膜炎最多见，同时 累及心肌、心内膜和心包膜者，称为全心炎。 (1)心肌炎：轻者可无症状，重者可伴不同程度的心力衰竭；安静时心动过速，与体温升高不成比 例；心脏扩大，心尖搏动弥散；心音低钝，可闻奔马律；心尖部可闻及轻度收缩期吹风样杂音，75%的初 发患儿主动脉瓣区可闻舒张中期杂音。x 线检查呈心脏扩大，搏动减弱；心电图示p-r 间期延长，伴 有 t 波低平和st段异常，或有心律失常。 (2)心内膜炎：主要侵犯二尖瓣和(或)主动脉瓣，造成关闭不全。二尖瓣关闭不全表现为心尖部 ⅱ~ⅲ/vi级吹风样全收缩期杂音，向腋下传导，有时可闻二尖瓣相对狭窄所致舒张中期杂音；主动脉 瓣关闭不全时胸骨左缘第三肋间可闻舒张期叹气样杂音。急性期瓣膜损害多为充血水肿，恢复期可 渐消失。多次复发可造成心瓣膜永久性瘢痕形成，导致风湿性心瓣膜病。超声心动图检查能更敏感 地发现临床听诊无异常的隐匿性心瓣膜炎。 (3)心包炎：可有心前区疼痛，有时于心底部听到心包摩擦音，可伴有颈静脉怒张、肝大等心包填 塞表现。心包积液量很少时，临床上难以发现；积液量多时心前区搏动消失，心音遥远。x 线检查心 影向两侧扩大呈烧瓶形；心电图示低电压，早期st 段抬高，随后st 段回到等电线，并出现t 波改变； 超声心动图可确诊少量心包积液。临床上有心包炎表现者，提示心脏炎严重，易发生心力衰竭。 风湿性心脏炎初次发作约有5%～10%患儿发生充血性心力衰竭，再发时发生率更高。风湿性 心脏瓣膜病患儿伴有心力衰竭者，提示有活动性心脏炎存在。 3.关节炎 约占急性风湿热总数的50%～60%,典型病例为游走性多关节炎，以膝、踝、肘、腕等 大关节为主。表现为关节红、肿、热、痛，活动受限，每个受累关节持续数日后自行消退，愈后不留畸 形，但此起彼伏，可延续3~4周。 155 156 第七章免疫性疾病 4. 舞蹈病 占风湿热患儿的3%～10%,也称 sydenham 舞蹈病。表现为全身或部分肌肉的不 自主快速运动，如伸舌歪嘴、挤眉弄眼、耸肩缩颈、语言障碍、书写困难、细微动作不协调等，兴奋或 注意力集中时加剧，入睡后即消失。患儿常伴肌无力和情绪不稳定。舞蹈病常在其他症状出现后 数周至数月出现；如风湿热其他症状较轻，舞蹈病可能为首发症状。舞蹈病病程1~3个月，个别 病例在1~2年内反复发作。少数患儿遗留不同程度神经精神后遗症，如性格改变、偏头痛、细微 运动不协调等。 5.皮肤症状 (1)环形红斑：出现率6%～25%。环形或半环形边界明显的淡色红斑，大小不等，中心苍白，出 现在躯干和四肢近端，呈一过性，或时隐时现呈迁延性，可持续数周口 。 (2)皮下小结：见于2%～16%的风湿热患儿，常伴有严重心脏炎，呈坚硬无痛结节，与皮肤不粘 连，直径0.1~1cm, 出现于肘、膝、腕、踝等关节伸面，或枕部、前额头皮以及胸、腰椎脊突的突起部位， 约经2~4周消失图。 【辅助检查】 1.链球菌感染证据 20%～25%患儿咽拭子培养可发现a 组乙型溶血性链球菌，链球菌感染1 周后血清抗链球菌溶血素0(aso) 滴度开始上升，2个月后逐渐下降。50%～80%风湿热患儿 aso 升高，如同时测定抗脱氧核糖核酸酶b(anti-dnase b)、抗链球菌激酶(ask)、抗透明质酸酶(ah), 阳 性率可提高到95%。 2.风湿热活动指标 包括外周血白细胞计数和中性粒细胞增高、血沉增快、c-反应蛋白阳性、α2 球蛋白和黏蛋白增高等，但仅能反映疾病的活动情况，对诊断本病并无特异性。 【诊断和鉴别诊断】 1.jones 诊断标准 风湿热的诊断有赖于临床表现和实验室检查的综合分析。1992年修改的 jones诊断标准包括3个部分：①主要指标；②次要指标；③链球菌感染的证据。在确定链球菌感染证 据的前提下，有两项主要表现或一项主要表现伴两项次要表现即可作出诊断(表7-6)。由于近年风 湿热不典型和轻症病例增多，如果强行执行jones 标准，易造成诊断失误。因此，对比1992年修订的 jones 标准，2002—2003年 who 标准对风湿热作出了分类诊断，并作如下改变：①对伴有风湿性心脏 病的复发性风湿热的诊断明显放宽，只需具有2项次要表现及前驱链球菌感染证据即可确立诊断； ② 对隐匿发病的风湿性心脏炎和舞蹈病诊断放宽，不需要有其他主要表现，即使前驱链球菌感染证据 缺如也可作出诊断；③对多关节炎、多关节痛或单关节炎可能发展为风湿热给予重视，以避免误诊及 漏诊。 表7-6 修订的 jones诊断标准 ------ 主要表现||链球菌感染证据 ------ 1.心脏炎 (1)杂音 (2)心脏增大 (3)心包炎 (4)充血性心力衰竭|临床表现 (1)既往风湿热病史 (2)关节痛 (3)发热|1.近期患过猩红热 2.咽拭子培养溶血性链球菌阳性 3.as0或风湿热抗链球菌抗体增高 ------ 2.多发性关节炎|实验室检查| ------ 3.舞蹈病|(1)esr增快，crp阳性，白细胞增多，贫血| ------ 4.环形红斑|(2)心电图：p-r间期延长，q-t间期延长| ------ 5.皮下小节|| ------ 注：“如关节炎已列为主要表现，则关节痛不能作为1项次要表现；如心脏炎已列为主要表现，则心电图不能作为1项次要|注：“如关节炎已列为主要表现，则关节痛不能作为1项次要表现；如心脏炎已列为主要表现，则心电图不能作为1项次要|注：“如关节炎已列为主要表现，则关节痛不能作为1项次要表现；如心脏炎已列为主要表现，则心电图不能作为1项次要 ------ 表现。如有前驱的链球菌感染证据，并有2项主要表现或1项主要表现加2项次要表现者，高度提示可能为急性风湿热。但对 以下3种情况，又缺乏风湿热病因者，可不必严格遵循上述诊断标准，即：以舞蹈病为唯一临床表现者；隐匿发病或缓慢发生的 心脏炎；有风湿热史或现患风湿性心脏病，当再感染a 组链球菌时，有风湿热复发风险者 第七章免疫性疾病 确诊风湿热后，应尽可能明确发病类型，特别应了解是否存在心脏损害。以往有风湿热病史者， 应明确是否有风湿热活动。 2.鉴别诊断 风湿热需与下列疾病进行鉴别： (1)与风湿性关节炎的鉴别： 1)幼年特发性关节炎：常侵犯指(趾)小关节，关节炎无游走性特点。反复发作后遗留关节畸形， x 线骨关节摄片可见关节面破坏、关节间隙变窄和邻近骨骼骨质疏松。 2)急性化脓性关节炎：多为全身脓毒血症的局部表现，中毒症状重，好累及大关节，血培养阳性， 常为金黄色葡萄球菌感染。 3)急性白血病：除发热、骨关节疼痛外，多数伴有贫血、出血倾向，肝、脾及淋巴结肿大。周围血 片可见幼稚白细胞，骨髓检查可予鉴别。 4)生长痛：疼痛多发生于下肢，夜间或入睡尤甚，喜按摩，局部无红肿。 (2)与风湿性心脏炎的鉴别诊断： 1)感染性心内膜炎：先天性心脏病或风湿性心脏病合并感染性心内膜炎时，易与风湿性心脏病 伴风湿活动相混淆，贫血、脾大、皮肤瘀斑或其他栓塞症状有助诊断，血培养可获阳性结果，超声心动 图可看到心瓣膜或心内膜有赘生物。 2)病毒性心肌炎：单纯风湿性心肌炎病例与病毒性心肌炎难以区别。一般而言，病毒性心肌炎 杂音不明显，较少发生心内膜炎，较多出现过早搏动等心律失常，实验室检查可发现病毒感染证据。 【治疗】 风湿热的治疗目标是：清除链球菌感染，去除诱发风湿热病因；控制临床症状，使心脏炎、关节炎、 舞蹈病及风湿热症状迅速缓解，解除风湿热带来的痛苦；处理各种并发症，提高患者身体素质和生活 质量，延长寿命。 1.休息 卧床休息的期限取决于心脏受累程度和心功能状态。急性期无心脏炎患儿建议卧床 休息2周，随后逐渐恢复活动，于2周后达正常活动水平；心脏炎无心力衰竭患儿建议卧床休息4周， 随后于4周内逐渐恢复活动；心脏炎伴充血性心力衰竭患儿则需卧床休息至少8周，在以后2~3个 月内逐渐增加活动量。 2. 清除链球菌感染 应用青霉素80万单位肌注，每日2次，持续2周，以彻底清除链球菌感染。 青霉素过敏者可改用其他有效抗生素，如红霉素等。 3. 抗风湿热治疗 心脏炎时宜早期使用糖皮质激素，泼尼松每日2mg/kg,最大量≤60mg/d, 分 次口服，2~4周后减量，总疗程8～12周。无心脏炎的患儿可用非甾体抗炎药，如阿司匹林，每日 100mg/kg,最大量≤3g/d,分次服用，2周后逐渐减量，疗程4~8周。 4.其他治疗 有充血性心力衰竭时应视为心脏炎复发，及时给予大剂量静脉注射糖皮质激素 如甲泼尼龙每日1次，剂量为10～30mg/kg,共1~3次。多数情况在用药后2～3天即可控制心力衰 竭。应慎用或不用洋地黄制剂，以免发生洋地黄中毒。予以低盐饮食，必要时氧气吸入、给予利尿剂 和血管扩张剂。舞蹈病时可用苯巴比妥、地西泮等镇静剂。关节肿痛时应予制动。 【预防和预后】 风湿热预后主要取决于心脏炎的严重程度、首次发作是否得到正确抗风湿热治疗以及是否正规 抗链球菌治疗。心脏炎者易于复发，预后较差，尤以严重心脏炎伴充血性心力衰竭患儿为甚。 建议每3~4周肌内注射苄星青霉素(长效青霉素，benzathine penicilline)120万单位，预防注射期 限至少5年，最好持续至25岁；有风湿性心脏病者，宜作终身药物预防。对青霉素过敏者可改用红霉 素类药物口服，每月口服6~7天，持续时间同前。 风湿热或风湿性心脏病患儿，当拔牙或行其他手术时，术前、术后应用抗生素以预防感染性心内 膜炎。 157 158 第七章免疫性疾病 第六节幼年特发性关节炎 幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,jia)是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑 膜炎为主要特征，伴全身多脏器功能损害。是小儿时期残疾或失明的重要原因。该病命名繁多，如幼 年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis,jra)、still 病、幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis,jca)、幼年型关节炎(juvenile arthritis,ja)等。为了便于国际间协作组对这类疾病的遗传学、 流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行研究，2001国际风湿病学会联盟(ilar) 儿科常委专家会 议，将“儿童时期(16岁以下)不明原因关节肿胀、疼痛持续6周以上者”,命名为幼年特发性关节炎 (jia)。各地分类的比较见表7-7。 表7-7 幼年特发性关节炎分类与美国和欧洲分类的比较 ------ 美国风湿病学会 (acr)|欧洲风湿病联盟 (eular)|国际风湿病联盟 (ilar) ------ 幼年类风湿关节炎(jra)|幼年慢性关节炎(jca)|幼年特发性关节炎(ja) ------ 全身型|全身型|全身型 ------ 多关节炎型|多关节炎型 幼年类风湿关节炎|多关节炎型(rf阴性) 多关节炎型(rf阳性) ------ 少关节炎型|少关节炎型 银屑病性关节炎(jpsa) 幼年强直性脊柱炎(jas)|少关节炎型 持续型 扩展型 银屑病性关节炎 与附着点炎症相关的关节炎 其他关节炎 ------ 【病因和发病机制】 病因至今尚不明确，可能与多种因素有关。 1. 感染因素 目前报道多种细菌(链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌和沙门菌属等)、病毒 (细小病毒b19、风疹和eb 病毒等)、支原体和衣原体感染与本病发生有关，但尚未证实感染是本病发 生的直接原因。 2. 遗传因素 很多资料证实jia具有遗传学背景，研究最多的是人类白细胞抗原(hla), 具有 hla-dr4(尤其是dr1*0401) 、dr8(其中如drb1*0801) 和dr5( 如dr1*1104) 位点者是jia的易 发病人群。其他与jia发病有关的hla 位点为hla-dr6、hla-a2 等。也发现另外一些hla 位点与 jia发病有关。 3. 免疫学因素 有许多证明证实 jia为自身免疫性疾病：①部分患儿血清和关节滑膜液中存在 类风湿因子(rf) 和抗核抗体(ana) 等自身抗体；②关节滑膜液中有igg 和吞噬细胞；③多数患儿的 血清igg、igm和iga上升；④外周血cd4*t细胞克隆扩增；⑤血清炎症性细胞因子明显增高。 综上所述，jia的发病机制可能为：各种感染性微生物的特殊成分作为外来抗原，作用于具有遗传 学背景的人群，激活免疫细胞，通过直接损伤或分泌细胞因子、自身抗体触发异常免疫反应，引起自身 组织的损害和变性。尤其是某些细菌、病毒的特殊成分(如hsp)可作为超抗原，直接与具有特殊可变 区β链(vβ)结构的t 细胞受体(tcr) 结合而激活t 细胞，激发免疫损伤。自身组织变性成分(内源 性抗原),如变性igc 或变性的胶原蛋白，也可作为抗原引发针对自身组织成分的免疫反应，进一步加 重免疫损伤。 【jia的分类及临床表现】 幼年特发性关节炎分类及各型幼年特发性关节炎的定义、临床特点 第七章免疫性疾病 159 (1)全身型幼年特发性关节炎(systemic jia):任何年龄皆可发病，但大部分起病于5岁以前： 定义：每次发热至少2周以上，伴有关节炎，同时伴随以下1)~4)项中的一项或更多症状。 1)短暂的、非固定的红斑样皮疹 2)淋巴结肿大。 3)肝脾大。 4)浆膜炎：如胸膜炎及心包炎。 同时应排除下列情况：①银屑病患者；②6岁以上hla-b27 阳性的男性关节炎患儿；③家族史中 一级亲属有hla-b27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶 髂关节炎);④两次类风湿因子阳性，两次间隔时间至少为3个月。 本型的发热呈弛张高热，每天体温波动在37~40℃之间。其皮疹特点为随体温升降而出现或消 退。关节症状主要是关节痛或关节炎，为多关节炎或少关节炎，伴四肢肌肉疼痛，常在发热时加剧，热 退后减轻或缓解。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。部分有神经系统症状， 应警惕并发巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,mas)。 (2)多关节型，类风湿因子阴性(polyarthritis,rf negative):发病最初6个月有5个及以上关节受 累，类风湿因子阴性。 应排除下列情况：①银屑病患者；②6岁以上hla-b27 阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级 亲属有hla-b27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关 节炎);④两次类风湿因子阴性，两次间隔时间至少3个月；⑤全身型jia。 本型任何年龄都可起病，但起病有两个高峰，即1~3岁和8～10岁。女孩多见。受累关节≥5 个，多为对称性，大小关节均可受累。颞颌关节受累时可致张口困难，小颌畸形。约有10%～15%患 者最终出现严重关节炎 。 (3)多关节型，类风湿因子阳性(polyarthritis,rf positive):发病最初6个月有5个及以上关节受 累，类风湿因子阳性。 应排除下列情况：①银屑病患者；②6岁以上hla-b27 阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级 亲属有hla-b27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关 节炎);④全身型jia。 本型发病亦以女孩多见，多于儿童后期起病。本型临床表现基本上与成人 ra 相同。关节症状 较类风湿因子阴性型为重，后期可侵犯髋关节，未经规范治疗，约半数以上发生关节强直变形而影响 关节功能。本型除关节炎表现外，可出现类风湿结节。 (4)少关节型关节炎(oligoarthritis):发病最初6个月有1~4个关节受累。疾病又分两个亚型： ① 持续型少关节型jia:整个疾病过程中关节受累均在4个以下；②扩展型少关节型jia:在疾病发病 后6个月发展成关节受累≥5个，约20%少关节型患儿发展成扩展型。 同时应排除下列情况：①银屑病患者；②6岁以上hla-b27 阳性的男性关节炎患儿；③家族史中 一级亲属有hla-b27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶 髂关节炎);④两次类风湿因子阳性，两次间隔时间至少3个月；⑤全身型jia。 本型女孩多见，起病多在5岁以前。多为大关节受累，膝、踝、肘或腕等大关节为好发部位，常为 非对称性。关节炎反复发作，可导致双腿不等长。约20%～30%患儿发生慢性虹膜睫状体炎而造成 视力障碍，甚至失明 (5)与附着点炎症相关的关节炎(enthesitis-related arthritis,era):关节炎合并附着点炎症或关节 炎或附着点炎症，伴有以下情况中至少2项：①骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限 在颈椎；②hla-b27阳性；③6岁以上的男性患儿；④家族史中一级亲属有hla-b27相关的疾病(强直 性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。 应排除下列情况：①银屑病患者；②两次类风湿因子阳性，两次间隔时间为3个月；③全身型jia 。 160 第七章免疫性疾病 本型以男孩多见，多于6岁以上起病。四肢关节炎常为首发症状，但以下肢大关节如髋、膝、踝关 节受累为多见，表现为肿、痛和活动受限。 骶髂关节病变可于病初发生，但多数于起病数月至数年后才出现。典型症状为下腰部疼痛，初为 间歇性，数月或数年后转为持续性，疼痛可放射至臀部，甚至大腿。直接按压骶髂关节时有压痛。随 着病情发展，腰椎受累时可致腰部活动受限，严重者病变可波及胸椎和颈椎，使整个脊柱呈强直状态。 在儿童常只有骶髂关节炎的影像学早期改变，而无症状和体征。 患儿还可有反复发作的急性虹膜睫状体炎和足跟疼痛，这是由于跟腱及足底筋膜与跟骨附着处 炎症所致。本型 hla-b27阳性者占90%,多有家族史。 (6)银屑病性关节炎(psoriatic arthritis):1个或更多的关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下任 何2项：①指(趾)炎；②指甲凹陷或指甲脱离；③家族史中一级亲属有银屑病。 应排除下列情况：①6岁以上 hla-b27阳性的男性关节炎患儿；②家族史中一级亲属有hla-b27 相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎);③两次类 风湿因子阳性，两次间隔时间为3个月；④全身型 jia。 本型儿童时期罕见。发病以女性占多数。女与男之比为2.5:1。表现为一个或几个关节受累， 常为不对称性。大约有半数以上患儿有远端指间关节受累及指甲凹陷。关节炎可发生于银屑病发病 之前或数月、数年后。40%患者有银屑病家族史。发生骶髂关节炎或强直性脊柱炎者，hla-b27 阳性。 (7)未分类的关节炎(undifferentiated arthritis jia):不符合上述任何一项或符合上述两项以上类 别的关节炎。 【诊断与鉴别诊断】 1. 辅助诊断 实验室检查的任何项目都不具备确诊价值，但可帮助了解疾病程度和除外其他 疾病。 (1)炎症反应的证据：血沉明显加快，但少关节型患者的血沉结果多数正常。在多关节型和全身 型患者中急性期反应物(c 反应蛋白、il-1和 il-6等)增高，有助于随访时了解疾病活动情况。 (2)自身抗体： 1)类风湿因子(rf):rf 阳性提示严重关节病变。rf 阴性中约75%患儿能检出隐匿型rf, 对 jia患者的诊断有一定帮助。 2)抗核抗体(ana):40% 的患儿出现低中滴度的ana。 (3)其他检查： 1)关节液分析和滑膜组织学检查：可鉴别化脓性关节炎、结核性关节炎、类肉瘤病、滑膜肿瘤等。 2)血常规：常见轻-中度贫血，外周血白细胞总数和中性粒细胞增高，全身型jia可伴类白血病 反应。 3)x 线检查：早期(病程1年内)x 线仅显示软组织肿胀，关节周围骨质疏松，关节附近呈现骨膜 炎。晚期可见到关节面骨破坏，以手腕关节多见_ 。 4)其他影像学检查：骨关节彩超和mri 检查均有助于发现骨关节损害。 2. 诊断依据 jia的诊断主要依靠临床表现，采用排除诊断法。 (1)定义：16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，诊断为幼年特发性关节炎。必须 除外下列鉴别诊断中的疾病。 (2)分类：参考上述各型幼年特发性关节炎的分类定义。 3. 鉴别诊断 (1)以高热、皮疹等全身症状为主者应与以下疾病相鉴别： 1)全身感染：败血症、结核、病毒感染等。 2)肿瘤性疾病：白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、其他恶性肿瘤等。 第七章免疫性疾病 (2)以外周关节受累为主者：应与风湿热、化脓性关节炎、关节结核、创伤性关节炎鉴别。 (3)与其他风湿性疾病合并关节炎相鉴别：如sle、mctd、血管炎综合征(过敏性紫癜、川崎 病)等。 (4)其他：jia还需与以下疾病相鉴别：脊髓肿瘤、腰椎感染、椎间盘病变、先天性髋关节病变以及 溃疡性结肠炎、局限性小肠炎、银屑病和瑞特综合征(reiter's syndrome)合并脊柱炎等。 【治疗】 治疗原则：控制病变的活动度，减轻或消除关节疼痛和肿胀；预防感染和关节炎症的加重；预防关 节功能不全和残疾；恢复关节功能及生活与劳动能力。 1.一般治疗 除急性发热外，不主张过多地卧床休息。宜鼓励患儿参加适当的运动，尽可能像 正常儿童一样生活。定期进行裂隙灯检查以发现虹膜睫状体炎。心理治疗也重要，应克服患儿因慢 性疾病或残疾造成的自卑心理，鼓励参加正常活动和上学；取得家长配合，增强他们战胜疾病的信心， 使患儿的身心健康成长。 2.药物治疗 (1)非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,nsaids):如萘普生(naproxen), 推荐每 天10~15mg/kg,分2次口服；或布洛芬(ibuprofen), 每天50mg/kg,分2~3次口服，约1~2周内见效， 病情缓解后逐渐减量，最后以最低临床有效剂量维持，可持续数月至数年。不良反应包括胃肠道反 应，肝、肾功能损害，过敏反应等。近年由于发现长期口服阿司匹林(aspirin) 的不良反应较多，已较少 使用。其他 nsaid如双氯芬酸钠、尼美舒利(nimesulide)等使用逐渐增多，为避免严重胃肠道反应，一 般多种 nsaids药物不联合使用。 (2)缓解病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs,dmards):因为应用这类药物后至 出现临床疗效之间所需时间较长，故又称慢作用抗风湿药(slow acting anti-theumatic diseases drugs, saards)。近年来认为，在患者尚未发生骨侵蚀或关节破坏前及早使用本组药物，可以控制病情 加重。 1)甲氨蝶呤(methotrexate,mtx):剂量为7.5~10mg/m², 每周1次顿服。最大剂量为每周15mg/ m², 服药3~12周即可起效。mtx不良反应较轻，有不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎 和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少。对多关节型安全有效。长期使用注意监测肿瘤发生的风险。 2)羟氯喹(hydroxychloroquine):剂量为5~6mg/(kg·d), 不超过0.25g/d, 分1~2次服用。疗程 3个月至1年。不良反应可有视网膜炎、白细胞减少、肌无力和肝功能损害。建议定期(6~12月)眼 科随访。 3)柳氮磺吡啶(sulfasalazine):剂量为50mg/(kg·d), 服药1~2个月即可起效。副作用包括恶 心、呕吐、皮疹、哮喘、贫血、溶血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育症。 4)其他：包括青霉胺(d-penicillamine)、金制剂(gold), 如硫代苹果酸金钠(myochrysine),因副作 用明显，现已少用。 (3)肾上腺皮质激素：虽可减轻jia 关节炎症状，但不能阻止关节破坏，长期使用不良反应大。 因此，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物，应严格掌握指征。临床应用适应证： 1)全身型：非甾体类抗炎药物或其他治疗无效的全身型jia可加服泼尼松0.5~1mg/(kg ·d) (总量≤60mg/d), 一次顿服或分次服用。一旦体温得到控制逐渐减量至停药。如有多浆膜腔积液、 风湿性肺病变，或并发巨噬细胞活化综合征(mas)时，需静脉大剂量甲泼尼龙治疗。 2)多关节型：对nsaids和 dmards未能控制的严重病儿，加用小剂量泼尼松顿服，可减轻关节 症状，改善生活质量。 3)少关节型：不主张用肾上腺皮质激素全身治疗，可酌情在单个病变关节腔内抽液后，注入醋酸 氢化可的松混悬剂局部治疗。 4)虹膜睫状体炎：轻者可用扩瞳剂及肾上腺皮质激素类眼药水点眼。对严重影响视力患者，除 161 162 第七章 免疫性疾病 局部滴注肾上腺皮质激素眼药水外，需加用小剂量泼尼松口服。 对银屑病性关节炎不主张用肾上腺皮质激素。 (4)其他免疫抑制剂：可选择使用环孢素a、环磷酰胺(ctx)、来氟米特和硫唑嘌呤、雷公藤总 苷。需根据jia不同亚型选择使用，注意其有效性与安全性评价。 (5)生物制剂：抗肿瘤坏死因子(tnf)-α单克隆抗体对多关节型jia有效，白细胞介素6(il-6) 受体单克隆抗体对难治性全身型jia抗炎效果明显。 (6)其他药物治疗：大剂量ivig 治疗难治性全身型jia的疗效尚未能得到确认。目前国内有报 道中药提纯制剂白芍总苷治疗jia有一定疗效。 3. 理疗(physical therapy) 对保持关节活动、肌力强度是极为重要的。尽早开始保护关节 活动及维持肌肉强度的锻炼，有利于预防关节残疾，改善关节功能。 【预后】 jia患儿总体预后较好，但不同亚型 jia的预后具有很强的异质性。并发症主要是关节功能丧失 和虹膜睫状体炎所致的视力障碍。jia病情极易反复，个别病例在历经数年缓解后到成人期偶尔也会 出现复发。有研究认为抗环瓜氨酸肽抗体(accp)以及igm型 rf 阳性滴度越高预后越差。另外，本 病可能发生致死性并发症，即巨噬细胞活化综合征(mas), 其临床表现主要以发热、肝脾淋巴结增大、 全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为特征，重者甚至发生急性肺 损伤及多脏器功能衰竭。实验室检查有血清铁蛋白增高，转氨酶及血脂增高，血沉降低，白蛋白及纤 维蛋白原降低等。骨髓穿刺活检可见吞噬血细胞现象。该病急性发病，进展迅速，死亡率极高，是风 湿科的危急重症之一。主要认为是由于t 淋巴细胞和巨噬细胞的活化和不可遏制地增生，导致细胞 因子过度产生所致。大多数mas发生于jia全身型，多关节及少关节型 jia也有少量报道。 第七节过敏性紫癜 过敏性紫癜(anaphylactoid purpura)又称亨-舒综合征(henoch-schonlein syndrome,henoch-schon- lein purpura,hsp),是以小血管炎为主要病变的系统性血管炎。临床特点为血小板不减少性紫癜，常 伴关节肿痛、腹痛、便血、血尿和蛋白尿。多发生于2～8岁的儿童，男孩多于女孩；一年四季均有发 病，以春秋二季居多。 【病因】 本病的病因尚未明确，虽然食物过敏(蛋类、乳类、豆类等)、药物(阿司匹林、抗生素等)、微生物 (细菌、病毒、寄生虫等)、疫苗接种、麻醉、恶性病变等与过敏性紫癜发病有关，但均无确切证据。 近年关于链球菌感染导致过敏性紫癜的报道较多。约50%过敏性紫癜患儿有链球菌性呼吸道 感染史，但随后研究发现有链球菌性呼吸道感染史者在过敏性紫癜患儿和健康儿童间并无差别。另 有报道30%过敏性紫癜肾炎患儿肾小球系膜区有a 组溶血性链球菌抗原(肾炎相关性血浆素受体， naplr)沉积；而非过敏性紫癜肾炎的naplr 沉积率仅为3%。表明a 组溶血性链球菌感染是诱发过 敏性紫癜的重要原因。 【发病机制】 b淋巴细胞多克隆活化为其特征，患儿t淋巴细胞和单核细胞cd40配体(cd40l)过度表达，促 进b淋巴细胞分泌大量iga和ige。患儿血清 iga浓度升高，急性期外周血分泌iga的 b淋巴细胞 数、iga类免疫复合物等增高，血清中肿瘤坏死因子-α、il-6 等前炎症因子表达亦升高。iga、补体 c3 和纤维蛋白沉积于肾小球系膜、皮肤和肠道毛细血管，提示本病为iga 相关免疫复合物增生性疾病， 最新的血管炎分类标准中已将本病更名为iga 相关血管炎。 本病有一定遗传倾向，家族中同胞可同时或先后发病，部分患儿hla-drbl*07及hla-dw35等 基因表达增高，也可表达补体c2 成分缺乏。 第七章 免疫性疾病 综上所述，过敏性紫癜的发病机制可能为：各种因素，包括感染原和过敏原作用于具有遗传背景 的个体，激发b 细胞克隆扩增，导致iga介导的系统性血管炎。 【病理】 过敏性紫癜的病理变化为广泛的白细胞碎裂性小血管炎，以毛细血管炎为主，亦可波及小静脉和 小动脉。血管壁可见胶原纤维肿胀和坏死，中性粒细胞浸润，周围散在核碎片。间质水肿，有浆液性 渗出，同时可见渗出的红细胞。内皮细胞肿胀，可有血栓形成。病变累及皮肤、肾脏、关节及胃肠道， 少数涉及心、肺等脏器。在皮肤和肾脏荧光显微镜下可见iga为主的免疫复合物沉积。过敏性紫癜 肾炎的病理改变：轻者可为轻度系膜增生、微小病变、局灶性肾炎，重者为弥漫增殖性肾炎伴新月体形 成回。肾小球 iga性免疫复合物沉积也见于iga肾病，后者无皮疹，缺乏皮肤血管炎过程。 【临床表现】 多为急性起病，各种症状出现可以先后不一。首发症状以皮肤紫癜为主，少数病例以腹痛、关节 炎或肾脏症状首先出现。起病前1~3周常有上呼吸道感染史，可伴有低热、食欲缺乏、乏力等全身 症状。 1.皮肤紫癜 反复出现皮肤紫癜为本病特征，多见于四肢及臀部，对称分布，伸侧较多，分批出 现，面部及躯干较少。初起呈紫红色斑丘疹，高出皮面，压之不褪色，数日后转为暗紫色，最终呈棕褐 色而消退。少数重症患儿紫癜可融合成大疱伴出血性坏死。部分病例可伴有荨麻疹和血管神经性水 肿。皮肤紫癜一般在4～6周后消退，部分患儿间隔数周、数月后又复发口。 2.胃肠道症状 约见于2/3病例。由血管炎引起的肠壁水肿、出血、坏死或穿孔是产生肠道症 状及严重并发症的主要原因。一般以阵发性剧烈腹痛为主，常位于脐周或下腹部，疼痛，可伴呕吐，但 呕血少见。部分患儿可有黑便或血便，偶见并发肠套叠、肠梗阻或肠穿孔者。 3.关节症状 约1/3病例可出现膝、踝、肘、腕等大关节肿痛，活动受限。关节腔有浆液性积液， 但一般无出血，可在数日内消失，不留后遗症。 4.肾脏症状 30%～60%病例有肾脏受损的临床表现。肾脏症状多发生于起病1个月内，亦可 在病程更晚期，于其他症状消失后发生，少数则以肾炎作为首发症状。症状轻重不一，与肾外症状的 严重度无一致性关系。多数患儿出现血尿、蛋白尿和管型尿，伴血压增高及水肿，称为紫癜性肾炎；少 数呈肾病综合征表现。虽然有些患儿的血尿、蛋血尿持续数月甚至数年，但大多数能完全恢复，少数 发展为慢性肾炎，死于慢性肾衰竭。 5. 其他表现 偶可发生颅内出血，导致惊厥、瘫痪、昏迷、失语。出血倾向包括鼻出血、牙龈出 血、咯血等。偶尔累及循环系统发生心肌炎和心包炎，累及呼吸系统发生喉头水肿、哮喘、肺出 血等。 【辅助检查】 尚无特异性诊断试验，以下试验有助于了解病程和并发症。 1.周围血象 白细胞正常或增加，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞可增高；除非严重出血，一般无贫 血。血小板计数正常甚至升高，出血和凝血时间正常，血块退缩试验正常，部分患儿毛细血管脆性试 验阳性。 2.尿常规 尿中可有红细胞、蛋白质、管型，重症有肉眼血尿。 3.大便隐血试验阳性。 4. 血沉轻度增快；血清iga升高，igg和 igm正常，亦可轻度升高；c3、c4 正常或升高；抗核抗体 及类风湿因子阴性；重症血浆黏度增高。 5.腹部超声检查有利于早期诊断肠套叠，头颅mri 对有中枢神经系统症状患儿可有提示，肾脏 症状较重或迁延者可行肾穿刺以了解病情给予相应治疗。 【诊断和鉴别诊断】 典型病例诊断不难，依据欧洲儿科血管炎2006分类标准，具备典型皮疹紫癜，同时伴有以下四项 163 164 第七章免疫性疾病 之一者，可以确诊，四项标准包括弥漫性腹痛、关节炎或关节痛、任何部位活检显示 iga免疫复合物沉 积、肾损害。若临床表现不典型，皮肤紫癜未出现时，容易误诊为其他疾病，需与免疫性血小板减少性 紫癜、风湿性关节炎、败血症、其他肾脏疾病和外科急腹症等鉴别。 【治疗】 1. 一般治疗 卧床休息，积极寻找和去除致病因素，如控制感染，补充维生素。有荨麻疹或血管 神经性水肿时，应用抗组胺药物和钙剂。腹痛时应用解痉剂，消化道出血时应禁食，可静脉滴注西咪 替丁每日20～40mg/kg,必要时输血。 2.糖皮质激素和免疫抑制剂 激素对急性期腹痛和关节痛可予缓解，但不能预防肾脏损害的发 生，亦不能影响预后，因此不建议使用激素预防紫癜发生。如出现消化道出血、血管性水肿、严重关节 炎等，建议泼尼松每日1～2mg/kg,分次口服，或用地塞米松，或甲泼尼龙每日5～10mg/kg静脉滴注， 症状缓解后即可停用。严重过敏性紫癜肾炎可在激素使用基础上加用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑 嘌呤等。 3. 抗凝治疗 (1)阻止血小板聚集和血栓形成的药物：阿司匹林每日3～5mg/kg,或每日25～50mg,每天1次 服用；双嘧达莫每日3～5mg/kg,分次服用。 (2)肝素：如伴明显高凝状态，可予低分子肝素治疗，每次0.5～1mg/kg,每日1次，持续7天，同 时检测凝血功能。 4.其他 钙通道拮抗剂如硝苯地平每日0.5～1.0mg/kg,分次服用；非甾体类抗炎药如萘普生， 每日10～15mg/kg,分次服用，均有利于关节炎的恢复。中成药如黄芪颗粒、复方丹参片、银杏叶片 等，口服3～6个月，可补肾益气和活血化瘀。 【预后】 本病预后一般良好，除少数重症患儿可死于肠出血、肠套叠、肠坏死或神经系统损害外，多数病例 可完全恢复。病程一般约1～3个月，少数可长达数月或1年以上，因此建议患儿长期规律门诊随访。 本病的远期预后取决于肾脏是否受累及程度。肾脏病变常较迁延，可持续数月或数年，少数病例病情 反复顽固，可发展为慢性肾脏病甚至慢性肾功能不全。 第 八 节 川 崎 病 川崎病(kawasaki disease,kd)于1967年由日本川崎富作首先报告，又称为黏膜皮肤淋巴结综合 征(mucocutaneous lymphnode syndrome,mcls),约15%～20%未经治疗的患儿发生冠状动脉损害。自 1970年以来，世界各国均有发生，以亚裔人发病率为高。本病呈散发或小流行，四季均可发病。发病 年龄以婴幼儿多见。我国流行病学调查表明，2000—2004年北京5岁以下儿童发病率为49.4/10万； 发病年龄5岁以下者占87.4%,男女发病比例为1.83:1。 【病因和发病机制】 1. 病因 病因不明，流行病学资料提示多种病原如立克次体、葡萄球菌、链球菌、反转录病毒、支 原体感染等为其病因，但均未能证实。 2.发病机制 本病的发病机制尚不清楚。推测感染原的特殊成分，如超抗原(热休克蛋白65, hsp65 等)可不经过单核/巨噬细胞，直接通过与t 细胞抗原受体(tcr)vβ 片段结合，激活cd30*t 细胞和cd40配体表达。在t 细胞的诱导下，b淋巴细胞多克隆活化，凋亡减少，产生大量免疫球蛋白 (igg、igm、iga、ige),同时t 细胞活化产生大量细胞因子(il-1、il-2、il-6、tnf-α)。抗中性粒细胞胞 质抗体(anca)、抗内皮细胞抗体和细胞因子共同损伤血管内皮细胞，使其表达细胞间黏附分子-1 (icam-1)和内皮细胞性白细胞黏附分子-1(elam-1)等黏附分子，同时血管内皮生长因子参与，导致 血管壁进一步损伤。 第七章 免疫性疾病 165 【病理】 本病病理变化为全身性血管炎，易累及冠状动脉。病理过程可分为四期，各期变化如下。 i 期：约1~9天，小动脉周围炎症，冠状动脉主要分支血管壁上的小营养动脉和静脉受到侵犯。 心包、心肌间质及心内膜炎症浸润，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞。 ⅱ期：约12~25天，冠状动脉主要分支全层血管炎，血管内皮水肿、血管壁平滑肌层及外膜炎性 细胞浸润。弹力纤维和肌层断裂，可形成血栓和动脉瘤。 ⅲ期：约28～31天，动脉炎症渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜明显增厚，导致冠状 动脉部分或完全阻塞。 iv期：数月至数年，病变逐渐愈合，心肌瘢痕形成，阻塞的动脉可能再通。 【临床表现】 1.主要表现 (1)发热：体温可达39~40℃,持续7~14天或更长，呈稽留或弛张热型，抗生素治疗无效。 (2)球结合膜充血：于起病3~4天出现，无脓性分泌物，热退后消散。 (3)唇及口腔表现图 ：唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头突起、充血，呈草莓舌。 (4)手足症状图：急性期手足硬性水肿和掌跖红斑，恢复期指(趾)端甲下和皮肤交界处出现膜 状脱皮，指(趾)甲有横沟，重者指(趾)甲亦可脱落。 (5)皮肤表现：多形性红斑和猩红热样皮疹，常在第1周出现。肛周皮肤发红、脱皮。 (6)颈淋巴结肿大：单侧或双侧，表面不红，无化脓，可有触痛。 2.心脏表现 于病程第1~6周可出现心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常。发生冠状动脉瘤 或狭窄者，可无临床表现，少数可有心肌梗死的症状。冠状动脉损害多发生于病程第2~4周，但也可 发生于疾病恢复期。心肌梗死和冠状动脉瘤破裂可致心源性休克甚至猝死。2岁以下的男孩，红细 胞沉降率、血小板、c反应蛋白明显升高是冠状动脉病变的高危因素。 3.其 他 可有间质性肺炎、无菌性脑膜炎、消化系统症状(腹痛、呕吐、腹泻、麻痹性肠梗阻、肝 大、黄疸等)、关节痛和关节炎。另外，原接种卡介苗(bcg) 瘢痕处再现红斑(接种后3个月~3年内 易出现),对不完全型kd的诊断有重要价值。 【辅助检查】 1.血液检查 周围血白细胞增高，以中性粒细胞为主，伴核左移。轻度贫血，血小板早期正常， 第2~3周时增多。血沉增快，c-反应蛋白等急性时相蛋白、血浆纤维蛋白原和血浆黏度增高，血清转 氨酶升高。 2.免疫学检查 血 清igg、igm、iga、ige和血液循环免疫复合物升高；th2类细胞因子如il-6明 显增高，总补体和 c3正常或增高。 3. 心电图 早期示非特异性 st-t变化；心包炎时可有广泛st段抬高和低电压；心肌梗死时st 段明显抬高、t波倒置及异常q 波。 4.胸部平片 可示肺部纹理增多、模糊或有片状阴影，心影可扩大。 5.超声心动图 是本病最重要的辅助检查手段。急性期可见心包积液，左室内径增大，二尖瓣、 主动脉瓣或三尖瓣反流；可有冠状动脉异常，如冠状动脉扩张或冠状动脉脉瘤形成。冠脉扩张及冠脉 瘤的标准根据患儿年龄及心脏超声z 值不同有差异，一般冠脉直径>3mm 为扩张，>4mm 为冠脉瘤，≥ 8mm 为巨大冠脉瘤，甚至导致冠状动脉狭窄。 6. 冠状动脉造影 如超声检查有多发性冠状动脉瘤或心电图有心肌缺血表现者，应进行冠状动 脉造影，以观察冠状动脉病变程度，指导治疗。 7.多层螺旋c t 在检测冠状动脉狭窄、血栓形成、血管钙化方面明显优于超声心动图，可部分 取代传统的冠状动脉造影。 166 第七章免疫性疾病 【诊断和鉴别诊断】 1. 诊断标准(表7-8) 表7-8 川崎病的诊断标准 发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病： (1)四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期指趾端膜状脱皮 (2)多形性皮疹 (3)眼结合膜充血，非化脓性 (4)唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头突起、充血呈草莓舌 ( 5 ) 颈 部 淋 巴 结 肿 大 注：如5项临床表现中不足4项，但超声心动图有冠状动脉损害，亦可确诊为川崎病 2.ivig 非敏感型kd 也称 ivig 无反应型kd、ivig耐药型kd、难治型kd 等。多数认为，kd 患儿在发病10天内接受ivig2g/kg 治疗，无论一次或分次输注36～48小时后体温仍高于38℃,或给 药后2~7天后再次发热，并符合至少一项kd 诊断标准者，可考虑为ivig 非敏感型kd。 3 .鉴别诊断 本病需与渗出性多形性红斑、幼年特发性关节炎全身型、败血症和猩红热等发热 出疹性疾病相鉴别。 【治疗】 1 . 阿司匹林 每日30～50mg/kg,分2~3次服用，热退后3天逐渐减量，2周左右减至每日3~ 5mg/kg, 维持6～8周。如有冠状动脉病变时，应延长用药时间，直至冠状动脉恢复正常。 2.静脉注射免疫球蛋白(ivig ) 剂量为1~2g/kg, 推荐剂量为2g/kg, 于8～12小时静脉缓慢 输入，宜于发病早期(10天以内)应用，可迅速退热，预防冠状动脉病变发生。应同时合并应用阿司匹 林，剂量和疗程同上。部分患儿对ivig输注后无效，可重复使用1次，或选择使用糖皮质激素。使用 2g/kg ivig的患者，11个月内不宜接种麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗。因为在ivig中的特异性抗病 毒抗体可能会干扰活病毒疫苗的免疫应答延迟。 3.糖皮质激素 因可促进血栓形成，增加发生冠状动脉病变及冠状动脉瘤的风险，影响冠脉病 变修复，故不宜单独应用。针对ivig 治疗无效，或存在ivig 耐药风险的患儿可考虑早期使用糖皮质 激素，可与阿司匹林和双嘧达莫合并应用。醋酸泼尼松剂量为每日1～2mg/kg,用药2～4周逐渐减 量停药。 4. 其他治疗 (1)抗血小板聚集：除阿司匹林外，可加用双嘧达莫，每日3~5mg/kg。如合并严重冠状动脉病 变和血小板增多者可选择阿司匹林联合氯吡格雷加强抗血小板聚集。 (2)对症治疗：根据病情给予对症及支持疗法，如补充液体、保护肝脏、控制心力衰竭、纠正心律 失常等，有心肌梗死时应及时进行溶栓治疗。 (3)心脏手术：严重的冠状动脉病变需要进行冠状动脉搭桥术。 5.ivig 非敏感型kd 的治疗 (1)继续ivig治疗：首剂ivig后36小时仍发热(体温大于38℃)者，可再次应用足量ivig(2g/ kg), 可有效预防冠状动脉损伤。 (2)糖皮质激素联合阿司匹林治疗：针对ivig 非敏感型kd,2017 美国心脏学会(aha) 关于川 崎病管理的新申明中强调，可以在ivig 使用基础上，早期使用糖皮质激素联合阿司匹林，有利于缓解 疾病炎症状态，改善预后。 【预后】 川崎病为自限性疾病，多数预后良好。复发率大约1%～2%。无冠状动脉病变患儿于出院后1、 3、6个月及1～2年进行一次全面检查(包括体格检查、心电图和超声心动图等)。未经有效治疗的患 儿，10%～20%发生冠状动脉病变，应长期密切随访，每6～12个月一次。冠状动脉扩张或冠状动脉 第七章免疫性疾病 167 瘤大多于病后2年内自行消失，但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常。巨大冠状动脉瘤常不易 完全消失，可致血栓形成或管腔狭窄，需要外科手术介入。 ( 李 秋 ) 1.notarangelold,fischer a,geha rs.primary immunodeficienties:2009 update.intermational union of immunologica societies expert committe on primary immunodeficiencies.j allergy clin immunol,2009,124(6):1161-1178 2.赵燕，张福杰.儿童艾滋病诊断与治疗现状及挑战.中华检验医学杂志，2011,34(5):469-472 3.李永柏.幼年特发性关节炎(多/少关节型)诊疗建议解读.中华儿科杂志，2012,50(1):27-29 4.杨锡强，赵晓东.中国原发性免疫缺陷病现状和展望.中国实用儿科杂志，2011,26(11):801-804 5.中华医学会风湿病学分会.风湿热诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志，2011,15(7):483-486 6 .international union of immunological societies.2017 primary immunodeficiency diseases committe report on inborn errors of immunity.j clin immunol,2018,38(1):96-128 第八章 感染性疾病 第 一 节 病 毒 感 染 一、麻疹 麻疹(measles)是由麻疹病毒引起的传染性极强的严重疾病。在1963年引入麻疹疫苗之前，麻疹 每年至少造成全球260万人死亡。目前尽管已有安全有效的疫苗，但麻疹仍是造成全球儿童死亡的 主要原因之一。据who 报道，2016年，全球有89780人死于麻疹，超过95%的麻疹死亡病例发生在 人均收入较低和卫生保健设施薄弱的国家。该病临床上以发热、上呼吸道炎、结膜炎、口腔麻疹黏膜 斑(柯氏斑，koplik's spots)、全身斑丘疹及疹退后遗留色素沉着伴糠麸样脱屑为特征。病后大多可获 得终身免疫。死亡主要是由于肺炎、脑炎等严重并发症。2000年至2016年期间，麻疹疫苗的广泛接 种使全球麻疹死亡率下降了84%,一些国家和地区已经消灭了麻疹，但国外输入病例仍是重要的传 染源。 【病原学】 麻疹病毒为rna 病毒，属副黏病毒科，球形颗粒，有6种结构蛋白，仅存在一种血清型，抗 原性稳定。人是唯一宿主。麻疹病毒在外界生存力弱，不耐热，对紫外线和消毒剂均敏感。随 飞沫排出的病毒在室内可存活至少32小时，但在流通的空气中或阳光下半小时即失去活 力。l 【流行病学】 麻疹患者是唯一的传染源。感染早期，病毒在患者呼吸道大量繁殖，含有病毒的分泌物经过 患者的呼吸、咳嗽或喷嚏排出体外并悬浮于空气中，通过呼吸道进行传播，与患者密切接触或直接 接触患者的鼻咽分泌物亦可传播。病后可产生持久的免疫力，大多可达到终身免疫。麻疹患者出 疹前后的5天均有传染性，如有并发症的患者传染性可延长至出疹后10天。以冬春季节发病 为多。 【发病机制】 麻疹病毒通过鼻咽部进入人体后，在呼吸道上皮细胞和局部淋巴组织中繁殖并侵入血液，通过血 液的单核细胞向其他器官传播，如脾、胸腺、肺、肝脏、肾脏、消化道黏膜、结膜和皮肤，引起广泛性损伤 而出现一系列临床表现。在此时期患儿全身组织，如呼吸道上皮细胞和淋巴组织内均可找到病毒，并 出现在鼻咽分泌物、尿及血液中。由于患者免疫反应受到损害，常并发喉炎、支气管肺炎、脑炎或导致 结核病复燃，特别是营养不良或免疫功能缺陷的儿童，可发生重型麻疹或因严重肺炎、脑炎等并发症 而导致死亡。 【病理】 多核巨细胞(华-佛细胞，warthin-finkeldey giant cell)以及核内外均有病毒集落的嗜酸性包涵体 是麻疹的典型病理特征，主要见于皮肤、淋巴组织、呼吸道和肠道黏膜及眼结膜。真皮和黏膜下层毛 细血管内皮细胞充血水肿、增生、单核细胞浸润并有浆液性渗出而形成麻疹皮疹和麻疹黏膜斑。由于 皮疹处红细胞裂解，疹退后形成棕色色素沉着。麻疹病毒引起的间质性肺炎为hecht巨细胞肺炎，继 发细菌感染则引起支气管肺炎。亚急性硬化性全脑炎(subacutesclerosing panencephalitis,sspe)患者 有皮质和白质的变性，细胞核及细胞质内均见包涵体。 第八章感染性疾病 169 【临床表现】 1.典型麻疹 (1)潜伏期：大多6~18天(平均10天左右)。潜伏期末可有低热或全身不适。 (2)前驱期：常持续3~4天。主要表现为：①发热：多为中度以上，热型不一。②在发热同时出 现咳嗽、喷嚏、咽部充血等，特别是流涕、结膜充血、眼睑水肿、畏光、流泪等眼鼻卡他症状是本病特点。 ③麻疹黏膜斑图：是麻疹早期的特异性体征，常在出疹前1~2天出现。开始时见于上下磨牙相对的 颊黏膜上，如沙砾大小的灰白色小点，周围有红晕，常在1~2天内迅速增多，可累及整个颊黏膜并蔓 延至唇部黏膜，于出疹后逐渐消失，可留有暗红色小点。④部分病例可有一些非特异症状，如全身不 适、食欲减退、精神不振等。婴儿可有呕吐、腹泻等消化道症状。偶见皮肤荨麻疹，隐约斑疹或猩红热 样皮疹，在出现典型皮疹时消失。 (3)出疹期：多在发热3~4天后出现皮疹，此时全身中毒症状加重，体温可突然高达40℃,咳嗽 加剧，伴嗜睡或烦躁不安，重者有谵妄、抽搐。皮疹先出现于耳后、发际，渐及额、面、颈部，自上而下蔓 延至躯干、四肢，最后达手掌与足底。皮疹初为红色斑丘疹，呈充血性，疹间可见正常皮肤，不伴痒感。 以后部分融合成片，颜色加深呈暗红。此期肺部可闻干、湿性啰音。 (4)恢复期：若无并发症发生，出疹3~4天后发热开始减退，食欲、精神等全身症状逐渐好转，皮 疹按出疹的先后顺序开始消退，疹退后皮肤留有棕褐色色素沉着伴糠麸样脱屑，一般7～10天后 消退。 2.非典型麻疹 (1)轻型麻疹：多见于有部分免疫者，如潜伏期内接受过免疫球蛋白或<8个月有母亲被动抗体 的婴儿。主要临床特点为一过性低热，轻度眼鼻卡他症状，全身情况良好，可无麻疹黏膜斑，皮疹稀 疏、色淡，消失快，疹退后无色素沉着或脱屑，无并发症。常需要靠流行病学资料和麻疹病毒血清学检 查确诊。 (2)重型麻疹：主要见于营养不良、免疫力低下继发严重感染者。常持续高热，中毒症状重，伴惊 厥，昏迷。皮疹密集融合，呈紫蓝色出血性皮疹者常伴有黏膜和消化道出血，或咯血、血尿、血小板减 少等，称为黑麻疹，可能是弥散性血管内凝血(dic)的一种形式。部分病人疹出不透、色暗淡，或皮疹 骤退、四肢冰冷、血压下降出现循环衰竭表现。此型患儿常有肺炎、心力衰竭等并发症，病死率高。 (3)异型麻疹：主要见于接种过麻疹灭活疫苗而再次感染麻疹野病毒株者。典型症状是持续高 热、乏力、肌痛、头痛或伴有四肢水肿，皮疹不典型，呈多样性，出疹顺序不规则，易并发肺炎。本型少 见，临床诊断较困难，麻疹病毒血清学检查和麻疹病毒病原学检查有助诊断。 【并发症】 1.呼吸系统 常见喉炎、肺炎等。其中，肺炎是麻疹最常见的并发症，主要见于重度营养不良或 免疫功能低下的小儿，临床症状较重、体征明显，预后较差，占麻疹患儿死因的90%以上。由麻疹病 毒本身引起的间质性肺炎多不严重，常在出疹及体温下降后消退。继发性肺炎病原体多为细菌性，常 见金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等，易并发脓胸和脓气胸。部分为病毒性肺炎，也可为 多种病原体混合感染。 2.心肌炎 常见于营养不良和并发肺炎的患儿。轻者仅有心音低钝、心率增快和一过性心电图 改变，重者可出现心力衰竭、心源性休克。 3.神经系统 (1)麻疹脑炎：发病率约为1%o～2%, 患儿常在出疹后的2～6天再次发热，临床表现和脑脊 液改变与病毒性脑炎相似，与麻疹轻重无关。病死率高。存活者中可伴有智力障碍、瘫痪、癫痫等 后遗症。 (2)亚急性硬化性全脑炎：是少见的麻疹远期并发症，发病率约为1/100万~4/100万。病理变 化主要为脑组织慢性退行性病变。大多在患麻疹2~17年后发病，开始时症状隐匿，可仅为行为和情 170 第八章感染性疾病 绪的改变，以后出现进行性智力减退，病情逐渐恶化，出现共济失调、视听障碍、肌阵挛等表现，晚期因 昏迷、强直性瘫痪而死亡。患者血清或脑脊液中麻疹病毒igg抗体持续强阳性。 4.结核病恶化 麻疹患儿因免疫反应受到暂时抑制，可使体内原有潜伏的结核病灶重趋活动恶 化，甚至播散而致粟粒性肺结核或结核性脑膜炎。 5. 营养不良与维生素a 缺乏症 由于麻疹病程中持续高热，食欲缺乏或护理不当，可致营养不 良和维生素缺乏。有研究显示，麻疹患者维生素a 浓度与麻疹症状的严重程度成负相关。由于维生 素a 缺乏，可出现视力障碍，甚至角膜穿孔、失明。 【实验室检查】 1.血常规 外周血白细胞总数和中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多。 2.多核巨细胞检查 于出疹前2天至出疹后1天，取病人鼻、咽分泌物或尿沉渣涂片，瑞氏染色 后直接镜检，可见多核巨细胞或包涵体细胞，阳性率较高。 3. 血清学检查 采用酶联免疫吸附试验(elisa法)进行麻疹病毒特异性igm抗体检测，敏感性 和特异性均好，出疹早期即可发现阳性。 4.病毒抗原检测 用免疫荧光法检测患者鼻咽分泌物或尿沉渣脱落细胞中麻疹病毒抗原，可早 期快速帮助诊断。也可采用pcr 法检测麻疹病毒rna。 5.病毒分离 前驱期或出疹初期取血、尿或鼻咽分泌物接种人胚肾细胞或羊膜细胞进行麻疹病 毒分离。出疹晚期则较难分离到病毒。 【诊断和鉴别诊断】 根据流行病学资料、麻疹接触史、急性发热、畏光、眼鼻卡他症状等，应怀疑麻疹的可能。皮疹出 现以前，依靠koplik 斑可以确诊。疹退后皮肤脱屑及色素沉着等特点，可帮助做出回顾性诊断。麻疹 病毒血清igm抗体阳性、pcr法检测麻疹病毒rna阳性或分离到麻疹病毒可确诊(表8-1)。 表8-1 小儿常见出疹性疾病的鉴别诊断 ------ 病原 全身症状及其他特征 皮疹特点 发热与皮疹关系|病原 全身症状及其他特征 皮疹特点 发热与皮疹关系|病原 全身症状及其他特征 皮疹特点 发热与皮疹关系|病原 全身症状及其他特征 皮疹特点 发热与皮疹关系|病原 全身症状及其他特征 皮疹特点 发热与皮疹关系 ------ 麻疹 麻疹病毒|发热、咳嗽、畏光、鼻卡 红色斑丘疹，自头面部→颈 他、结膜炎，koplik斑 →躯干→ 四肢，退疹后有色 素沉着及细小脱屑|发热、咳嗽、畏光、鼻卡 红色斑丘疹，自头面部→颈 他、结膜炎，koplik斑 →躯干→ 四肢，退疹后有色 素沉着及细小脱屑|发热、咳嗽、畏光、鼻卡 红色斑丘疹，自头面部→颈 他、结膜炎，koplik斑 →躯干→ 四肢，退疹后有色 素沉着及细小脱屑|发热3～4天后出 疹，出疹期为发热 的高峰期 ------ 风疹 风疹病毒 全身症状轻，耳后、枕部 淋巴结肿大并触痛|风疹 风疹病毒 全身症状轻，耳后、枕部 淋巴结肿大并触痛|风疹 风疹病毒 全身症状轻，耳后、枕部 淋巴结肿大并触痛|面颈部→躯干→ 四肢，斑丘症状出现后1～2 疹，疹间有正常皮肤，退疹天出疹 后无色素沉着及脱屑|面颈部→躯干→ 四肢，斑丘症状出现后1～2 疹，疹间有正常皮肤，退疹天出疹 后无色素沉着及脱屑 ------ 幼儿急疹 人疱疹病毒 6型|主要见于婴幼儿，一般情 况好，高热时可有惊厥， 耳后枕部淋巴结可肿大， 常伴有轻度腹泻|主要见于婴幼儿，一般情 况好，高热时可有惊厥， 耳后枕部淋巴结可肿大， 常伴有轻度腹泻|红色细小密集斑丘疹，头面高热3～5天，热退 颈及躯干部多见，四肢较 疹出 少，一天出齐，次日即开始 消退|红色细小密集斑丘疹，头面高热3～5天，热退 颈及躯干部多见，四肢较 疹出 少，一天出齐，次日即开始 消退 ------ 猩红热 乙型溶血性 链球菌|猩红热 乙型溶血性 链球菌|发热，咽痛，头痛，呕吐， 杨梅舌，环口苍白圈，颈 部淋巴结肿大|皮肤弥漫充血，上有密集针 发热1~2天出疹， 尖大小丘疹，全身皮肤均可出疹时高热 受累，疹退后伴脱皮|皮肤弥漫充血，上有密集针 发热1~2天出疹， 尖大小丘疹，全身皮肤均可出疹时高热 受累，疹退后伴脱皮 ------ 肠道病毒感染 埃可病毒，柯 发热、咽痛、流涕、结膜 萨奇病毒 炎、腹泻、全身或颈、枕后 淋巴结肿大|肠道病毒感染 埃可病毒，柯 发热、咽痛、流涕、结膜 萨奇病毒 炎、腹泻、全身或颈、枕后 淋巴结肿大|肠道病毒感染 埃可病毒，柯 发热、咽痛、流涕、结膜 萨奇病毒 炎、腹泻、全身或颈、枕后 淋巴结肿大|散在斑疹或斑丘疹，很少融 发热时或热退后 合，1~3天消退，不脱屑，有 出疹 时可呈紫癜样或水疱样 皮疹|散在斑疹或斑丘疹，很少融 发热时或热退后 合，1~3天消退，不脱屑，有 出疹 时可呈紫癜样或水疱样 皮疹 ------ 药物疹 原发病症状，有近期服 药史|药物疹 原发病症状，有近期服 药史|药物疹 原发病症状，有近期服 药史|皮疹多变，斑丘疹、疱疹、猩发热多为原发病 红热样皮疹、荨麻疹等。痒引起 感，摩擦及受压部位多|皮疹多变，斑丘疹、疱疹、猩发热多为原发病 红热样皮疹、荨麻疹等。痒引起 感，摩擦及受压部位多 ------ 第八章感染性疾病 171 【治疗】 麻疹没有特异性治疗方法，主要为对症治疗、加强护理和预防并发症。没有并发症的患儿大多在 发病后的2~3周内康复。 1.一般治疗 卧床休息，保持室内适当的温度、湿度和空气流通，避免强光刺激。注意皮肤和 眼、鼻、口腔清洁。鼓励多饮水，给予易消化和营养丰富的食物。 2. 对症治疗 高热时可酌情使用退热剂，但应避免急骤退热，特别是在出疹期。烦躁可适当给 予镇静剂。频繁剧咳可用镇咳剂或雾化吸入。who推荐给予麻疹患儿补充大剂量维生素 a,20 万~ 40万单位，每日一次口服，连服2剂可减少并发症的发生，有利于疾病的恢复。 3. 并发症的治疗 有并发症者给予相应治疗。继发细菌感染可给予抗生素。 【预防】 提高人群免疫力，减少麻疹易感人群是消除麻疹的关键。 1. 主动免疫 采用麻疹减毒活疫苗预防接种。我国儿童免疫规划程序规定出生后8个月为麻 疹疫苗的初种年龄，18～24月龄儿童要完成第2剂次接种。此外，根据麻疹流行病学情况，在一定范 围、短时间内对高发人群开展强化免疫接钟。 2. 被动免疫 接触麻疹后5天内立即给予免疫血清球蛋白0.25ml/kg,可预防发病或减轻症状。 被动免疫只能维持3～8周，以后应采取主动免疫。 3. 控制传染源 对麻疹病人要做到早发现、早报告、早隔离、早治疗。一般隔离至出疹后5天， 合并肺炎者延长至出疹后10天。对接触麻疹的易感儿应隔离检疫3周，并给予被动免疫。 4. 切断传播途径 流行期间易感儿童避免到人群密集的场所去。患者停留过的房间应通风并 用紫外线照射消毒，病人衣物应在阳光下暴晒。无并发症的轻症患儿可在家中隔离，以减少传播和继 发医院内感染。 5. 加强麻疹的监测管理 麻疹监测的目的是了解麻疹的流行病学特征、评价免疫等预防控制 措施的效果、为制订有效的麻疹控制策略提供依据。对麻疹疑似病例要注意进行流行病学调查和 必要的实验室检查，及时报告疫情并采取针对性措施进行隔离观察，预防和控制疫情的发生和 蔓延。 二、脊髓灰质炎 脊髓灰质炎(poliomyelitis)是由脊髓灰质炎病毒(poliovirus)引起的传染性很强的疾病。主要影响 5岁以下儿童。该病毒侵袭神经系统，临床上以出现轻重不等的弛缓性瘫痪为特征，重者因呼吸肌麻 痹而死亡。自who发起全球消灭脊髓灰质炎活动以来，该病病例数减少了99%以上，2016年全球仅 报道了37例脊髓灰质炎。2014年，who宣布东南亚区域被认证为无脊髓灰质炎地区，这是世界上继 美洲区、西太平洋区以及欧洲区以外的无脊髓灰质炎地区。 【病原与流行病学】 脊髓灰质炎病毒属于微小rna 病毒科的肠道病毒属，有3个血清型。who宣布2型病毒已经 在世界范围内消除，只有1型和3型野生脊髓灰质炎病毒仍在流行区传播。1型是最普遍的脊髓灰质 炎病毒，而3型很罕见。该病毒体外生存力强，耐寒、耐酸，耐乙醚、氯仿等有机溶剂，零下20℃下能长 期存活；高温、紫外线照射、含氯消毒剂、氧化剂等可将其灭活。 人是脊髓灰质炎病毒的唯一自然界宿主。粪-口感染为本病的主要传播方式。急性期患者和健 康带病毒者的粪便是最重要的病毒来源，其中隐性感染者(占90%以上)和轻型无麻痹患者是最危险 的传染源。感染初期，患者的鼻咽分泌物也排出病毒，故亦可通过飞沫传播，但为时短暂。病程的潜 伏期末和瘫痪前期传染性最大，热退后传染性减少。患儿粪便中脊髓灰质炎病毒存在时间可长达2 个月，但以发病2周内排出最多。一般以40天作为本病的隔离期。人群普遍易感，感染后获得对同 型病毒株的持久免疫力。 172 第八章感染性疾病 【发病机制) 病毒经口进入人体，在咽部和回肠淋巴组织中增殖，同时向外排出病毒，如机体抵抗力强，形成相 应的保护性抗体，患儿可无临床症状，形成隐性感染；少数患者病毒可侵入血液引起病毒血症，并侵犯 呼吸道、消化道等组织引起前驱症状。此时如机体免疫系统能清除病毒则形成顿挫型感染；否则病毒 可继续扩散到全身淋巴组织中大量增殖，并再次入血形成第二次病毒血症。病毒进入中枢神经系统 的确切机制还不清楚，主要侵犯脊髓前角运动神经元和脊髓、大脑的其他部位，包括小脑和皮质运动 区都受到不同程度的侵犯。如侵犯延髓将危及呼吸和循环功能。在此期间，任何使机体抵抗力降低 的因素如劳累、感染、局部刺激(如外伤、肌内注射)、手术等均可使病情加重并促进瘫痪的发生。 【病理】 脊髓灰质炎病毒为嗜神经病毒，主要侵犯中枢神经系统脊髓前角的运动神经元，对灰质造成永久 损害，以颈段和腰段受损最严重，脑干及其他部位受累次之，使这些神经支配的肌肉无力，出现肢体弛 缓性麻痹。瘫痪的部位和严重程度取决于被侵犯神经元的分布。病灶特点为多发，散在且不对称。 可见神经细胞胞质内染色体溶解，周围组织充血、水肿和血管周围炎性细胞浸润。早期病变呈可逆 性，病变严重者则因神经细胞坏死、瘢痕形成而造成持久性瘫痪。偶见局灶性心肌炎、间质性肺炎、 肝、肾等其他器官病变。 【临床表现】 潜伏期通常为8～12天。临床表现差异很大，分为无症状型(又称隐性感染，占90%以上)、顿挫 型(约占4%～8%)、无瘫痪型和瘫痪型。其中瘫痪型为本病的典型表现，可分为以下各期。 1.前驱期 主要表现为发热、全身不适、食欲缺乏、多汗、咽痛、咳嗽、流涕等非特异性症状，或恶 心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，持续1~4天，如病情不再发展而痊愈，即为顿挫型。 2. 瘫痪前期 多数患者由前驱期进入本期，少数于前驱期症状消失数天后再次发热至本期，亦 可无前驱期症状而从本期开始发病。患儿出现高热、头痛，颈背四肢疼痛，活动或变换体位时加重。 同时出现多汗、皮肤发红、烦躁不安等兴奋状态和脑膜刺激征阳性等中枢神经系统症状体征。小婴儿 拒抱，较大年龄患儿体检可见：①三脚架征(tripod sign):患儿坐起困难，需用两臂后撑在床上使身体 形似三角形以支持体位，提示有脊柱强直；②吻膝试验(kiss-the-knee test)阳性：小儿坐起后不能自如 地弯颈使下颌抵膝；③头下垂征(head drop sign):将手置于患儿腋下并抬起躯干时，可发现头向后下 垂。此时脑脊液已出现异常。若3~5天后热退、症状消失则为无瘫痪型；如病情继续发展，浅反射和 深腱反射逐渐减弱至消失，则可能发生瘫痪。 3.瘫痪期 临床上无法将此期与瘫痪前期截然分开，一般于起病后的2~7天或第二次发热1~ 2天后出现不对称性肌群无力或弛缓性瘫痪，随发热而加重，热退后瘫痪不再进展。多无感觉障碍， 大小便功能障碍少见。根据病变部位分为以下类型： (1)脊髓型：最常见。多表现为不对称的单侧下肢弛缓性瘫痪，近端肌群瘫痪程度重于远端。如 累及颈背肌、膈肌、肋间肌时，可出现抬头及坐起困难，呼吸运动受限、矛盾呼吸等表现。腹肌、肠肌或 膀胱肌瘫痪可引起肠麻痹、顽固性便秘、尿潴留或尿失禁。 (2)延髓型：病毒侵犯延髓呼吸中枢、循环中枢及脑神经的运动神经核，病情大多严重，可见脑神 经麻痹及呼吸、循环受损的表现。常与脊髓型同时发生。 (3)脑型：较少见。呈弥漫性或局灶性脑炎，临床表现与其他病毒性脑炎无异。可有上运动神经 元瘫痪。 (4)混合型：同时存在上述两种或两种以上类型的表现。 4.恢复期 一般在瘫痪后1～2周，肢体远端的瘫痪肌群开始恢复，并逐渐上升至腰部。轻症 1~3个月恢复，重症则需更长时间。 5.后遗症期 因运动神经元严重受损而形成持久性瘫痪，1～2年内仍不能恢复则为后遗症。受 累肌群萎缩，形成肢体或脊柱畸形。 第八章感染性疾病 173 【井发症】 呼吸肌麻痹者可继发吸入性肺炎、肺不张；尿潴留易并发尿路感染；长期卧床可致压疮、肌萎缩、 骨质脱钙、尿路结石和肾衰竭等。 【实验室检查】 1. 血常规 外周血白细胞多正常，急性期血沉可增快。 2.脑脊液 瘫痪前期及瘫痪早期可见细胞数增多(以淋巴细胞为主),蛋白增加不明显，呈细胞 蛋白分离现象，对诊断有一定参考价值。至瘫痪第3周，细胞数多已恢复正常，而蛋白质仍继续增高， 4～6周后方恢复正常。 3. 血清学检查 近期未使用过脊髓灰质炎疫苗的患者，发病1个月内用elisa法检测患者血液 及脑脊液中抗脊髓灰质炎病毒特异性igm抗体，可帮助早期诊断；恢复期病人血清中特异性igg抗体 滴定度较急性期有4倍以上增高，有诊断意义。 4. 病毒分离 粪便病毒分离是本病最重要的确诊性试验。对发病2周内、病后未再接受过脊髓 灰质炎减毒活疫苗的病人，间隔24～48小时，收集双份粪便标本(重量≥5g), 及时冷藏4℃以下送各 级疾控中心实验室检测。发病1周内，从患儿鼻咽部、血、脑脊液中也可分离出病毒。 【诊断与鉴别诊断】 脊髓灰质炎出现典型瘫痪症状时，诊断并不困难。瘫痪出现前多不易确立诊断。血清学试验和 大便病毒分离阳性可确诊。需与其他急性弛缓性麻痹(afp) 相鉴别。 1.急性感染性多发性神经根神经炎(吉兰-巴雷综合征) 起病前1~2周常有呼吸道或消化道 感染史，一般不发热，由远端开始的上行性、对称性、弛缓性肢体瘫痪，多有感觉障碍。面神经、舌咽神 经可受累，病情严重者常有呼吸肌麻痹。脑脊液呈蛋白细胞分离现象。血清学检查和大便病毒分离 可鉴别(表8-2)。 表8-2 脊髓灰质炎(瘫痪型)与感染性多发性神经根神经炎的鉴别要点 ------ |脊髓灰质炎|感染性多发性神经根神经炎 ------ 发病早期|多有发热|很少有发热 ------ 瘫痪肢体|不对称弛缓性瘫痪，且近端重于远端|对称性弛缓性瘫痪，且远端重于近端 ------ 感觉障碍|多无|多有 ------ 脑膜刺激征|有|多无 ------ 早期脑脊液变|呈细胞蛋白分离|呈蛋白细胞分离 ------ 遗留后遗症|多有|多无 ------ 2. 家族性周期性麻痹 是一组少见的常染色体显性遗传疾病，常有家族史及周期性发作史，突 然起病，发展迅速，对称性四肢弛缓性瘫痪。发作时血钾降低，补钾后迅速恢复。 3.周围神经炎 臀部注射时位置不当、维生素c 缺乏、白喉后神经病变等引起的瘫痪可根据病 史、感觉检查和有关临床特征鉴别。 4. 假性瘫痪 婴儿如有先天性髋关节脱位、骨折、骨髓炎、骨膜下血肿时可见假性瘫痪。详细询 问病史、体格检查，必要时经x 线检查容易确诊。 5. 其他原因所致弛缓性瘫痪 应进行病原学检查来确诊。 【治疗】 目前尚无药物可控制瘫痪的发生和发展，主要是对症处理和支持治疗。 1.前驱期和瘫痪前期 卧床休息，隔离40天。避免劳累、肌注及手术等刺激，肌肉痉挛疼痛可 用热敷或口服镇痛剂。静脉滴注高渗葡萄糖及维生素c,可减轻神经组织水肿。静脉输注免疫球蛋 白400mg/(kg ·d),连用2~3天，有减轻病情的作用。早期应用α-干扰素有抑制病毒复制和免疫调 节作用，100万u/d 肌注，14天为1疗程。 174 第八章感染性疾病 2.瘫痪期 瘫痪肢体置于功能位置，防止畸形。地巴唑0.1～0.2mg/(kg·d) 顿服，10天为1个 疗程，有兴奋脊髓和扩张血管的作用；加兰他敏能促进神经传导，0.05～0.1mg/(kg ·d),肌注，20～40 天为1个疗程；维生素b₁₂ 能促进神经细胞代谢，0.1mg/d 肌注。呼吸肌麻痹者及早使用呼吸机；吞咽 困难者用鼻饲保证营养；继发细菌感染者选用适宜抗生素治疗。 3. 恢复期及后遗症期 尽早开始康复训练，防止肌肉萎缩。也可采用针灸、按摩及理疗等，促进 功能恢复，严重肢体畸形可行手术矫正。 【预防】 1.主动免疫 除 了hiv感染儿童外，对所有儿童均应进行脊髓灰质炎的主动免疫。由于我国在 消灭脊髓灰质炎领域取得的进展(评估野生脊髓灰质炎病毒风险减弱),从2016年开始转而采用灭活 的脊髓灰质炎疫苗。基础免疫自出生后2月龄婴儿开始，接种1剂灭活脊灰疫苗(ipv),3 月龄、4月 龄和4周岁时分别接种1剂脊髓灰质炎减毒活疫苗。还可根据需要对<5岁儿童实施基础免疫外的 强化补充免疫接种。 2.被动免疫 未接种疫苗而与患者有密切接触的<5岁儿童和先天性免疫缺陷的儿童应及早注 射免疫球蛋白0.3~0.5ml/(kg · 次),每日1次，连用2日，可防止发病或减轻症状，以后应进行主动 免疫。 【监测】 建立有效的疾病报告和对afp的主动监测系统。发现急性弛缓性麻痹的患者或疑似患者，要在 24小时内向当地疾病控制中心进行报告，及时隔离病人，自发病之日起至少隔离40天。对有密切接 触史的易感者要进行医学观察20天。所有afp病例均应按标准采集双份大便标本进行病毒分离，并 尽可能进行血清学检测。 三、水痘 水痘(chickenpox,varicella)是由水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,vzv)引起的具有高度 传染性的儿童期出疹性疾病，经过飞沫或接触传染，在全世界范围内都有传播。其临床特点为皮肤黏 膜相继出现和同时存在斑疹、丘疹、疱疹和结痂等各类皮疹。与带状疱疹(herpes zoster)为同一病毒 所引起的两种不同表现的临床病症，水痘为原发感染。感染后可获得持久免疫力，但以后可以发生带 状疱疹。冬春季节多发。对于新生儿或免疫功能低下者来说，水痘可能是致命性疾病。 【病原与流行病学】 vzv属疱疹病毒科α亚科，为双链 dna病毒。仅一种血清型，但与单纯疱疹病毒(hsv) 抗原有 部分交叉免疫。人是其唯一的自然宿主。该病毒在体外抵抗力弱，对热、酸和各种有机溶剂敏感，不 能在痂皮中存活。 水痘患者为本病的传染源。通过呼吸道飞沫或直接接触感染者的皮肤损伤处传染。传染期从出 疹前1~2天至病损结痂，约7~8天。人群普遍易感，主要见于儿童，以2～6岁为高峰，20岁以后发 病者<2%。如孕妇分娩前1周内患水痘可感染胎儿，常于出生后10天内发病。 【发病机制】 病毒通过呼吸道黏膜进入人体，在鼻咽部黏膜及淋巴组织内繁殖，然后侵入血液，形成病毒血症， 如患者的免疫能力不能清除病毒，则病毒可到达单核-巨噬细胞系统内再次增殖后入血，引起各器官 病变。主要损害部位在皮肤和黏膜，偶尔累及内脏。皮疹分批出现与间隙性病毒血症有关。皮疹出 现1~4天后，产生特异性细胞免疫和抗体，病毒血症消失，症状随之缓解。 【病理】 水痘病变主要发生在皮肤和黏膜，形成多核巨细胞和细胞核内包涵体凹。皮肤真皮层毛细血管 内皮细胞肿胀，表皮棘状细胞层上皮细胞水肿变性，液化后形成水疱，内含大量病毒，以后液体吸收、 结痂。有时疱疹破裂，留下浅表溃疡，很快愈合。黏膜病变与皮疹类似。免疫功能低下的小儿可发生 第八章感染性疾病 全身播散性水痘，病变可波及肺、肝、脾、胰、肾、肠等，受累器官可有局灶性坏死，充血水肿和出血。并 发脑炎者，脑组织可有水肿、充血和点状出血等。 【临床表现】 1.典型水痘 出疹前可出现前驱症状，如发热、不适和厌食等。24～48小时出现皮疹。皮疹特 点：①首发于头、面和躯干，继而扩展到四肢，末端稀少，呈向心性分布；②最初的皮疹为红色斑疹和丘 疹，继之变为透明饱满的水疱，24小时后水疱混浊并中央凹陷，水疱易破溃，2～3天左右迅速结痂； ③ 皮疹陆续分批出现，伴明显痒感，在疾病高峰期可见到斑疹、丘疹、疱疹和结痂同时存在；④黏膜皮 疹还可出现在口腔、眼结膜、生殖器等处，易破溃形成浅溃疡。水痘为自限性疾病，全身症状和皮疹较 轻，10天左右痊愈。皮疹结痂后一般不留瘢痕。 2. 重症水痘 多发生在恶性疾病或免疫功能低下患儿。持续高热和全身中毒症状明显，皮疹多 且易融合成大疱型或呈出血性，可继发感染或伴血小板减少而发生暴发性紫癜。 3.先天性水痘 母亲在妊娠早期感染水痘可导致胎儿多发性畸形；若母亲发生水痘数天后分娩 可导致新生儿水痘，病死率25%～30%。 【并发症】 最常见为皮肤继发感染，如脓疱疮、丹毒、蜂窝组织炎，甚至由此导致脓毒症等；水痘肺炎主要发 生在免疫缺陷儿和新生儿中，其他儿童很少见；神经系统可见水痘后脑炎、横断性脊髓炎、面神经瘫 痪、reye综合征等；其他少数病例可发生心肌炎、肝炎、肾炎、关节炎等。 【实验室检查】 1.外周血白细胞计数 白细胞总数正常或稍低。 2. 疱疹刮片 刮取新鲜疱疹基底组织和疱疹液涂片，瑞氏染色见多核巨细胞；苏木素-伊红染色 可查到细胞核内包涵体。亦可取疱疹液直接荧光抗体染色查病毒抗原，简捷有效。 3.病毒分离 取水痘疱疹液、咽部分泌物或血液进行病毒培养分离。 4.血清学检查 血清水痘病毒特异性igm抗体检测，可帮助早期诊断；双份血清特异性igg抗体 滴度4倍以上增高也有助诊断。 【诊断和鉴别诊断】 典型水痘临床诊断不困难。对非典型病例可选用实验室检查帮助确诊。水痘的鉴别诊断包括丘 疹性荨麻疹以及能引起疱疹性皮肤损害的疾病，如肠道病毒或金黄色葡萄球菌感染、药物和接触性皮 炎等。 【治疗】 水痘是自限性疾病，无合并症时以一般治疗和对症处理为主。患者应隔离，加强护理，如勤换内 衣、剪短患儿指甲、戴手套以防抓伤和减少继发感染等。保持空气流通，供给足够水分和易消化食物。 皮肤瘙痒可局部使用炉甘石洗剂，必要时可给少量镇静剂。抗病毒药物首选阿昔洛韦，应尽早使用， 一般应在皮疹出现的48小时内开始。口服每次20mg/kg(<800mg), 每日4次；重症患者需静脉给药， 10～20mg/(kg ·次),每8小时1次。此外，早期使用α-干扰素能较快抑制皮疹发展，加速病情恢复。 继发细菌感染时给予抗生素治疗。皮质激素对水痘病程有不利影响，可导致病毒播散，不宜使用。 【预防和预后】 水痘可通过免疫接种来预防。水痘减毒活疫苗既可用作单一抗原，也可与麻疹、腮腺炎和风疹疫 苗结合使用。水痘病儿应隔离至皮疹全部结痂为止。对有接触史的易感儿童应检疫3周。对正在使 用大剂量激素、免疫功能受损、恶性病患者、接触过患者的孕妇以及患水痘母亲的新生儿，在接触水痘 72小时内肌注水痘-带状疱疹免疫球蛋白125～625u,可起到被动免疫作用。 儿童水痘预后一般良好，但t 细胞免疫功能缺陷患者(如淋巴细胞性恶性疾患)、接受皮质类固 醇治疗或化疗患者预后严重，甚至致命。 (夏晓玲) 175 176 第八章感染性疾病 四、传染性单核细胞增多症 传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis,im)是由eb病毒(epstein-barr virus,ebv)所致 的急性感染性疾病，主要侵犯儿童和青少年，临床上以发热、咽喉痛、肝脾和淋巴结肿大、外周血中淋 巴细胞增多并出现异型淋巴细胞等为特征。由于其症状、体征的多样化和不典型病例在临床上逐渐 增多，给诊断、治疗带来一定困难。 【病原学】 ebv 是本病的病原体。1964年由epstein和 barr首先从患恶性淋巴瘤(burkitt lymphoma)的非洲 儿童的瘤组织中发现，1968年由henle等报道为本病的病原体，并在此后众多的研究中得到证实。 ebv 属于疱疹病毒属，是一种嗜淋巴细胞的 dna 病毒，具有潜伏及转化的特征。电镜下病毒呈球形， 直径约150～180nm。ebv基因组呈线状，但在受染细胞内，病毒dna存在两种形式：①线状dna整 合到宿主细胞染色体dna中；②以环状的游离体游离于宿主细胞 dna之外。这两种形式的 dna,因 不同的宿主细胞而可独立或并存。 ebv有5种抗原成分，均能产生各自相应的抗体：①衣壳抗原(viral capsid antigen,vca):可产生 igm和 igg抗体，vca-igm抗体早期出现，在1～2个月后消失，是新近受ebv感染的标志；vca-igg 出现稍迟于前者，原发ebv感染时，几乎所有患者在第1个月内可检测到vca-igg低亲和力抗体，逐 渐成为高亲和力vca-igg,可持续多年或终生。vca-igg 阳性不能区别新近感染与既往感染，需进行 抗体亲和力检测以鉴别之。②早期抗原(early antigen,ea):是ebv进入增殖性周期初期形成的一种 抗原，其中ea-d成分为ebv活跃增殖的标志。ea-igg抗体于病后3~4周达高峰，持续3～6个月。 ③核心抗原(nuclear antigen,ebna):ebna-igg于病后3～4周出现，持续终生，是既往感染的标志。 ④淋巴细胞决定的膜抗原(lymphocyte determinant membrane antigen,lydma):带有lydma的 b 细胞 是细胞毒性t(tc) 细胞攻击的靶细胞，其抗体为补体结合抗体，出现和持续时间与ebna-igg相同，也 是既往感染的标志。⑤膜抗原(membrane antigen,ma):是中和性抗原，可产生相应中和抗体，其出现 和持续时间与ebna-igg 相同。 【流行病学】 本病世界各地均有发生，多呈散发性，但也不时出现一定规模的流行。全年均有发病，以秋末至 初春为多。人群感染率高，在我国约90%的个体为病毒携带者，多为幼儿时期感染，感染后ebv在人 体b 淋巴细胞建立潜伏感染，受感染者成为终生病毒携带者。病后可获得较稳固的免疫力，再次发病 者极少。患者和隐性感染者是传染源。病毒大量存在于唾液腺及唾液中，可持续或间断排毒达数周、 数月甚至数年之久。由于病毒主要在口腔分泌物中，因此口-口传播是重要的传播途径，飞沫传播虽 有可能但并不重要，偶可经输血传播。虽然也在妇女生殖道内发现ebv, 但垂直传播问题尚有争议。 本病主要见于儿童和青少年，性别差异不大。6岁以下小儿得病后大多表现为隐性或轻型感染，15岁 以上感染者则多呈典型症状。 【发病机制】 ebv 进入口腔后，主要累及咽部上皮细胞、b 淋巴细胞、t 淋巴细胞及nk 细胞，因这些细胞均具 有 ebv的受体 cd21。ebv在咽部细胞中增殖，导致细胞破坏，引起扁桃体炎和咽炎症状，局部淋巴 结受累肿大。病毒还可在腮腺和其他唾液腺上皮细胞中繁殖，并可长期或间歇性向唾液中排放，然后 进入血液，通过病毒血症或受感染的b 淋巴细胞进行播散，继而累及周身淋巴系统。受感染的b 淋巴 细胞表面抗原发生改变，引起t 淋巴细胞的强烈免疫应答而转化为细胞毒性t 细胞(主要是cd8*t 细胞，tcl)。tcl细胞在免疫病理损伤形成中起着非常重要的作用，它一方面杀伤感染ebv的 b 细 胞，另一方面侵犯许多组织器官而产生一系列的临床表现。患者血中的大量异常淋巴细胞(又称为异 型细胞)就是这种具有杀伤能力的t 细胞。此外，本病发病机制除主要是由于b、t细胞间的交互作 用外，还有免疫复合物的沉积以及病毒对细胞的直接损害等因素。t 淋巴细胞活化后产生的细胞因 第八章感染性疾病 177 子亦可能在im的发病中起一定作用，机制尚不清楚。婴幼儿时期典型病例很少，主要是因为不能对 ebv产生充分的免疫应答。 【病理】 淋巴细胞的良性增生是本病的基本病理特征。病理可见非化脓性淋巴结肿大，淋巴细胞及单核- 吞噬细胞高度增生。肝、心、肾、肾上腺、肺、皮肤、中枢神经系统等重要器官系统均可有淋巴细胞、单 核细胞及异型淋巴细胞浸润及局限性坏死病灶。脾脏充满异型淋巴细胞，水肿，致脾脏质脆、易出血， 甚至破裂。 【临床表现】 潜伏期5～15天。起病急缓不一，症状呈多样性，多数患者有乏力、头痛、畏寒、鼻塞、恶心、食欲 减退、轻度腹泻等前驱症状。 症状轻重不一，年龄越小，症状越不典型。发病期典型表现有： 1. 发热 一般均有发热，体温38～40℃,无固定热型，热程大多1~2周，少数可达数月。中毒症 状多不严重。 2. 咽峡炎 绝大多数患儿可表现为咽部、扁桃体、腭垂充血、肿胀，可见出血点，伴有咽痛，部分 患儿扁桃体表面可见白色渗出物或假膜形成曰。咽部肿胀严重者可出现呼吸及吞咽困难。 3. 淋巴结肿大 全身淋巴结均可肿大，在病程第1周就可出现。以颈部最为常见。肘部滑车淋 巴结肿大常提示有本病的可能。肿大淋巴结直径很少超过3cm, 中等硬度，无明显压痛和粘连，肠系 膜淋巴结肿大时，可引起腹痛。肿大淋巴结常在热退后数周才消退，亦可数月消退。 4.肝、脾大 肝大者约占20%～62%,大多数在肋下2cm 以内，可出现肝功能异常，并伴 有急性肝炎的上消化道症状，部分有轻度黄疸。约半数患者有轻度脾大，伴疼痛及压痛，偶可发 生脾破裂。 5.皮疹 部分患者在病程中出现多形性皮疹，如丘疹、斑丘疹、荨麻疹、猩红热样斑疹、出血性皮 疹等。多见于躯干。皮疹大多在4~6日出现，持续1周左右消退。消退后不脱屑，也无色素沉着。 本病病程一般为2～3周，也可长至数月。偶有复发，但病程短，病情轻。婴幼儿感染常无典型表 现，但血清ebv抗体可阳性。 【并发症】 重症患者可并发神经系统疾病，如吉兰-巴雷综合征、脑膜脑炎或周围神经炎等。在急性期可发 生心包炎、心肌炎、eb病毒相关性噬血细胞综合征。约30%的患者出现咽部继发性细菌感染。其他 少见的并发症包括间质性肺炎、胃肠道出血、肾炎、自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、粒细胞 缺乏症及血小板减少症等。脾破裂虽然少见，但极严重，轻微创伤即可诱发。 【实验室检查】 1. 血常规 外周血象改变是本病的重要特征。早期白细胞总数可正常或偏低，以后逐渐升高> 10×109/l, 高者可达(30～50)×10⁹/l。白细胞分类早期中性粒细胞增多，以后淋巴细胞数可达60% 以上，并出现异型淋巴细胞。异型淋巴细胞超过10%或其绝对值超过1.0×109/l时具有诊断意义。 部分患儿可有血红蛋白降低和血小板计数减少。 2.血清嗜异性凝集试验(heterophil agglutination test,hat) 起病1周内患儿血清中出现 igm嗜异性抗体，能凝集绵羊或马红细胞，阳性率达80%～90%。凝集效价在1:64以上，经豚鼠肾吸 收后仍呈阳性者具有诊断价值。此抗体体内持续存在2~5个月。5岁以下小儿试验多为阴性。 3.ebv 特异性抗体检测 间接免疫荧光法和酶联免疫法检测血清中vca-igm、低亲和力vca- igg和 ea-igg。vca-igm阳性是新近 ebv感染的标志，低亲和力vca-igg阳性是急性原发感染标 志，ea-igg一过性升高是近期感染或ebv复制活跃的标志，均具有诊断价值。 4.ebv-dna 检测 采用实时定量聚合酶链反应(rt-pcr)方法能快速、敏感、特异地检测患儿 血清中含有高浓度ebv-dna,提示存在病毒血症。 178 第八章感染性疾病 5. 其他 部分患儿可出现心肌酶升高、肝功能异常、肾功能损害、t 淋巴细胞亚群cd4/cd8 比例 降低或倒置。 【诊断和鉴别诊断】 根据流行情况、典型临床表现(发热、咽痛、肝脾及淋巴结肿大)、外周血异型淋巴细胞>10%、嗜 异性凝集试验阳性、eb病毒特异性抗体(vca-igm、低亲和力vca-igg、ea-igg)和 ebv-dna检测阳 性可作出临床诊断，特别是vca-igm 阳性，或(和)低亲和力vca-igg 阳性，或(和)急性期及恢复期 双份血清 vca-igg抗体效价呈4倍以上增高是诊断ebv急性感染最特异和最有价值的血清学试验， 阳性可以确诊。 本病需与巨细胞病毒、腺病毒、肺炎支原体、甲肝病毒、风疹病毒等感染所致的淋巴细胞和单核细 胞增多相鉴别。其中巨细胞病毒所致者最常见，有人认为在嗜异性抗体阴性的类传染性单核细胞增 多症中，几乎半数与cmv有关。 【治疗】 临床上无特效的治疗方法，主要采取对症治疗。由于轻微的腹部创伤就有可能导致脾破裂，因此 有脾大的患者2～3周内应避免与腹部接触的运动。抗菌药物对本病无效，仅在继发细菌感染时应 用。抗病毒治疗可用阿昔洛韦、更昔洛韦及伐昔洛韦等药物，但其确切疗效尚存争议。静脉注射免疫 球蛋白可使临床症状改善，缩短病程，早期给药效果更好。α-干扰素亦有一定治疗作用。重型患者短 疗程应用肾上腺皮质激素可明显减轻症状。发生脾破裂时，应立即输血，并行手术治疗。 【预防】 由于除了传染性单核细胞增多症以外，一些恶性疾病，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤等也与eb 病 毒感染有关。因此近年来国内外正在研制eb病毒疫苗，除可用以预防本病外，尚考虑用于与ebv感 染相关的儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防。 【预后】 本病系自限性疾病，预后大多良好，自然病程约2~4周。少数恢复缓慢，可达数周至数月。病死 率约为1%～2%,多由严重并发症所致。 (孙立荣) 五、流行性腮腺炎 流行性腮腺炎(mumps,epidemic parotitis)是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道传染病，最常影响 5~15岁的儿童。以腮腺非化脓性炎症、腮腺区肿痛为临床特征，唾液腺和其他多种腺体组织及神经 系统可受累。一次感染后多可获得终身免疫。在已经实施腮腺炎免疫接种的国家，该病的发病率已 经显著下降。 【病原与流行病学】 腮腺炎病毒属于副黏病毒科副黏病毒属的单链rna病毒。抗原结构稳定，仅有一个血清型。病 毒颗粒呈圆形，大小悬殊，约100～200nm,有包膜。病毒表面有两个组分，血凝素-神经氨酸酶蛋白和 溶解蛋白，对病毒毒力起着重要作用。该病毒对物理和化学因素敏感，来苏、甲醛溶液(福尔马林)等 均能在2~5分钟内将其灭活，紫外线照射也可将其杀灭，加热至56℃、20分钟即失去活力。人是该 病毒的唯一宿主。腮腺炎患者和健康带病毒者是本病的传染源，主要通过空气飞沫或直接接触在人 与人之间传播。全年均可发生感染流行，但以冬春季发病较多。 【发病机制】 病毒通过口、鼻进入人体后，在上呼吸道黏膜上皮组织和淋巴组织中生长繁殖，导致局部炎症和 免疫反应，并进入血液引起病毒血症，进而扩散到腮腺和全身各器官。亦可经口腔沿腮腺管传播到腮 腺。由于病毒对腺体组织和神经组织具有高度亲和性，可使多种腺体(腮腺、舌下腺、颌下腺、胰腺、生 殖腺等)发生炎症改变，如侵犯神经系统，可导致脑膜脑炎等严重病变。 第八章 感染性疾病 179 【病理】 受侵犯的腺体出现非化脓性炎症为本病的病理特征，间质充血、水肿、点状出血、淋巴细胞浸润和 腺体细胞坏死等。腺体导管细胞肿胀，管腔中充满坏死细胞及渗出物，使腺体分泌排出受阻；唾液中 的淀粉酶经淋巴系统进入血液，使血、尿淀粉酶增高；如发生脑膜脑炎，可见脑细胞变性、坏死和炎性 细胞浸润。 【临床表现】 潜伏期14~25天，平均18天左右。最初的症状通常是非特异性的，如头痛、倦怠和发热，随后出 现腮腺肿胀和疼痛，部分患儿以此为首发症状。常先见一侧，然后另一侧也相继肿大，位于下颌骨后 方和乳突之间，以耳垂为中心向前、后、下发展，边缘不清，表面发热，触之有弹性感并有触痛。1~3 日内达高峰，面部一侧或双侧因肿大而变形，局部疼痛、过敏，开口咀嚼或吃酸性食物时胀痛加剧。腮 腺肿大可持续5日左右，以后逐渐消退。腮腺导管开口(位于上颌第二白齿对面黏膜上)在早期可有 红肿，有助于诊断。颈前下颌处颌下腺和舌下腺亦明显肿胀，并可触及椭圆形腺体。患者可有不同程 度发热，持续时间不一，短者1~2天，多为5~7天，亦有体温始终正常者。可伴有头痛、乏力、食欲减 退等。 由于腮腺炎病毒对腺体组织和神经组织的亲和性，常侵入中枢神经系统和其他腺体、器官而出现 以下并发症： 1. 脑膜脑炎 是儿童期最常见的并发症。常在腮腺炎高峰时出现，表现为发热、头痛、呕吐、颈 项强直、克氏征阳性等。脑脊液的改变与其他病毒性脑炎相似。预后大多良好，常在2周内恢复 正常。 2.睾丸炎 是男孩最常见的并发症，多为单侧。常发生在腮腺炎起病后的4~5天、肿大的腮腺 开始消退时。开始为睾丸疼痛，随之肿胀伴剧烈触痛，可并发附睾炎、鞘膜积液和阴囊水肿。大多数 患者有严重的全身反应，突发高热、寒战等。一般10天左右消退，约1/3～1/2的病例发生不同程度 的睾丸萎缩，如双侧受累可导致不育症。 3.卵巢炎 约5%～7%的青春期女性患者可并发卵巢炎，症状多较轻，可出现下腹疼痛及压痛、 月经不调等，一般不影响受孕。 4.胰腺炎 严重的急性胰腺炎较少见。常发生在腮腺肿大数日后，表现为上腹部剧痛和触痛， 伴发热、寒战、恶心、反复呕吐等，由于腮腺炎即可引起血、尿淀粉酶增高，因此单纯淀粉酶升高不能作 为诊断胰腺炎的依据，需做血清脂肪酶检查，有助于诊断。 5. 耳 聋 为听神经受累所致，发病率不高，大多为单侧性，不易及时发现，治疗困难，可成为永久 性耳聋。 6.其他并发症 心肌炎较常见，而肾炎、乳腺炎、胸腺炎、甲状腺炎、泪腺炎、角膜炎、血小板减少 及关节炎等偶可发生。 【实验室检查】 1.血、尿淀粉酶测定 90%患者发病早期血清和尿淀粉酶有轻至中度增高，约2周左右恢复正 常，血脂肪酶同时增高有助于胰腺炎的诊断。 2. 血清学检查 近年来大多采用elisa法检测患者血清中腮腺炎病毒特异性igm 抗体，可以早 期快速诊断(前提是1个月内未接种过腮腺炎减毒活疫苗)。双份血清特异性igc 抗体效价有4倍以 上增高有诊断意义。亦可用pcr 技术检测腮腺炎病毒rna, 有很高的敏感性。 3. 病毒分离 于病程早期，自唾液、血液、脑脊液、尿液标本中分离出腮腺炎病毒，可以确诊。 【诊断与鉴别诊断】 通常根据流行病学史、临床症状和体格检查即可做出腮腺炎的诊断。对可疑病例可进行血清学 检查及病毒分离以确诊。鉴别诊断包括化脓性腮腺炎、其他原因引起的腮腺肿大，如白血病、淋巴瘤、 干燥综合征或腮腺肿瘤等。 180 第八章 感染性疾病 【治疗】 无特异性抗病毒治疗，以对症处理为主。 注意保持口腔清洁，清淡饮食，忌酸性食物，多饮水。对高热、头痛和并发睾丸炎者可给予解热止 痛药物。睾丸肿痛时可用丁字带托起。中药治疗多用清热解毒、软坚消痛方法。发病早期可使用利 巴韦林10～15mg/(kg·d) 。 对重症患者可短期使用肾上腺皮质激素治疗，疗程3~5天。脑膜脑炎、 胰腺炎等的治疗见相关章节。 【预防】 隔离患者直至腮腺肿胀完全消退为止。集体机构中有接触史的儿童应检疫3周。可通过接种腮 腺炎减毒活疫苗进行主动免疫。据who 报道，截至2016年底，腮腺炎疫苗已在121个国家推行，通 常以麻疹、腮腺炎和风疹三联疫苗(mmr) 的形式纳入国家免疫规划，取得良好的保护作用。 六、手足口病 手足口病(hand,foot and mouth disease,hfmd)是由肠道病毒引起的急性发热出疹性疾病，发病人 群以5岁以下儿童为主，同一儿童可因感染不同血清型的肠道病毒而多次发病。由于病毒的传染性 很强，常常造成流行。大多数患者症状轻微，主要表现为口腔和四肢末端的斑丘疹、疱疹，少数病例可 出现无菌性脑膜炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、急性弛缓性麻痹、神经源性肺水肿或肺出血、心肺功能衰竭 等重症表现，病情进展迅速甚至导致死亡，给儿童的生命健康带来严重威胁。 【病原学】 主要感染病原体是肠道病毒71型(enterovirus 71,ev-a71)和柯萨奇病毒a16 型(coxsackie virus a16,cv-a16),近年来cv-a6 和cv-a10 感染也呈现上升趋势。均属于小rna 病毒科肠道病毒属。 肠道病毒具有相似的理化生物学特性，病毒颗粒小，呈20面体立体对称球形，直径24～30nm。该类 病毒对外界的抵抗力较强，在4℃可存活1年。适合在湿、热的环境中生存，不易被胃酸和胆汁灭活。 因病毒结构中无脂质，对乙醚、来苏、氯仿等不敏感，但病毒不耐强碱，对紫外线及干燥敏感。高锰酸 钾、漂白粉、甲醛、碘酊等能使其灭活。 【流行病学】 人类是已知的人肠道病毒的唯一宿主。手足口病患者和隐性感染者均为传染源，主要通过粪-口 途径传播，亦可经接触患者呼吸道分泌物、疱疹液及污染的物品而感染，疾病流行季节医源性传播也 不容忽视。是否可经水或食物传播目前尚不清楚。人群对手足口病病毒普遍易感，但成人大多通过 隐性感染获得相应的抗体，因此临床上以儿童感染为主，尤其容易在托幼机构的儿童之间流行。感染 后可获得免疫力，但抗体持续时间尚不明确。发病前数天，感染者咽部分泌物与粪便中就可检出病 毒，粪便中排出病毒的时间可长达3~5周。我国于2008年将手足口病纳入法定报告的丙类传染病， 2009年以来，手足口病在全国法定报告传染病发病数和死亡数排位均列前五。 【发病机制】 手足口病(特别是ev71 感染)的发病机制目前还不完全清楚。肠道病毒由消化道或呼吸道侵入 机体后，在局部黏膜或淋巴组织中繁殖，由此进入血液循环导致病毒血症，并随血流播散至脑膜、脑、 脊髓、心脏、皮肤、黏膜等器官组织继续复制，引发炎症性病变并出现相应的临床表现。大多数患者由 于宿主的防御机制，感染可被控制而停止发展，成为无症状感染或临床表现为轻症；仅极少数患者，病 毒在靶器官广泛复制，成为重症感染。对各种靶器官的趋向性，部分决定于感染病毒的血清型。近年 来有研究证据显示，机体的细胞屏障，主要是巨噬细胞和t 淋巴细胞功能在ev71感染的过程中起到 重要的作用。 【临床表现】 手足口病的临床表现复杂而多样。根据临床病情的轻重程度，分为普通病例和重症病例。 笔记 1. 普通病例 急性起病，可发热或不伴发热，多有咳嗽、流涕、食欲缺乏等非特异性症状。手、 第八章感染性疾病 足、口、臀等部位可见散发性的皮疹和疱疹，偶见于躯干。口腔内疱疹多位于舌、颊黏膜和硬腭等处， 常发生溃疡。皮疹不留瘢痕或色素沉着。无并发症表现。多在1周内痊愈，预后良好。 2. 重症病例 少数病例除了手足口病的临床表现外，病情迅速进展，伴有以下任一系统并发症 的病例，为重症病例。 (1)神经系统：可发生无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、急性弛缓性麻痹等。患儿持续 高热，伴头痛、呕吐、精神委靡、嗜睡或激惹、易惊、谵妄甚至昏迷；肢体抖动、肌阵挛、眼球震颤、共济失 调、眼球运动障碍；肌无力或急性弛缓性麻痹、惊厥等。颈项强直在大于1~2岁的儿童中较为明显， 腱反射减弱或消失，kernig征和brudzinski征阳性。 (2)呼吸系统：可发生肺水肿、肺出血、肺功能衰竭等。患儿呼吸增快并浅促、呼吸困难、呼 吸节律改变或呼吸窘迫，口唇发绀，咳嗽加重，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液，肺部可闻及湿 性啰音。 (3)循环系统：心率增快或减慢，面色灰白、皮肤花纹、四肢发凉、出冷汗，指(趾)端发绀；持续血 压降低，毛细血管充盈时间延长或有心肌收缩力下降的表现。 【实验室检查】 1.血常规 白细胞计数多正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。 2. 血生化检查 部分病例可有轻度丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)、肌酸 激酶同工酶(ck-mb)升高，病情危重者可有肌钙蛋白(ctni) 和血糖升高。 3.血气分析 呼吸系统受累时可有动脉血氧分压降低、血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高和 酸中毒表现。 4.脑脊液检查 神经系统受累时可表现为脑脊液外观清亮，压力增高，细胞计数增多，蛋白正常 或轻度增多，糖和氯化物多正常。 5.病原学检查 鼻咽拭子、气道分泌物、疱疹液或粪便标本中coxa16、ev71等肠道病毒特异性 核酸阳性或分离到肠道病毒可以确诊。 6. 血清学检查 急性期与恢复期血清coxa16、ev71 等肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高亦 可确诊。 7 .胸部x 线检查 可表现为双肺纹理增多，网格状、斑片状阴影，部分病例以单侧为著。 8.磁共振检查 神经系统受累者可见以脑干、脊髓灰质损害为主的异常改变。 【诊断和鉴别诊断】 根据流行病学资料，急性起病，发热(部分病例可无发热)伴手、足、口、臀部皮疹可以做出临床诊 断。少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，需结合病原学或血清学检查做出诊断。近年来大量临 床研究提示，具有以下表现者(尤其3岁以下的患儿),有可能在短期内发展为危重病例，应密切观察 病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作：①持续高热不退；②精神差、呕吐、易惊、 肢体抖动、无力；③呼吸、心率增快；④出冷汗、末梢循环不良；⑤高血压；⑥外周血白细胞计数、血小板 计数明显增高；⑦高血糖。 鉴别诊断包括： 1.其他引起儿童发热、出疹性的疾病 见表8-1。 2. 其他病毒所致脑炎或脑膜炎 由其他病毒，如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、eb 病毒、呼吸道病 毒等引起的脑炎或脑膜炎，临床表现与手足口病合并中枢神经系统损害的重症病例表现相似。对皮 疹不典型者，应根据流行病学史并尽快留取标本进行肠道病毒病原学检查，结合病原学或血清学检查 做出诊断。 3 .肺炎 重症手足口病可发生神经源性肺水肿，应与肺炎鉴别。肺炎主要表现为发热、咳嗽、呼 吸急促等呼吸道症状，一般无皮疹，大多无粉红色或血性泡沫痰。 4.暴发性心肌炎 以循环障碍为主要表现的重症手足口病需与暴发性心肌炎鉴别。后者多有严重 181 182 第八章感染性疾病 心律失常、心源性休克、阿-斯综合征等表现，一般无皮疹。可依据病原学和血清学检测进行鉴别。 【治疗】 1. 普通病例 目前尚无特效抗病毒药物和特异性治疗手段。主要是对症治疗。注意隔离，避免 交叉感染。适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。 2. 重症病例 (1)神经系统受累的治疗：①控制颅内高压：限制入量，积极给予甘露醇降颅压治疗，每次0.5~ 1.0g/kg, 每4~8小时一次，20～30分钟快速静脉注射。根据病情调整给药间隔时间及剂量。必要时加 用呋塞米。②酌情应用糖皮质激素治疗：参考剂量：甲泼尼龙1～2mg/(kg ·d);氢化可的松3～5mg/ (kg·d); 地塞米松0.2~0.5mg/(kg·d), 病情稳定后，尽早减量或停用。③酌情应用静脉注射免疫球蛋 白，总量2g/kg,分2~5天给予。④对症治疗：降温、镇静、止惊。密切监护，严密观察病情变化。 (2)呼吸、循环衰竭的治疗：①保持呼吸道通畅，吸氧；②监测呼吸、心率、血压和血氧饱和度； ③呼吸功能障碍的治疗参见第十六章；④保护重要脏器功能，维持内环境的稳定。 (3)恢复期治疗：①促进各脏器功能恢复；②功能康复治疗；③中西医结合治疗。 【预防】 我国研发的 ev71手足口病灭活疫苗于2016年批准上市，目前尚缺乏有效的免疫持久性研究数 据，尚未纳入我国儿童免疫规划。 患儿应进行隔离。本病流行期间不宜到人群聚集的公共场所。注意保持环境卫生，勤洗手，居室 要经常通风，勤晒衣被。 (夏晓玲) 第 二 节 细 菌 感 染 一、脓毒症 脓毒症(sepsis) 是指明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,sirs),严重脓毒症(severe sepsis)是指脓毒症导致的器官功能障碍和/或组织低灌 注。脓毒症、严重脓毒症及脓毒性休克是机体在感染后出现的一系列病理生理改变及临床病情严重 程度变化的动态过程，其实质是全身炎症反应不断加剧、持续恶化的结果。本节对脓毒症、脓毒性休 克作了系统介绍，对脓毒症、脓毒性休克的诊断标准与治疗原则需重点掌握。 【病因】 各种致病菌都可引起脓毒症。革兰氏阳性球菌主要为葡萄球菌、肠球菌和链球菌；革兰氏阴性菌 主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、假单胞菌属、变形杆菌、克雷伯菌属等；厌氧菌以脆弱类杆菌、梭 状芽胞杆菌及消化道链状菌为多见。脓毒症致病菌种类可因不同年龄、性别、感染灶、原发病、免疫功 能、感染场所和不同地区而有一定差别。自抗生素应用以来，特别是随着新型抗生素的不断问世和广 泛应用于临床，使革兰氏阳性菌感染有所下降，革兰氏阴性菌及各种耐药菌株感染逐年上升。除细菌 外，病毒、立克次体、真菌和原虫以及其他非感染因素也能引起 sirs(全身脓毒反应综合征),如不及 时发现与治疗，可发展为重症脓毒症、脓毒症休克和多脏器功能衰竭。由于糖皮质激素等免疫抑制剂 及抗肿瘤药物的广泛应用，机体防御功能受损，致使一些既往认为不致病或致病力弱的条件致病菌引 起的脓毒症亦有所增加。 【发病机制】 侵入人体的病原微生物能否引起脓毒症，不仅与微生物的毒力及数量有关，更重要的是取决于人 体的免疫防御功能。当人体的抵抗力因各种慢性疾病、皮肤黏膜屏障破坏、免疫抑制而受到削弱时， 致病微生物可自局部侵入血液循环。细菌进入血液循环后，在生长、增殖的同时产生了大量毒素，造 成机体组织受损，进而激活 tnf、il-1、il-6、il-8、ifn-γ等细胞因子，发生 sirs,激活补体系统、凝血系 第八章感染性疾病 183 统、血管舒缓素、激肽系统等，造成广泛的内皮细胞损伤、凝血及纤溶过程改变，血管张力丧失及心肌 抑制，引发感染性休克、dic和多器官功能衰竭(multiple organ failure,mof)(图8-1)。 图8-1 脓毒症病理过程 【病理】 脓毒症是全身炎症反应综合征的一种，患者共同的和最显著的病理变化是毒血症引起的中毒改 变。组织器官细胞变性、微血管栓塞、组织坏死、出血及炎症细胞浸润。除肺、肠、肝、肾、肾上腺等具 有上述病变外，心、脾等也常被波及。 【临床表现】 1 . 原发感染灶 多数脓毒症患者都有轻重不等的原发感染灶。原发感染灶的特点为所在部位 红、肿、热、痛和功能障碍。 2 . 感染中毒症状 大多起病较急，突然发热或先有畏冷或寒战，继之高热，弛张热或稽留热，间歇或 不定型。体弱、重症营养不良和小婴儿可不发热，甚至体温低于正常。精神萎靡或烦躁不安、面色苍白或青 灰、头痛，肌肉、关节酸痛，软弱无力、不思饮食、气急、脉速，甚至呼吸困难。少数患者可有恶心、呕吐、腹痛、 腹泻等胃肠道症状。重者可出现中毒性脑病、中毒性心肌炎、肝炎、肠麻痹、感染性休克、dic等。 3 .皮疹 可有出血点、斑疹、丘疹或荨麻疹等。金黄色葡萄球菌脓毒症可出现猩红热样皮疹、荨 麻疹；脑膜炎双球菌脓毒症常有大小不等的瘀点、瘀斑；坏死性皮疹可见于铜绿假单胞菌脓毒症。 4.肝脾大 一般仅轻度增大，当发生中毒性肝炎或肝脓肿时则肝增大显著且伴明显压痛，并可 出现黄疸。 5.迁徙性病灶 随病原菌而不同，常见的迁徙性病灶有皮下及深部肌肉脓肿、肺炎、渗出性胸膜 炎、肺脓肿、脓胸、感染性心内膜炎、化脓性心包炎、脑脓肿、骨髓炎等。 【实验室检查】 1. 外周血象 白细胞总数以及中性粒细胞增加，核左移，细胞质中出现中毒颗粒。重症或衰弱 者白细胞总数减少，红细胞以及血红蛋白常降低，重症者血小板减少。 2. 病原学检查 微生物血培养是临床诊断脓毒症的重要手段，血培养检测的重要指征包括：发 热(体温≥38℃或≤36℃;寒战；白细胞计数大于10.0×10⁹/l;皮肤黏膜出血、昏迷、多脏器功能衰竭； 血压降低、呼吸加快及c 反应蛋白升高；血液患者出现粒细胞减少；血小板减少或同时具备上述几种 特征而临床怀疑脓毒症，应采集血培养)。为提高病原菌检出率，尽量于早期、抗菌药物治疗之前多次 于发热和寒战发作期间采血，建议留取2个或2个以上不同部位的至少2套血培养标本，以提高培养 184 第八章感染性疾病 的敏感性，不同部位的血培养应同时留取。此外，还可送骨髓培养、原发病灶及迁徙病灶的脓液培养 及涂片和瘀点涂片寻找病原菌，其他部位如尿、脑脊液等可能感染病原体标本也应在抗菌药物应用前 留取。注意不能因留取标本时间过长而延误抗菌药物治疗的时机。当感染的病原菌的鉴别诊断涉及 真菌及其它病原体，建议进行相应的病原体检测，如厌氧瓶培养或其它特殊病原体的培养。 3.其他检查 聚合酶链反应(pcr) 可用于检测病原菌dna, 方法快速，敏感性强，但易出现假阳 性。对流免疫电泳、乳胶凝集试验用于检测病原菌抗原，有辅助诊断价值。 【诊断和鉴别诊断】 凡急性发热、外周血白细胞及中性粒细胞明显增高，而无局限于某一系统的急性感染时，都应考 虑有脓毒症的可能。凡新近有皮肤感染、外伤，特别是有挤压疮疖史者，或者呼吸道、尿路等感染病灶 或局灶感染虽经有效抗菌药物治疗但体温仍未控制且感染中毒症状明显，应高度怀疑脓毒症的可能。 建议对有潜在感染的重症患者进行常规脓毒症的筛查，确定是否发生严重脓毒症/脓毒症休克，血培 养和(或)骨髓培养阳性为脓毒症确诊的依据，但一次血培养阴性不能否定脓毒症的诊断。 脓毒症应与伤寒、粟粒性肺结核、恶性组织细胞病、结缔组织病，如幼年特发性关节炎(全身型) 等相鉴别。 【治疗】 1.一般治疗 患儿宜卧床休息，加强护理，供给营养丰富的食品及足够液体，注意电解质平衡及 维生素补充，防止压疮等发生。感染中毒症状严重，怀疑或证实存在肾上腺皮质功能不全的患儿，可 在足量应用有效抗生素的同时给予小剂量糖皮质激素治疗5~7天。 2.抗菌治疗 应尽早使用抗生素，在未获得病原学结果之前应根据情况给予抗菌药物经验治 疗，以后再根据病原菌种类和药物敏感试验结果调整给药方案。常选用二联或三联杀菌性抗生素联 合静脉给药，建议脓毒症患者的抗菌药物疗程一般为7～10天，对临床反应缓慢、感染灶难以充分引 流和合并免疫缺陷者可适度延长疗程。 针对革兰氏阳性球菌，可用青霉素加氨基糖苷类(阿米卡星或庆大霉素);金黄色葡萄球菌耐药 菌株可用万古霉素；耐药性革兰氏阴性菌可用第三代头孢菌素或含有酶抑制剂的第三代头孢菌素。 抗生素宜用足量或大剂量静脉给药，无尿或少尿者不宜用对肾脏有毒副作用的药物。 3. 并发症的防治 (1)脓毒性休克：详见有关章节。 (2)原发炎症及迁徙性化脓性炎症或脓肿：应及时进行处理，有效引流。 (3)基础疾病的治疗：脓毒症易发生在某些有基础疾病的患者，如糖尿病、肝硬化、慢性肾炎、恶 性肿瘤等。对这些基础疾病仍应继续治疗。 二、脓毒性休克 脓毒性休克(septic shock)是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转。常发 生在严重感染的基础上，由致病微生物及其产物引起急性循环障碍、有效循环血容量减少、组织血流 灌注不足而致的复杂综合病征。 【病因】 多种病原微生物的感染均可伴发脓毒性休克，其中尤以革兰氏阴性菌所致者最多见。常见病原 菌为痢疾杆菌、脑膜炎球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、沙门菌属及变形杆菌等。因革 兰氏阴性菌能分泌内毒素，极易引起内毒素休克。严重革兰氏阳性菌感染亦能引起脓毒性休克。另 外，在有全身免疫功能缺陷时，如患有慢性病、白血病、淋巴瘤等，器官移植，长期应用免疫抑制剂、抗 癌药物、放射治疗和放置静脉导管、导尿管等，极易诱发革兰氏阴性菌感染而导致脓毒性休克。 【发病机制】 现在认为，休克是在外因、内因和医源性因素构成的致病网络作用下，机体由全身炎症反应综合 征(sirs)、严重脓毒症发展为多脏器功能不全综合征过程中的急性循环衰竭。 第八章感染性疾病 185 1 .微循环障碍 在休克发生发展过程中，微血管经历痉挛、扩张和麻痹三个阶段。有效循环血 量减少，回心血量进一步降低，血压明显下降，缺氧和酸中毒更明显。 2 .免疫炎症反应失控 全身或局部感染时，病原体刺激机体细胞(主要是血管内皮细胞、中性粒 细胞和单核-巨噬细胞)产生多种促炎和抗炎介质，由于促炎/抗炎平衡失调，产生 sirs 或代偿性抗炎 反应综合征(compensated anti-inflammatory response syndrome,cars)。 3.神经体液、内分泌机制和其他体液介质。 【临床表现】 脓毒性休克的临床分期： 1 .休克代偿期 以脏器低灌注为主要表现。患者神志尚清，但烦躁焦虑、面色和皮肤苍白、口唇 和甲床轻度发绀、肢端湿冷。呼吸、心率代偿性增快，血压正常或略低。 2 .休克失代偿期 脏器低灌注进一步加重，患者烦躁或意识不清、面色青灰、四肢厥冷，唇、指 (趾)端明显发绀，皮肤毛细血管再充盈时间>3秒，心音低钝，血压下降。 3. 休克不可逆期 患儿表现为血压明显下降、心音极度低钝，常合并肺水肿或ards、dic、肾衰 竭、脑水肿和胃肠功能衰竭等多脏器功能衰竭(诊断标准见表8-3)。 表 8-3 婴儿及儿童系统脏器功能衰竭的诊断标准的建议(1995年5月于太原) 2.呼吸系统 (1)呼吸频率：体温正常，安静状态，连续测定1分钟，婴儿<15次/分或>90次/分；儿童<10次/分或>70次/分 (2)paco₂>65mmhg (3)pao₂<40mmhg (不吸氧，除外青紫型心脏病) (4)需机械通气(不包括手术后24小时内的患儿) (5)pao₂/fio₂<200mmhg (除外青紫型心脏病) 4.血液系统 (1)急性贫血危象：hb<50g/l (2)白细胞计数<2×109/l (3)血小板计数<20×109/l 6.胃肠系统 (1)应激性溃疡出血需输血 (2)出现中毒性肠麻痹、高度腹胀 【实验室检查】 1. 外周血象 白细胞计数大多增高，在(10～30)×10⁹/l 之间；中性粒细胞增多伴核左移现象。 血细胞比容和血红蛋白增高为血液浓缩的标志。 186 笔记 第八章感染性疾病 2.病原学检查 在抗菌药物治疗前常规进行血液或其他体液、渗出液、脓液培养(包括厌氧菌培 养)。分离得到致病菌后进行药物敏感试验。 3.尿常规和肾功能检查 发生肾衰竭时，尿比重由初期的偏高转为低而固定(1.010左右);尿/ 血肌酐比值>15,尿/血毫渗量之比<1.5,尿钠排泄量>40mmol/l。 4.血液生化及血气分析 ①血清电解质测定：血钠偏低，血钾高低不一，取决于肾功能状况； ②血清酶测定：血清丙氨酸氨基转移酶(alt)、肌酸磷酸激酶(cpk)、乳酸脱氢酶同工酶的测定可反 映组织脏器的损害情况。 5.血液流变学和有关dic的检查 发生dic时，血小板计数进行性降低，凝血酶原时间及凝血 活酶时间延长、纤维蛋白原减少、纤维蛋白降解产物增多、凝血酶时间延长、血浆鱼精蛋白副凝试验 (3p 试验)阳性。 6.其他 心电图、x线检查等可按需进行。 【诊断】 中华急诊医学分会儿科组和中华医学会儿科分会急诊组于2006年制定了儿科感染性休克(脓毒 性休克)诊疗推荐方案。 1.脓毒性休克代偿期(早期) 临床表现符合以下6项之中的3项。 (1)意识改变：烦躁不安或萎靡、表情淡漠、意识模糊，甚至昏迷、惊厥。 (2)皮肤改变：面色苍白发灰，唇周、指(趾)发绀，皮肤花纹、四肢凉。如有面色潮红、四肢温暖、 皮肤干燥为暖休克。 (3)心率、脉搏：外周动脉搏动细弱，心率、脉搏增快。 (4)毛细血管再充盈时间≥3秒(需除外环境因素影响)。 (5)尿量<1ml/(kg·h)。 (6)代谢性酸中毒(除外其他缺血缺氧及代谢因素)。 2. 脓毒性休克失代偿期 代偿期临床表现加重伴血压下降，收缩压小于该年龄组第5百分位， 或小于该年龄组平均值减2个标准差，即1~12个月<70mmhg,1～10岁<70mmhg+[2×年龄(岁)], ≥10岁<90mmhg。 3.临床表现分型 (1)暖休克：为高动力性休克早期，可有意识改变、尿量减少或代谢性酸中毒等，但面色潮红、四 肢温暖、脉搏无明显减弱，毛细血管再充盈时间无明显延长。此期容易漏诊，且可很快转为冷休克。 心率快、血压低、过度通气、中心静脉压高、心排血量低多为失代偿表现。 (2)冷休克：为低动力性休克，皮肤苍白、花纹，四肢凉，脉搏快、细弱，毛细血管再充盈时间延长。 儿科患者以冷休克为多。 【治疗】 1.液体复苏 充分液体复苏是逆转病情、降低病死率最关键的措施。需迅速建立2条静脉或骨 髓输液通道。条件允许应放置中心静脉导管。 (1)第1小时快速输液：常用0.9%氯化钠，首剂20ml/kg,10～20分钟静脉推注。然后评估循环 与组织灌注情况(心率、血压、脉搏、毛细血管再充盈时间等)。若循环无明显改善，可再予第2剂、第 3剂，每次均为10～20ml/kg。总量最多可达40～60ml/kg。第1小时输液既要重视液量不足，又要注 意心肺功能(如肺部啰音、奔马律、肝肿大、呼吸做功增加等)。条件允许应做中心静脉压检测。第1 个小时液体复苏不用含糖液，血糖应控制在正常范围，若有低血糖，可用葡萄糖0.5～1g/kg纠正；当 血糖>11.1mmol/l(200mg/dl) 时，用胰岛素0.05u/(kg·h), 称强化胰岛素治疗。 (2)继续和维持输液：由于血液重新分配及毛细血管渗漏等，感染性休克的液体丢失和持续低血 容量可能持续数日，因此要继续补液和维持补液。继续输液可用1/2～2/3张液体，可根据血电解质 测定结果进行调整，6~8小时内输液速度为5～10ml/(kg·h) 。 维持输液用1/3张液体。24小时内 输液速度为2～4ml/(kg·h),24 小时后根据情况进行调整。在保证通气的前提下，根据血气分析结 果给予碳酸氢钠，使ph 达7.25即可。可以适当补充胶体液，如血浆等。一般不输血，若hct<30%, 第八章感染性疾病 应酌情输红细胞悬液或鲜血，使hb>100g/l。继续及维持补液阶段也要动态观察循环状态，评估液量 是否恰当，随时调整输液方案。 2. 血管活性药物 在液体复苏的基础上休克难以纠正，血压仍低或仍有明显灌注不良表现，可 考虑使用血管活性药物以提高血压、改善脏器灌注。 (1)多巴胺：5~10μg/(kg ·min)持续静脉泵注，根据血压监测调整剂量，最大量不宜超过20μg/ (kg·min)。 (2)肾上腺素：0.05～2μg/(kg·min) 持续静脉泵注，冷休克或有多巴胺抵抗时首选。 (3)去甲肾上腺素：0.05～0.3μg/(kg·min) 持续静脉泵注，暖休克或有多巴胺抵抗时首选。对 儿茶酚胺反应的个体差异很大，用药要注意个体化原则。若有α受体敏感性下调，出现对去甲肾上腺 素的抵抗，有条件可试用血管紧张素或精氨酸血管加压素，这类药物发挥作用不受α受体的影响。 (4)莨菪类药物：主要有阿托品、山莨菪碱(654-2)、东莨菪碱。 (5)正性肌力药物：伴有心功能障碍，疗效不佳时可使用正性肌力药物。常用多巴酚丁胺5~ 10μg/(kg·min) 持续静脉泵注，根据血压调整剂量，最大量不宜超过20μg/(kg·min) 。 对多巴酚丁 胺抵抗，可用肾上腺素。若存在儿茶酚胺抵抗，可选用磷酸二酯酶抑制剂氨力农、米力农。 (6)硝普钠：心功能障碍严重且又存在高外周阻力的患儿，在液体复苏及应用正性肌力药物的基 础上可使用半衰期短的血管扩张剂，如硝普钠0.5～8μg/(kg·min), 应从小剂量开始，避光使用。 在治疗过程中进行动态评估，适时调整药物剂量及药物种类，使血流动力学指标达到治疗目标。 切勿突然停药，应逐渐减少用药剂量，必要时小剂量可持续数天。 3. 控制感染和清除病灶 病原未明确前使用广谱高效抗生素静脉滴注，同时注意保护肾脏功能 并及时清除病灶。 4.肾上腺皮质激素 对液体复苏无效、儿茶酚胺(肾上腺素或去甲肾上腺素)抵抗型休克，或有 暴发性紫癜、因慢性病接受肾上腺皮质激素治疗、垂体或肾上腺功能异常的脓毒性休克患儿应及时应 用肾上腺皮质激素替代治疗，可用氢化可的松，应急剂量50mg/(m²·d), 维持剂量3～5mg/(kg · d), 最大剂量可至50mg/(kg·d) 静脉输注(短期应用)。也可应用甲泼尼龙1～2mg/(kg·d), 分 2~3次给予。一旦升压药停止应用，肾上腺皮质激素逐渐撤离。对无休克的脓毒症患儿或经足够液 体复苏和升压药治疗后血流动力学稳定的脓毒性休克患儿，无需肾上腺皮质激素治疗。 5.纠正凝血障碍 早期可给予小剂量肝素5～10μg/kg 皮下或静脉输注(注意肝素不能皮下注 射),每6小时1次。若已明确有dic,则应按dic常规治疗。 6.其他治疗 (1)血制品治疗：若红细胞压积(hct)<30% 伴血流动力学不稳定，应酌情输红细胞悬液，使血红 蛋白维持100g/l 以上。当病情稳定后或休克和低氧血症纠正后，则血红蛋白目标值>70g/l 即可。 血小板<10×10⁹/l(没有明显出血)或血小板<20×10⁹/l(伴明显出血),应预防性输血小板；当活动性 出血、侵入性操作或手术时，需要维持较高血小板(≥50×10⁹/l)。 (2)丙种球蛋白：对严重脓毒症患儿可静脉输注丙种球蛋白。 (3)保证氧供及通气，充分发挥呼吸代偿作用。可应用ncpap,必要时小婴儿更需积极气管插管 及机械通气，以免呼吸肌疲劳。儿童肺保护策略与成人相似。 (4)镇痛、镇静：脓毒性休克机械通气患儿应给予适当镇痛镇静治疗，可降低氧耗和有利于器官 功能保护。 (5)营养支持：能耐受肠道喂养的严重脓毒症患儿及早予以肠内营养支持，如不耐受可予以肠外 营养，保证能量营养供给，注意监测血糖、血电解质。 【效果评价】 治疗目标是维持正常心肺功能，恢复正常灌注及血压：①毛细血管再充盈时间<2秒；②外周及中 央动脉搏动均正常；③四肢温暖；④意识状态良好；⑤血压正常；⑥尿量>1ml/(kg·h)。 187 188 第八章感染性疾病 第 三 节 结 核 病 一 、概 述 结核病(tuberculosis,tb)是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。全身各个脏器均可受累，但以肺 结核最常见。原发型肺结核(primary pulmonary tuberculosis)是原发性结核病中最常见者，为结核杆菌 初次侵入肺部后发生的原发感染，是小儿肺结核的主要类型。结核性脑膜炎(tuberculous meningitis) 简称结脑，是小儿结核病中最严重的类型。近年来，结核病的发病率有上升趋势。耐多药结核分枝杆 菌菌株(mdr-tb)的产生已成为防治结核病的严重问题。 本节对儿童结核病不同类型作了系统介绍，对儿童常见结核病的诊断标准与治疗原则需重点 掌握。 【病因】 结核分枝杆菌属于分枝杆菌属，具抗酸性，为需氧菌，革兰氏染色阳性，抗酸染色呈红色。分裂繁 殖缓慢，在固体培养基上需4~6周才出现菌落回。结核分枝杆菌可分为4型：人型、牛型、鸟型和鼠 型，对人类致病的主要为人型和牛型，其中人型是人类结核病的主要病原体。 【流行病学】 1.传染源 开放性肺结核(open pulmonary tuberculosis)患者是主要的传染源，正规化疗2~4周 后，随着痰菌排量减少而传染性降低。 2.传播途径 呼吸道为主要传染途径，小儿吸入带结核分枝杆菌的飞沫或尘埃后即可引起 感染，形成肺部原发病灶。少数经消化道传染者，产生咽部或肠道原发病灶；经皮肤或胎盘传染 者少见。 3.易感人群 生活贫困、居住拥挤、营养不良、社会经济落后、hiv 感染等是人群结核病高发的 原因。新生儿对结核分枝杆菌非常易感。儿童发病与否主要取决于： (1)结核分枝杆菌的毒力及数量。 (2)机体抵抗力的强弱：患麻疹、百日咳及白血病、淋巴瘤或艾滋病等小儿免疫功能受抑制和接 受免疫抑制剂治疗者尤其好发结核病。 (3)遗传因素：与本病的发生有一定关系。单卵双胎儿结核病的一致性明显高于双卵双胎儿；亚 洲人种(主要为菲律宾)发病率最高，白种人最低；身材瘦长者较矮胖者易感。另外，经研究发现组织 相容性抗原(hla) 与结核病密切相关，特别是有hla-bw35抗原者发生结核病的危险性比一般小儿 高7倍。 【发病机制】 小儿初次接触结核分枝杆菌后是否发展为结核病，主要与机体的免疫力、细菌的毒力和数量有 关，尤其与细胞免疫力强弱相关。机体在感染结核分枝杆菌后，在产生免疫力的同时，也产生变态反 应，均为致敏t 细胞介导，是同一细胞免疫过程的两种不同表现。 1.细胞介导的免疫反应 巨噬细胞吞噬和消化结核分枝杆菌，并将特异性抗原传递给辅助 t 淋巴细胞(cd4*细胞),巨噬细胞(主要为树突状细胞)分泌 il-12, 诱导 cd4*细胞向th₁细胞 极化，分泌和释放ifn-γ 。ifn-γ 增强细胞毒性t 淋巴细胞(ctl 、cd8*细胞)和自然杀伤(nk) 细胞的活性。上述细胞免疫反应可最终消灭结核分枝杆菌，但亦可导致宿主细胞和组织破坏。 当细胞免疫反应不足以杀灭结核分枝杆菌时，结核分枝杆菌尚可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到 淋巴结。 2.迟发型变态反应 是宿主对结核分枝杆菌及其产物的超常免疫反应，亦由t 细胞介导，以巨 噬细胞为效应细胞。由于迟发型变态反应的直接和间接作用，引起细胞坏死及干酪样改变，甚至形成 第八章感染性疾病 189 空洞。 感染结核分枝杆菌后机体可获得免疫力，90%可终生不发病；5%因免疫力低下当即发病，即为原 发性肺结核。另5%仅于日后机体免疫力降低时才发病，称为继发性肺结核，是成人肺结核的主要类 型。初染结核分枝杆菌，除潜匿于胸部淋巴结外，亦可随感染初期菌血症转到其他脏器，并长期潜伏， 成为肺外结核(extra-pulmonary tuberculosis)发病的来源。 【诊断】 力求早期诊断。包括发现病灶，确定其性质、范围和是否排菌，并确定其是否活动，以作为预防和 治疗的根据。 1.病史 (1)中毒症状：有无长期低热、轻咳、盗汗、乏力、食欲减退、消瘦等。 (2)结核病接触史：应特别注意家庭病史，肯定的开放性结核病接触史对诊断有重要意义，年龄 越小，意义越大。 (3)接种史：接种卡介苗可以提高对结核病的抵抗力，应仔细检查患儿左上臂有无卡介苗接种后 的瘢痕。 (4)有无急性传染病史：特别是麻疹、百日咳等可使机体免疫功能暂时降低，致使体内潜伏的结 核病灶活动、恶化，或成为感染结核病的诱因。 (5)有无结核过敏表现：如结节性红斑、疱疹性结膜炎等。 2. 结核菌素试验 (1)结核菌素试验：小儿受结核分枝杆菌感染4～8周后结核菌素试验即呈阳性反应。结核菌素 试验属于迟发型变态反应。硬结平均直径不足5mm为阴性，5～9mm为阳性(+),10～19mm为中度 阳性(++),≥20mm为强阳性(+++),局部除硬结外，还有水肿、破溃、淋巴管炎及双圈反应等为极强 阳性(++++)。 若患儿结核变态反应强烈，如患疱疹性结膜炎、结节性红斑或一过性多发性结核过敏性关节炎 等，宜用1个结核菌素单位的 ppd试验，以防局部的过度反应及可能的病灶反应。 (2)临床意义 1)阳性反应见于：①接种卡介苗后；②年长儿无明显临床症状，仅呈一般阳性反应，表示曾 感染过结核分枝杆菌；③婴幼儿，尤其是未接种卡介苗者，阳性反应多表示体内有新的结核病 灶，年龄越小，活动性结核可能性越大；④强阳性反应者，表示体内有活动性结核病；⑤由阴性反 应转为阳性反应，或反应强度由原来小于10mm 增至大于10mm, 且增幅超过6mm 时，表示新近 有感染。 接种卡介苗后与自然感染阳性反应的主要区别见表8-4。此外，非结核分枝杆菌感染也可致ppd 皮试阳性。 表8-4 接种卡介苗与自然感染阳性反应的主要区别 ------ 硬结直径|接种卡介苗后 多为5～9mm|自然感染 多为10～15mm ------ 硬结颜色|浅红|深红 ------ 硬结质地|较软、边缘不整|较硬、边缘清楚 ------ 阳性反应持续时间|较短，2~3天即消失|较长，可达7～10天以上 ------ 阳性反应的变化|有较明显的逐年减弱的倾向， 年内逐渐消失|一般于3～5短时间内反应无减弱倾向，可持续若 干年，甚至终身 ------ 190 第八章感染性疾病 2)阴性反应见于：①未感染过结核分枝杆菌。②结核迟发型变态反应前期(初次感染后4～8周 内)。③假阴性反应，由于机体免疫功能低下或受抑制所致，如部分危重结核病；急性传染病，如麻疹、 水痘、风疹、百日咳等；体质极度衰弱，如重度营养不良、重度脱水、重度水肿等，应用糖皮质激素或其 他免疫抑制剂治疗时；原发或继发免疫缺陷病。④技术误差或结核菌素失效。 3.实验室检查 (1)结核分枝杆菌检查：从痰液、胃液(婴幼儿可抽取空腹胃液)、脑脊液、浆膜腔液及病变组织中 找到结核分枝杆菌是重要的确诊手段。 (2)免疫学诊断及分子生物学诊断 1)酶联免疫吸附试验(elisa): 用于检测结核病患者的血清、浆膜腔液、脑脊液等的抗结核分枝 杆菌抗体。 2)γ-干扰素释放试验(igras): 已辅助用于儿童结核病的临床诊断。 3)分子生物学方法：如核酸杂交、聚合酶链反应(pcr) 、genexpert等能快速检测标本中结核分 枝杆菌核酸物质。 (3)血沉：多增快，反映结核病的活动性。 4.结核病的影像学诊断 (1)x 线：除正前后位胸片外，同时应摄侧位片。可检出结核病的病灶范围、性质、类型、活动或 进展情况。重复检查有助于结核与非结核疾患的鉴别，亦可观察治疗效果。 (2)ct: 胸部ct对肺结核的诊断及鉴别诊断很有意义，有利于发现隐蔽区病灶。特别是高分辨 薄切 ct,可显示早期(2周内)粟粒性肺结核，≥4mm的肺门纵隔淋巴结。淋巴结的钙化显示率也高 于x线。 5.其他辅助检查 (1)纤维支气管镜检查：有助于支气管内膜结核及支气管淋巴结结核的诊断。 (2)周围淋巴结穿刺液涂片检查：可发现特异性结核改变，如结核结节或干酪样坏死，有助于结 核病的诊断和鉴别诊断。 (3)肺穿刺活体组织检查或胸腔镜取肺活体组织检查：病理和病原学检查，对特殊疑难病例确诊 有帮助。 【治疗】 1.一般治疗 注意营养，选用富含蛋白质和维生素的食物。有明显结核中毒症状及高度衰弱者 应卧床休息。居住环境应阳光充足，空气流通。避免传染麻疹、百日咳等疾病。一般原发型结核病可 在门诊治疗，但要填报疫情，治疗过程中应定期复查随诊。 2. 抗结核药物 治疗目的是：①杀灭病灶中的结核分枝杆菌；②防止血行播散。治疗原则为： ①早期治疗；②适宜剂量；③联合用药；④规律用药；⑤坚持全程；⑥分段治疗。 (1)目前常用的抗结核药物可分为两类： 1)杀菌药物：①全杀菌药：如异烟肼(isoniazid,inh)和利福平(rifampin,rfp);②半杀菌药：如链 霉素(streptomycin,sm)和吡嗪酰胺(pyrazinamide,pza)。 2)抑菌药物：常用者有乙胺丁醇(ethambutol,emb)及乙硫异烟胺(ethionamide,eth)。 (2)针对耐药菌株的几种新型抗结核药物： 1)老药的复合剂型：如利福平和异烟肼合剂(rrifamate)(内含 rfp 300mg和 inh 150mg);利福 平+吡嗪酰胺+异烟肼合剂(卫非特，rifater)(内含 rfp、pza、inh)等。 2)老药的衍生物：如利福喷丁。 3)新的化学制剂：如帕司烟肼(力排肺疾，dipasic)。 第八章感染性疾病 191 ------ 表8 - 5小 儿 抗 结 核 药 物|表8 - 5小 儿 抗 结 核 药 物|表8 - 5小 儿 抗 结 核 药 物|表8 - 5小 儿 抗 结 核 药 物 ------ 药物 异烟肼(inh或h) 利福平(rfp或r) 链霉素(sm或s)|剂量(kg/d) 给药途径 主要副作用 10mg(≤300mg/d)口服(可肌内注射、静脉滴注)肝毒性、末梢神经炎、过敏、|剂量(kg/d) 给药途径 主要副作用 10mg(≤300mg/d)口服(可肌内注射、静脉滴注)肝毒性、末梢神经炎、过敏、|剂量(kg/d) 给药途径 主要副作用 10mg(≤300mg/d)口服(可肌内注射、静脉滴注)肝毒性、末梢神经炎、过敏、 ------ 药物 异烟肼(inh或h) 利福平(rfp或r) 链霉素(sm或s)| 10mg(≤450mg/d) 20～30mg(≤0.75g/d)| 口服 肌内注射|皮疹和发热 肝毒性、恶心、呕吐和流感样 症状 第vⅲ对脑神经损害、肾毒性、 过敏、皮疹和发热 ------ 吡嗪酰胺(pza或z)|20～30mg(≤0.75g/d)|口服|肝毒性、高尿酸血症、关节 痛、过敏和发热 ------ 乙胺丁醇(emb或e)|15~25mg|口服|皮疹、视神经炎 ------ 乙硫异烟胺(eth)、丙 硫异烟胺|10～15mg|口服|胃肠道反应、肝毒性、末梢神 经 炎 、过敏、皮疹、发热 ------ 卡那霉素|15～20mg|口服|肌内注射肾毒性、第ⅲ对脑 神经损害 ------ 对氨柳酸|150～200mg||胃肠道反应、肝毒性、过敏、 皮疹和发热 ------ (4)抗结核治疗方案 1)标准疗法：一般用于无明显自觉症状的原发型肺结核。每日服用inh、rfp和(或)emb,疗程 9～12个月。 2)两阶段疗法：用于活动性原发型肺结核、急性粟粒性结核病及结核性脑膜炎：①强化治疗阶 段：联用3~4种杀菌药物。目的在于迅速杀灭敏感菌及生长繁殖活跃的细菌与代谢低下的细菌，防 止或减少耐药菌株的产生，为化疗的关键阶段。在长程化疗时，此阶段一般需3~4个月；短程化疗时 此阶段一般为2个月。②巩固治疗阶段：联用2种抗结核药物，目的在于杀灭持续存在的细菌以巩固 疗效，防止复发。在长程化疗时，此阶段可长达12～18个月；短程化疗时，此阶段一般为4个月。 3)短程疗法：为结核病现代疗法的重大进展，直接监督下服药与短程化疗是世界卫生组织 (who) 治愈结核病患者的重要策略。短程化疗的作用机制是快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的 细胞内、外的结核分枝杆菌，使痰菌早期转阴并持久阴性，且病变吸收消散快，远期复发少。可选用以 下几种6~9个月短程化疗方案：①2hrz/4hr (数字为月数，以下同);②2shrz/4hr;③2ehrz/ 4hr。若无 pza,则将疗程延长至9个月。 【预防】 1.控制传染源 结核分枝杆菌涂片阳性患者是小儿结核病的主要传染源，早期发现及合理治疗 结核分枝杆菌涂片阳性患者，是预防小儿结核病的根本措施。 2. 普及卡介苗接种 卡介苗接种是预防小儿结核病的有效措施。目前我国计划免疫要求在全 国城乡普及新生儿卡介苗接种。 下列情况禁止接种卡介苗：①先天性胸腺发育不全症或严重联合免疫缺陷病患者、hiv 患者； ②急性传染病恢复期；③注射局部有湿疹或患全身性皮肤病；④结核菌素试验阳性。 3. 预防性抗结核治疗 (1)目的：①预防儿童活动性肺结核；②预防肺外结核病发生；③预防青春期结核病复燃。 (2)适应证：①密切接触家庭内开放性肺结核者；②3岁以下婴幼儿未接种卡介苗而结核菌素试 验阳性者；③结核菌素试验新近由阴性转为阳性者；④结核菌素试验阳性伴结核中毒症状者；⑤结核 菌素试验阳性，新患麻疹或百日咳小儿；⑥结核菌素试验持续阳性小儿需较长期使用糖皮质激素或其 他免疫抑制剂者。 (3)方法：inh 每日10mg/kg(≤300mg/d),疗程6~9个月；或inh 每日10mg/kg(≤300mg/d)联 192 第八章感染性疾病 合rfp 每日10mg/kg(≤300mg/d),疗程3个月。 二、原发型肺结核 原发型肺结核(primary pulmonary tuberculosis)是原发性结核病中最常见者，为结核分枝杆菌初次 侵入肺部后发生的原发感染，是小儿肺结核的主要类型，占儿童各型肺结核总数的85.3%。原发型肺 结核包括原发综合征(primary complex)和支气管淋巴结结核。前者由肺原发病灶、局部淋巴结病变和 两者相连的淋巴管炎组成；后者以胸腔内肿大淋巴结为主。肺部原发病灶或因其范围较小，或被纵隔 影掩盖，x线片无法查出，或原发病灶已经吸收，仅遗留局部肿大的淋巴结，故在临床上诊断为支气管 淋巴结结核。此两者并为一型，即原发型肺结核。 【病理】 肺部原发病灶多位于右侧，肺上叶底部和下叶的上部，近胸膜处。基本病变为渗出、增殖、坏死。 渗出性病变以炎症细胞、单核细胞及纤维蛋白为主要成分；增殖性改变以结核结节及结核性肉芽肿为 主；坏死的特征性改变为干酪样改变，常出现于渗出性病变中。结核性炎症的主要特征是上皮样细胞 结节及朗格汉斯细胞。 典型的原发综合征呈“双极”病变，即一端为原发病灶，一端为肿大的肺门淋巴结、纵隔淋巴结。 由于小儿机体处于高度过敏状态，使病灶周围炎症广泛，原发病灶范围扩大到一个肺段甚至一叶。小 儿年龄越小，此种大片性病变越明显。引流淋巴结肿大多为单侧，但亦有对侧淋巴结受累者。 【临床表现】 症状轻重不一。轻者可无症状，一般起病缓慢，可有低热、食欲缺乏、疲乏、盗汗等结核中毒症状， 多见于年龄较大儿童。婴幼儿及症状较重者可急性起病，高热可达到39～40℃,但一般情况尚好，与 发热不相称，持续2～3周后转为低热，并伴结核中毒症状，干咳和轻度呼吸困难是最常见的症状。婴 儿可表现为体重不增或生长发育障碍。部分高度过敏状态小儿可出现眼疱疹性结膜炎、皮肤结节性 红斑和(或)多发性一过性关节炎。当胸内淋巴结高度肿大时，可产生一系列压迫症状：压迫气管分 叉处可出现类似百日咳样痉挛性咳嗽；压迫支气管使其部分阻塞时可引起喘鸣；压迫喉返神经可致声 嘶；压迫静脉可致胸部一侧或双侧静脉怒张。 体格检查可见周围淋巴结不同程度肿大。肺部体征可不明显，与肺内病变不一致。胸片呈中到 重度肺结核病变者，50%以上可无体征。如原发病灶较大，叩诊呈浊音，听诊呼吸音减低或有少许干 湿啰音。婴儿可伴肝大。 【诊断和鉴别诊断】 应结合病史、临床表现、实验室检查、结核菌素试验及肺部影像学进行综合分析。 1.原发综合征 表现为肺内实质浸润伴肺门淋巴结和纵膈淋巴结肿大。局部炎性淋巴结相对 较大而肺部的初染灶相对较小是原发性肺结核的特征。婴幼儿病灶范围较广，可占据一肺段甚至一 肺叶；年长儿病灶周围炎症较轻，阴影范围不大，多呈小圆形或小片状影。部分病例可见局部胸膜病 变。小儿原发型肺结核在x 线胸片上呈现典型哑铃状双极影者已少见。 2. 支气管淋巴结结核 是小儿原发型肺结核x 线胸片最为常见者。分3种类型：①炎症型：呈 现从肺门向外扩展的密度增高阴影，边缘模糊，此为肺门部肿大淋巴结阴影；②结节型：表现为肺门区 域圆形或卵圆形致密阴影，边缘清楚，突向肺野；③微小型：其特点是肺纹理紊乱，肺门形态异常，肺门 周围呈小结节状及小点片状模糊阴影。 【检查】 1.ct 扫描 在显示小的原发灶、淋巴结肿大、胸膜改变和空洞方面优于x 线检查。对疑诊原发综 合征但胸部平片正常的病例有助于诊断。也可发现由于肿大淋巴结压迫或淋巴结-支气管瘘引起的气管 或支气管狭窄、扭曲、肺不张。增强扫描后淋巴结周围有环形强化，中心因干酪样坏死呈低密度。 2.纤维支气管镜检查 结核病变蔓延至支气管内造成支气管结核，纤维支气管镜检查可见到以 第八章感染性疾病 下病变：①肿大淋巴结压迫支气管致管腔狭窄，或与支气管壁粘连固定，以致活动受限；②黏膜充血、 水肿、溃疡或肉芽肿；③在淋巴结穿孔前期，可见突入支气管腔的肿块；④淋巴结穿孔形成淋巴结-支 气管瘘，穿孔口呈火山样突起，色泽红而有干酪样物质排出。 本病应与上呼吸道感染、支气管炎、百日咳、风湿热、伤寒、各种肺炎、支气管异物、支气管扩张、纵 隔良恶性肿瘤相鉴别。 【治疗】 一般治疗及治疗原则见总论。 三 、急性粟粒性肺结核 急性粟粒性肺结核(acutemiliary tuberculosis of the lungs),或称急性血行播散性肺结核，是结核分 枝杆菌经血行播散而引起的肺结核，常是原发综合征发展的后果，主要见于小儿时期，尤其是婴幼儿。 据北京儿童医院1966年对235例急性粟粒性肺结核患儿分析，3岁以下占59.1%,而1岁以内者占 30.6%。年龄幼小，患麻疹、百日咳或营养不良时，机体免疫力低下，特别是 hiv感染，易诱发本病。 婴幼儿和儿童常并发结核性脑膜炎。 【病理】 多在原发感染后3～6个月以内发生。由于婴幼儿免疫功能低下，机体处于高度敏感状态，感染 结核分枝杆菌后，易形成结核分枝杆菌血症。当原发病灶或淋巴结干酪样坏死发生溃破时，则大量细 菌由此侵入血液，引起急性全身粟粒性结核病，可累及肺、脑膜、脑、肝、脾、肾、心、肾上腺、肠、腹膜、肠 系膜淋巴结等。播散到上述脏器中的结核分枝杆菌在间质组织中形成细小结节。在肺中的结核结节 分布于上肺部多于下肺部，为灰白色半透明或淡黄色不透明的结节，如针尖或粟粒一般，约1~2mm 大小。显微镜检查示结核结节由类上皮细胞、淋巴细胞和朗格汉斯细胞加上中心干酪坏死性病灶 组成。 【临床表现】 起病多急骤，婴幼儿多突然高热(39~40℃),呈稽留热或弛张热，部分病例体温可不太高，呈规则 或不规则发热，常持续数周或数月，多伴有寒战、盗汗、食欲缺乏、咳嗽、面色苍白、气促和发绀等。肺 部可闻及细湿啰音而被误诊为肺炎。约50%以上的患儿在起病时就出现脑膜炎征象，部分患儿伴有 肝脾以及浅表淋巴结肿大等。 6个月以下婴儿粟粒性结核的特点为发病急、症状重而不典型，累及器官多，特别是伴发结核性 脑膜炎者居多，病程进展快，病死率高。 全身性粟粒性结核患者的眼底检查可发现脉络膜结核结节，后者分布于视网膜中心动脉分支 周围。 【诊断与鉴别诊断】 诊断主要根据结核接触史、临床表现、肝脾大及结核菌素试验阳性，可疑者应进行病原学检查与 胸部影像学检查。胸部x 线摄片常对诊断起决定性作用，早期因粟粒阴影细小而不易查出。至少在 起病2~3周后胸部摄片方可发现大小一致、分布均匀的粟粒状阴影，密布于两侧肺野。肺部ct 扫描 可见肺影显示大小、密度、分布一致的粟粒影，部分病灶有融合。 临床上应与肺炎、伤寒、脓毒症、朗格汉斯组织细胞增生症、肺含铁血黄素沉着症及特发性肺间质 疾病等相鉴别。 【治疗】 一般支持疗法见原发型肺结核。早期抗结核治疗甚为重要。 1.抗结核药物 目前主张将抗结核治疗的全疗程分为两个阶段进行，即强化抗结核治疗阶段及 维持治疗阶段，此方案可提高疗效。前者于治疗开始时即给予强有力的四联杀菌药物，如inh、rfp、 pza及 sm。开始治疗越早，杀灭细菌的效果越好，以后产生耐药菌的机会越小，此法对原发耐药病例 193 194 第八章感染性疾病 亦有效。 2.糖皮质激素 有严重中毒症状及呼吸困难者，在应用足量抗结核药物的同时，可用泼尼松1~ 2mg/(kg ·d),疗程1~2个月。 【预后】 病情多急重，但若能早期诊断和彻底治疗仍可治愈。如延误诊断和治疗，则可导致死亡。 四、结核性脑膜炎 结核性脑膜炎(tuberculous meningitis),是小儿结核病中最严重的类型。常在结核原发感染后1 年以内发生，尤其在初染结核3～6个月最易发生。多见于3岁以内婴幼儿，约占60%。自普及卡介 苗接种和有效抗结核药物应用以来，本病的发病率较过去明显降低，预后有很大改进，但若诊断不及 时和治疗不当，病死率及后遗症的发生率仍较高，故早期诊断和合理治疗是改善本病预后的关键。 【发病机制】 结核性脑膜炎常为全身性粟粒性结核病的一部分，通过血行播散而来。婴幼儿中枢神经系统发 育不成熟、血-脑屏障功能不完善、免疫功能低下与本病的发生密切相关。结核性脑膜炎亦可由脑实 质或脑膜的结核病灶溃破，结核分枝杆菌进入蛛网膜下腔及脑脊液中所致。偶见脊椎、颅骨或中耳与 乳突的结核灶直接蔓延侵犯脑膜。 【病理】 1.脑膜病变 软脑膜弥漫充血、水肿、炎症渗出，并形成许多结核结节。蛛网膜下腔大量炎症渗 出物积聚，因重力关系、脑底池腔大、脑底血管神经周围的毛细血管吸附作用等，使炎症渗出物易在脑 底诸池聚集。渗出物中可见上皮样细胞、朗格汉斯细胞及干酪样坏死。 2.脑神经损害 浆液纤维蛋白渗出物波及脑神经鞘，包围挤压脑神经引起脑神经损害，常见面 神经、舌下神经、动眼神经、展神经障碍的临床症状。 3. 脑部血管病变 在早期主要为急性动脉炎，病程较长者，增生性结核病变较明显，可见栓塞性 动脉内膜炎，严重者可引起脑组织梗死、缺血、软化而致偏瘫。 4.脑实质病变 炎症可蔓延至脑实质，或脑实质原已有结核病变，可致结核性脑膜脑炎。少数 病例脑实质内有结核瘤。 5.脑积水及室管膜炎 室管膜及脉络丛受累，出现脑室管膜炎。如室管膜或脉络丛结核病变使 一侧或双侧室间孔粘连狭窄，可出现一侧或双侧脑室扩张。脑底部渗出物机化、粘连、堵塞，使脑脊液 循环受阻，可导致脑积水。 6.脊髓病变 有时炎症蔓延至脊膜、脊髓及脊神经根，脊膜肿胀、充血、水肿和粘连，蛛网膜下腔 完全闭塞。 【临床表现】 典型结核性脑膜炎起病多较缓慢。根据临床表现，病程大致可分为3期。 1 .早期(前驱期) 约1~2周，主要症状为小儿性格改变，如少言、懒动、易倦、烦躁、易怒等。 可有发热、食欲缺乏、盗汗、消瘦、呕吐、便秘(婴儿可为腹泻)等。年长儿可自诉头痛，多轻微或非持 续性；婴儿则表现为蹙眉皱额，或凝视、嗜睡，或发育迟滞等。 2.中期(脑膜刺激期) 约1~2周，因颅内压增高致剧烈头痛、喷射性呕吐、嗜睡或烦躁不安、 ,惊厥等。出现明显脑膜刺激征。幼婴则表现为前囟膨隆、颅缝裂开。此期可出现脑神经障碍，最常见 者为面神经瘫痪，其次为动眼神经和展神经瘫痪。部分患儿出现脑炎症状及体征，如定向、运动和 (或)语言障碍。眼底检查可见视盘水肿、视神经炎或脉络膜粟粒状结核结节。 3.晚期(昏迷期) 约 1~3周，以上症状逐渐加重，由意识蒙胧，半昏迷继而昏迷。阵挛性或强 直性惊厥频繁发作。患儿极度消瘦，呈舟状腹。常出现水、电解质代谢紊乱。最终因颅内压急剧增高 导致脑疝，致使呼吸及心血管运动中枢麻痹而死亡。 第八章感染性疾病 195 不典型结核性脑膜炎的表现为：①婴幼儿起病急，进展较快，有时仅以惊厥为主诉；②早期出现脑 实质损害者，可表现为舞蹈症或精神障碍；③早期出现脑血管损害者，可表现为肢体瘫痪；④合并脑结 核瘤者可似颅内肿瘤表现；⑤当颅外结核病变极端严重时，可将脑膜炎表现掩盖而不易识别；⑥在抗 结核治疗过程中发生脑膜炎时，常表现为顿挫型。 【诊断】 早期诊断主要依靠详细的病史询问、周密的临床观察及对本病高度的警惕性，综合资料全面分 析，最可靠的诊断依据是脑脊液中查见结核分枝杆菌。 1. 病史 ①结核接触史：大多数结核性脑膜炎患儿有结核接触史，特别是与家庭内开放性肺结 核患者接触史，对小婴儿的诊断尤有意义；②卡介苗接种史：绝大多数患儿未接种过卡介苗；③既往结 核病史：尤其是1年内发现结核病又未经治疗者，对诊断颇有帮助；④近期急性传染病史：如麻疹、百 日咳等常为结核病恶化的诱因。 2.临床表现 凡有上述病史的患儿出现性格改变、头痛、不明原因的呕吐、嗜睡或烦躁不安相交 替及顽固性便秘时，即应考虑本病的可能。眼底检查发现有脉络膜粟粒结节对诊断有帮助。 3. 脑脊液检查 对本病的诊断极为重要。 常规检查：脑脊液压力增高，外观无色透明或呈毛玻璃样，蛛网膜下腔阻塞时，可呈黄色，静置 12～24小时后，脑脊液中可有蜘蛛网状薄膜形成，取之涂片进行抗酸染色，结核分枝杆菌检出率较高。 白细胞数多为(50～500)×10%/l, 分类以淋巴细胞为主，但急性进展期，脑膜新病灶或结核瘤破溃时， 白细胞数可>1000×10°/l,其中1/3的病例分类以中性粒细胞为主。糖和氯化物均降低为结核性脑膜 炎的典型改变。蛋白量增高，一般多为1.0～3.0g/l, 椎管阻塞时可高达40～50g/l。脑脊液改变不 典型者需重复检查，动态观察变化。脑脊液(5～10ml)沉淀物涂片抗酸染色镜检阳性率可达30%。 4.其他检查 (1)结核分枝杆菌抗原检测：以elisa法检测脑脊液结核分枝杆菌抗原，是敏感、快速诊断结核 性脑膜炎的辅助方法。 (2)抗结核抗体测定：以elisa法检测结核性脑膜炎患儿脑脊液ppd-igm抗体和ppd-igc抗体， 其水平常高于血清中的水平。ppd-igm抗体于病后2~4天开始出现，2周达高峰，至8周时基本降至 正常，为早期诊断依据之一；而ppd-igg抗体于病后2周起逐渐上升，至6周达高峰，约在12周时降 至正常。 (3)腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ada)活性测定：ada主要存在于t 细胞中，有63%~ 100%的结核性脑膜炎患者脑脊液ada增高(>9u/l),ada 在结核性脑膜炎发病1个月内明显增高， 治疗3个月后明显降低，为一简单、可靠的早期诊断方法。 (4)结核菌素试验：阳性对诊断有帮助，但高达50%的患儿可呈阴性反应。 (5)脑脊液结核分枝杆菌培养：是诊断结核性脑膜炎可靠的依据。 (6)聚合酶链反应(pcr): 应用pcr技术在结核性脑膜炎患儿脑脊液中扩增出结核分枝杆菌所 特有的dna 片段，能使脑脊液中极微量的结核分枝杆菌菌体 dna 被准确地检测。 (7)新技术：igras技术和gene xpert技术已用于脑脊液的检测。 5.x 线 、ct 或磁共振(mri) 约85%的结核性脑膜炎患儿的胸片有结核病改变，其中90% 为活动性病变，呈粟粒性肺结核者占48%。胸片证明有血行播散性结核病对确诊结核性脑膜炎很有 意义。脑ct在疾病早期可正常，随着病情进展，可出现基底核阴影增强，脑池密度增高、模糊、钙化， 脑室扩大、脑水肿或早期局灶性梗死症。 【鉴别诊断】 应与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、脑肿瘤进行鉴别。 【并发症及后遗症】 最常见的并发症为脑积水、脑实质损害、脑出血及脑神经障碍。其中前3者是导致结核性脑膜炎 196 第八章感染性疾病 死亡的常见原因。严重后遗症为脑积水、肢体瘫痪、智能低下、失明、失语、癫痫及尿崩症等。晚期结 核性脑膜炎发生后遗症者约占2/3,而早期结核性脑膜炎后遗症甚少。 【治疗】 应抓住抗结核治疗和降低颅高压两个重点环节。 1.一般疗法 应卧床休息，细心护理，对昏迷患者可予鼻饲或胃肠外营养，以保证足够热量。应 经常变换体位，以防止压疮和坠积性肺炎。做好眼睛、口腔、皮肤的清洁护理。 2.抗结核治疗 联合应用易透过血-脑屏障的抗结核杀菌药物，分阶段治疗。 (1)强化治疗阶段：联合使用inh、rfp、pza及 sm。疗程3~4个月，其中inh 每日15～25mg/ kg,rfp 每日10～15mg/kg(<450mg/d),pza 每日20～30mg/kg(<750mg/d),sm 每日15～20mg/kg (<750mg/d)。开始治疗的1~2周，将inh 全日量的一半加入10%葡萄糖中静脉滴注，余量口服，待 病情好转后改为全日量口服。 (2)巩固治疗阶段：继续应用inh、rfp或 emb。rfp或emb 9～12个月。抗结核药物总疗程不 少于12个月，或待脑脊液恢复正常后继续治疗6个月。早期患者采用9个月短程治疗方案(3hrzs/ 6hr) 有效。 3.降低颅高压 最早于10天即可出现，故应及时控制颅内压，措施如下： (1)脱水剂：常用20%甘露醇，一般剂量为每次0.5～1.0g/kg, 于30分钟内快速静脉注入，4～6 小时1次，脑疝时可加大剂量至每次2g/kg 。2～3日后逐渐减量，7～10日后停用。 (2)利尿剂：乙酰唑胺(diamox)一般于停用甘露醇前1~2天加用该药，每日20～40mg/kg(<0.75g/ d) 口服，根据颅内压情况，可服用1~3个月或更长时间，每日服或间歇服(服4日，停3日)。 (3)侧脑室穿刺引流：适用于急性脑积水而其他降颅压措施无效或疑有脑疝形成时。引流量根 据脑积水严重程度而定，一般每日50～200ml,持续引流时间为1~3周。有室管膜炎时可予侧脑室内 注药。特别注意防止继发感染。 (4)腰椎穿刺减压及鞘内注药：适应证为：①颅内压较高，应用肾上腺皮质激素及甘露醇效果不 明显，但不急需做侧脑室引流或没有做侧脑室引流的条件者；②脑膜炎症控制不好以致颅内压难于控 制者；③脑脊液蛋白量>3.0g/l。方法为：根据颅内压情况，适当放出一定量脑脊液以减轻颅内压；3 岁以上每次注入inh 20～50mg及地塞米松2mg,3 岁以下剂量减半，开始为每日1次，1周后酌情改 为隔日1次、1周2次及1周1次。2~4周为1疗程。 (5)分流手术：若由于脑底脑膜粘连发生梗阻性脑积水时，经侧脑室引流等难以奏效，而脑脊液 检查已恢复正常，为彻底解决颅高压问题，可考虑做侧脑室小脑延髓池分流术。 4.糖皮质激素 能抑制炎症渗出，从而降低颅内压，可减轻中毒症状及脑膜刺激症状，有利于脑 脊液循环，并可减少粘连，从而减轻或防止脑积水的发生，是抗结核药物有效的辅助疗法，早期使用效 果好。一般使用泼尼松，每日1~2mg/kg(<45mg/d),1 个月后逐渐减量，疗程8～12周。 5.对症治疗 (1)惊厥的处理：见第十六章。 (2)水、电解质紊乱的处理：①稀释性低钠血症：由于下丘脑视上核和室旁核受结核炎症渗出物 的刺激，使垂体分泌抗利尿激素增多，导致远端肾小管重吸收水增加，造成稀释性低钠血症。如水潴 留过多，可致水中毒，出现尿少、头痛、频繁呕吐、反复惊厥甚至昏迷。治疗宜用3%氯化钠液静脉滴 注，每次6～12ml/kg, 可提高血钠5～10mmol/l,同时控制入水量。②脑性失盐综合征：结核性脑膜炎 患儿可因间脑或中脑发生损害，调节醛固酮的中枢失灵，使醛固酮分泌减少；或因促尿钠排泄激素过 多，大量na*由肾排出，同时带出大量水分，造成脑性失盐综合征。应检测血钠、尿钠，以便及时发现， 可用2:1等张含钠液补充部分失去的体液后酌情补以3%氯化钠液以提高血钠浓度。③低钾血症：宜 用含0.2%氯化钾的等张溶液静脉滴注，或口服补钾。 6.随访观察 复发病例全部发生在停药后4年内，绝大多数在2～3年内。停药后随访观察至少 第八章感染性疾病 197 3~5年，凡临床症状消失，脑脊液正常，疗程结束后2年无复发者，方可认为治愈。 【预后】 与下列因素有关：①治疗早晚：治疗越晚，病死率越高，早期病例无死亡，中期病死率为3.3%,晚 期病死率高达24.9%;②年龄：年龄越小，脑膜炎症发展越快，越严重，病死率越高；③病期和病型：早 期、浆液型预后好，晚期、脑膜脑炎型预后差；④结核分枝杆菌耐药性：原发耐药菌株已成为影响结核 性脑膜炎预后的重要因素；⑤治疗方法：剂量不足或方法不当时可使病程迁延，易出现并发症。 五、潜伏结核感染 由结核分枝杆菌感染引起的结核菌素试验阳性，除外卡介苗接种后反应，x 线胸片或临床无活动 性结核病证据者，称潜伏结核感染(latent tuberculosis infection)。 【诊断要点】 1. 病史 多有结核病接触史。 2.临床表现 有或无结核中毒症状，体格检查可无阳性发现。 3.胸部x 线检查 正常。 4.结核菌素试验 阳性。 5.应注意与慢性扁桃体炎、反复上呼吸道感染、泌尿道感染及风湿热相鉴别。 【治疗】 预防性治疗目的是清除体内结核分枝杆菌，防止感染日后进展到活动性结核，是结核病防治的一 个有力保障，下列情况按预防性抗结核感染治疗：①接种过卡介苗，但结核菌素试验最近2年内硬结 直径增大≥10mm者可认定为自然感染；②结核菌素试验反应新近由阴性转为阳性的自然感染者； ③ 结核菌素试验呈强阳性反应的婴幼儿和少年；④结核菌素试验阳性并有早期结核中毒症状者；⑤结 核菌素试验阳性而同时因其他疾病需用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者；⑥结核菌素试验阳性，新患 麻疹或百日咳的小儿；⑦结核菌素试验阳性的人类免疫缺陷病毒感染者及艾滋病患儿。化学预防一 般用异烟肼10mg/kg·d, 总量不超过0.3g/d, 疗程9个月最佳。 第四节深部真菌病 深部真菌病(deep mycosis)是各种真菌除侵犯皮肤、粘膜和皮下组织外，还累及组织和器官，甚至 引起播散性感染，又称侵袭性真菌病(invasive fungal infection,ifis)。近年来由于抗生素、类固醇激素 和免疫抑制剂的广泛应用等原因，本病有增加趋势。深部真菌病的常见病原菌为假丝酵母菌属、曲霉 菌属以及新型隐球菌。假丝酵母菌病(candidiasis)是由数种假丝酵母菌引起的疾病，本病多见于儿 童，有的自婴儿发病后，长期潜伏至成人时再发病。最常引起人类疾病的假丝酵母菌菌是白色假丝酵 母菌。新型隐球菌(cryptococcus neoformans)是人类主要的致病菌，主要侵袭中枢神经系统，亦可播散 至肺部、皮肤、黏膜、骨骼、关节和其他内脏，呈急性或慢性病程，各年龄均可发病。曲霉菌病是由致病 曲霉菌所引起的疾病。致病菌主要经呼吸道吸入侵犯肺部，也可侵犯皮肤、粘膜。严重者可发生败血 症，使其他组织和系统受累。尤其是新生儿深部真菌感染临床表现更缺乏特异性和体征，诊断困难， 若不及时治疗，病死率极高。 本节对儿童不同深部真菌病作了系统介绍，对儿童常见深部真菌病的诊断与治疗需重点掌握。 一、概述 【病因和发病机制】 真菌从生长形态上主要可分为酵母菌和丝状真菌。酵母菌中与人类疾病相关的常见致病菌有假 丝酵母属和隐球菌，丝状真菌中主要有曲霉菌、根霉属及皮肤真菌。但也有部分真菌在组织内和在培 198 第八章感染性疾病 养基内分别呈现一种以上形态，则称为双相真菌；由这类真菌引起的疾病主要有组织胞质菌病、芽生 菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病等。 真菌一般不产生毒素，其致病作用主要与真菌在人体内感染部位繁殖所引起的理化损伤及所产 生的酶类、酸性代谢产物有关；一些真菌还可引起轻重不一的变态反应。真菌病常见的病理变化有： ①轻度非特异性炎症；②化脓性炎症，由大量中性粒细胞浸润所形成的小脓肿，如假丝酵母菌病、曲霉 病、毛霉病等；③坏死性炎症，可出现大小不等的坏死灶，常伴有明显的出血，而炎症细胞相对较少，可 见于毛霉病、曲霉病等；④结核样肉芽肿形成；⑤真菌脓毒症，即真菌入血，引起全身播散性感染，累及 多脏器。 【治疗原则】 1. 一般治疗 (1)积极治疗原发病，去除病因。 (2)严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征，尽可能少用或不用这些药物。 (3)加强护理和支持疗法，补充维生素和微量元素。 (4)对于皮肤和口腔黏膜感染，大多选用制霉菌素，形成局限性病灶的可辅以手术治疗，以过敏 症状为主要临床表现者可同时对症使用抗组胺药物，隐球菌性脑膜炎除抗真菌治疗外，须采用降颅内 压的措施，包括必要时行侧脑室引流术。 2. 抗真菌治疗 针对病原菌选择抗真菌药物，如两性霉素b、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、伊 曲康唑及制霉菌素等。 二、假丝酵母菌病 假丝酵母菌病(candidiasis)是由假丝酵母菌属引起的皮肤、黏膜、脏器的急性、亚急性或慢性炎 症，少数可引发脓毒症。大多数为机会性感染，本病多见于儿童，引起人类感染的主要菌种有白色假 丝酵母菌(candida albicans)、热带假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌等，最常引起人类疾 病的假丝酵母菌是白色假丝酵母菌。白色假丝酵母菌菌体呈圆形或椭圆形，主要以出芽方式繁殖，产 生芽生孢子和假菌丝，革兰氏染色阳性。白念珠菌属于条件致病菌，通常存在于正常人皮肤、口腔、上 呼吸道、肠道及阴道等处，健康小儿带菌率达5%～30%。当患者出现长期腹泻、营养不良及某些重 症肺炎后、长期大量应用抗生素、激素和其它免疫抑制剂、侵入性操作(包括留置导管、机械通气、胃肠 外营养等治疗易引发本症)是可出现假丝酵母菌病。假丝酵母菌病按照临床表现可分为黏膜念珠菌 病、皮肤假丝酵母菌病、假丝酵母菌菌变态反应和系统性假丝酵母菌病等。也可划分为皮肤黏膜型和 内脏型两大类。可呈急性、亚急性或慢性。内脏型临床表现多种多样。 【临床表现】 1. 皮肤黏膜型 好发于新生儿和小婴儿，尤其是肥胖多汗者。在新生儿期肛周、臀部、外阴及腹 股沟等尿布包裹区最易受损，其次为腋窝、颈前及下颌。以擦伤最常见，皮肤皱褶处可见皮肤潮红、糜 烂，边界清楚，上有灰白色脱屑，周围见散在的红色丘疹、小水疱或脓疱。如患者有免疫缺陷，皮肤可 呈肉芽肿改变。播散型可见全身性粟粒疹。黏膜受损以鹅口疮(thrush) 最多见，在颊、齿龈、上下腭黏 膜表面出现白色乳凝块样物，不易擦去，强行剥削后可见鲜红色糜烂面，可有溢血。免疫功能低下时， 黏膜病变由舌、颊黏膜蔓延至咽喉、气管和食管。 2.内脏型 (1)消化道假丝酵母菌病(gastrointestinal candidiasis):最常见为假丝酵母菌肠炎(candida enteri- tis),常伴低热，发生在腹泻基础上，大便为稀便、水样便或豆腐渣样便，多泡沫，有发酵气味，每日3次 至十余次不等。严重者形成肠黏膜溃疡而出现便血。 假丝酵母菌食管炎的主要症状为恶心、呕吐、拒食、吞咽困难、流涎。年长儿诉胸骨下疼痛、烧灼 感和吞咽痛。x 线检查见食管狭窄，蠕动改变。食管镜检可见白色厚膜。 第八章感染性疾病 (2)呼吸道假丝酵母菌病(respiratory candidiasis):以假丝酵母菌性肺炎(candida pneumonia)多 见，由于呼吸道柱状上皮细胞具有对真菌侵袭的自然抵抗力，原发假丝酵母菌性肺炎罕见，大多继发 于婴幼儿细菌性肺炎、肺结核及血液病，亦可从口腔直接蔓延或经血行播散。起病缓慢，临床表现为 支气管肺炎的症状体征，常咳出无色胶冻样痰，有时带血丝，可闻及中小湿啰音，当病灶融合时可出现 相应肺实变体征。x 线表现与支气管肺炎相似。抗生素治疗无效，病程迁延。 (3)泌尿道假丝酵母菌病(urinary tract candidiasis):全身性假丝酵母菌病患者常见肾内病灶，多 为白色假丝酵母菌经血行播散所致，肾皮质和髓质均可见小脓肿。轻者临床症状不明显，重者出现尿 频、尿急、尿痛及肾功能改变。 (4)播散性假丝酵母菌病综合征和假丝酵母菌菌血症(syndrome of disseminated candidiasis and candidemia):主要表现为长期发热，在原发病(白血病、恶性肿瘤等)的基础上体温增高，症状加重，全 身状况恶化。念珠菌播散时往往侵犯多个器官，常见心肌炎、心内膜炎、心包炎、肾小脓肿、脑膜炎、骨 髓炎、眼炎和肺炎等。念珠菌心内膜炎的赘生物较大且易发生栓塞；亦可经血行播散引起脑膜炎、脑 脓肿，病死率高。 【诊断】 1. 真菌检查 因假丝酵母菌是常驻菌，从皮肤、黏膜、痰、粪等标本中查到孢子不能肯定其为致 病菌，必须在显微镜下见到出芽的酵母菌与假菌丝，结合临床表现才能确定假丝酵母菌病的诊断： ① 病灶组织或假膜、渗液等标本显微镜检查，可见厚膜孢子及假菌丝，多次显微镜检查阳性有诊断意 义；②标本真菌培养1周内出现乳白色光滑菌落，菌落数大于50%,有诊断意义。 2. 病理诊断 病理组织中发现真菌和相应病理改变即可确诊。 3.眼底检查 假丝酵母菌菌血症患者视网膜和脉络膜上可见白色云雾状或棉球样病灶。 4.血清学检查 血清1,3-β-d 葡聚糖测定，简称g实验，血清1,3-β-d 葡聚糖是真菌细胞壁的重 要组分，血浆1,3-β-d葡聚糖升高即g 试验阳性成为侵袭性真菌感染的一个重要标志，但输注白蛋白 或球蛋白、标本接触纱布或细菌污染等可出现假阳性。 三 、隐球菌病 隐球菌病(cryptococcosis)是一种侵袭性真菌疾病，是由隐球菌属中某些种或变种引起的深部真 菌感染。致病菌主要是新型隐球菌(cryptococcus neoformans),新型隐球菌有3个变种，按照血清型分 类可分为a、b、c、d及ad型5型，此外尚有少量不确定型。 新型隐球菌广泛分布于自然界，存在于土壤、干鸽粪、水果、蔬菜、正常人皮肤和粪便中。在干燥 鸽粪中可以生存达数年之久，是人的主要传染源。感染途径可能是：①吸入空气中的孢子，此为主要 途径，隐球菌孢子到达肺部引起肺部感染，继而播散到全身；②创伤性皮肤接触；③摄入带菌的食物， 经肠道播散至全身引起感染。有80%的病例中枢神经系统受损，可能为隐球菌从鼻腔沿嗅神经及淋 巴管传至脑膜所致。新型隐球菌属酵母菌，在脑脊液、痰液或病灶组织中呈圆形或半圆形，直径约 5～20μm,四周包围肥厚的胶质样荚膜。该菌以芽生方式繁殖，不生成假菌丝，芽生孢子成熟后脱落 成独立个体。新型隐球菌除主要侵袭中枢神经系统外，亦可播散至肺部、皮肤、黏膜、骨骼、关节和其 他内脏，呈急性或慢性病程，各年龄均可发病。 【临床表现】 1. 隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis) 是真菌性脑膜炎中最常见的类型，新型隐球 菌易侵犯中枢神经系统，原因不清，可能与脑脊液中存在天门冬素及肌酐有助于病原体生长有关。该 病起病缓慢，不同程度发热、阵发性头痛并逐渐加重、恶心、呕吐、眩晕。数周或数月后可出现颅内压 增高的症状及脑神经受累的表现，常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变。有时出现精神症状，如抑 郁、淡漠、易激动。晚期可出现偏瘫、共济失调、抽搐、昏迷等。临床表现颇似结核性脑膜炎，但有间歇 性自然缓解。如隐球菌肉芽肿局限于脑某一部位，临床表现与脑脓肿或脑肿瘤相似。 199 200 第八章感染性疾病 2. 肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis) 常与中枢神经系统感染并存，亦可单独发生。 起病缓慢，常无明显症状而被忽略。如出现症状，则与肺结核不易区分，如低热、乏力、轻咳、盗汗、体 重减轻等，多趋自愈。少数患儿呈急性肺炎的表现，如病灶延及胸膜，可有胸痛和胸膜渗出。肺隐球 菌感染可引起胸膜下纤维结节、隐球菌结节或大的肉芽肿，可表现为支气管周围和肺实质浸润阴影， 常伴纵膈或肺门淋巴结肿大，与肺结核相似，可伴肺内及胸膜下结节，可出现双肺粟粒性播散，所有类 型中钙化和干酪性坏死罕见，可有空洞形成，以上表现可混合存在。肺部感染一般预后良好。 3.皮肤黏膜隐球菌病(mucocutaneous cryptococcosis) 很少单独发生，若为全身性隐球 菌病的局部表现，可能由脑膜、肺部或其他病灶播散所致。皮肤隐球菌病主要表现为痤疮样皮疹、丘 疹、硬结、肉芽肿等，中央可见坏死，形成溃疡、瘘管等。黏膜损害见于口腔、鼻咽部，表现为结节、溃疡 和肉芽肿样，表面覆盖黏性渗出性薄膜。 【诊断】 1. 病原体检查 ①墨汁染色法曰：是迅速、简便、可靠的方法，根据受损部位不同，取所需检查的 新鲜标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以盖玻片，在显微镜暗视 野下找隐球菌，可见圆形菌体，外周有一圈透明的肥厚荚膜，内有反光孢子，但无菌丝。反复多次查找 阳性率高。脑脊液应离心后取沉淀涂片。②真菌培养：取标本如脑脊液、痰液、骨髓等少许置于沙氏 培养基中，在室温或37℃培养3~4天可见菌落长出。 2.血清学检查 通常检测新型隐球菌抗原，以乳胶凝集试验(latex agglutination test)灵敏而特 异，且有估计预后和疗效的作用。这是一种特异性强、快速灵敏的诊断方法，对隐球菌病的早期诊断 很重要。 四 、曲 霉 病 曲霉病(aspergillosis)是由致病曲霉(aspergillus)所致的疾病。 【病因和发病机制】 曲霉属丝状真菌8 ,是一种常见的条件致病性真菌。曲霉广布自然界，存在于土壤、空气、植物、 野生动物或家禽及飞鸟的皮毛中，也常见于农田、马棚、牛栏、谷仓等处。可寄生于正常人的皮肤和上 呼吸道，为条件致病菌。过敏体质者吸入曲霉孢子可触发ige介导的变态反应而引起支气管痉挛。 曲霉菌目前分为18个群132个种和18个变种，引起人类疾病常见的有烟曲霉(aspergillus fumigatus)、 黑曲霉(aspergillus niger)、黄曲霉(aspergilus flavus)。致病菌主要经呼吸道吸入侵犯肺部，也可侵犯 皮肤、黏膜。严重者可发生脓毒症，使其他组织和系统受累。近年来证明一些曲霉可致癌。 【临床表现】 1.肺曲霉病(pulmonary aspergillosis) 最常见，多发生在慢性肺部疾病基础上。临床表现 分两型：①曲霉性支气管-肺炎(aspergillus bronchopneumonia):大量曲霉孢子被吸入后引起急性支气 管炎，若菌丝侵袭肺组织，则引起广泛的浸润性肺炎或局限性肉芽肿，也可引起坏死、化脓，形成多发 性小脓肿。急性起病者高热或不规则发热、咳嗽、气促、咳绿色脓痰；慢性者见反复咳嗽、咯血等类似 肺结核症状。肺部体征不明显或闻及粗湿啰音。x 线检查见肺纹理增多，肺部可见弥漫性斑片状模 糊阴影。②球型肺曲霉病(aspergiloma,fumgusball):常在支气管扩张、肺结核等慢性肺疾患基础上发 生，菌丝体在肺内空腔中繁殖、聚集并与纤维蛋白和黏膜细胞形成球形肿物，不侵犯其他肺组织。多 数患者无症状或表现原发病症状，或出现发热、咳嗽、气急、咳黏液脓痰，其中含绿色颗粒。由于菌球 周围有丰富的血管网，可反复咯血。肺部x 线检查可见圆形曲霉球悬在空洞内，形成一个新月体透亮 区，有重要的诊断价值。侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,ipa)是指曲霉菌侵入气 管、支气管和肺组织引起的感染，不包括寄生和过敏引起的肺部病变。临床 ipa 高危因素包括：移植 物抗宿主疾病、急性单核细胞性白血病和骨髓增生异常综合征伴粒细胞缺乏等。 2. 变态反应性曲霉病(allergic aspergillosis) 过敏体质者吸入大量含有曲霉孢子的尘埃，引 第八章感染性疾病 201 起过敏性鼻炎、支气管哮喘、支气管炎或变应性肺曲霉病。吸入后数小时出现喘息、咳嗽和咳痰，可伴 发热。大多数患者3~4天缓解，如再吸入又复发上述症状。痰中可检出大量嗜酸性粒细胞和菌丝， 培养见烟熏色曲霉生长。血嗜酸性粒细胞增多(>1.0×109/l), 血清ige>1000ng/ml。 3. 全身性曲霉病(disseminated aspergillosis) 多见于原发性或继发性免疫缺陷者。曲霉 多由肺部病灶进入血液循环，播散至全身多个脏器。白血病、恶性淋巴瘤、肿瘤、慢性肺部疾患、长期 使用抗生素和皮质激素等是发生本病的诱因。其临床表现随所侵犯的脏器而异，临床上以发热、全身 中毒症状和栓塞最常见。累及心内膜、心肌或心包，引起化脓、坏死和肉芽肿。中枢神经系统受累引 起脑膜炎和脑脓肿。消化系统以肝受累多见。耳、鼻、副鼻窦等部位曲霉菌感染多系慢性，如病灶扩 大可波及眼眶、眼球、视神经及脑膜等。 【诊断】 1.病原体检查 取自患处的标本进行直接涂片可见菌丝或曲霉孢子，取痰、血、局部受损组织等 培养见曲霉生长。曲霉是实验室常见的污染菌，只有多次培养出同一种菌，并结合临床表现，方有诊 断价值。 2. 病理组织检查 取受损组织或淋巴结活体组织检查，可根据真菌形态确诊。尤其对播散性曲 霉病，可及时作出诊断。 3.血清半乳甘露聚糖(gm)抗原检测：简称gm实验，半乳甘露聚糖仅存在于曲霉细胞壁中，gm 实验阳性提示侵袭性曲霉感染，半乳甘露聚糖最早可在发病前5~8天从血液中检出，血清1,3-β-d 葡聚糖为真菌细胞壁成分，简称g实验，侵袭性曲霉菌感染时，g实验可阳性。 ipa 诊断采用分级诊断模式，对于有宿主高危因素和临床表现的患儿，应高度怀疑ipa 的可能 (拟诊),而临床诊断需要同时满足宿主因素、临床表现以及微生物学证据，确诊还需要肺组织病理学 证据或肺组织培养的阳性结果。 五、抗真菌治疗 (一)假丝酵母菌病 1.制霉菌素(nystatin) (1)局部用药：可制成油剂、霜剂、粉剂、溶液等，浓度为含制霉菌素10万u/g 或10万u/ml 基 质，依患者具体情况选用一种剂型局部涂擦，每日2~4次。 (2)口服：肠道假丝酵母菌病可给予制霉菌素口服，新生儿每日20万~40万u,2 岁以下每日40 万~80万u,2 岁以上每日100万~200万u, 分3~4次饭前服用，疗程7~10日。口服不易吸收，全 部由粪便排出。不良反应有恶心、呕吐、轻泻。 (3)雾化吸入：适用于呼吸系统假丝酵母菌病，制霉菌素5万u 溶于2ml 0.9%氯化钠溶液中雾 化吸入。 2. 两性霉素b(amphotericin b) 为多烯类抗生素，与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通 透性，使菌体破坏，起杀菌作用。是目前治疗全身假丝酵母菌病的首选药物。 静脉滴注：开始宜用小量，每日0.1mg/kg,如无不良反应，渐增至每日1~1.5mg/kg, 疗程1~3个 月。静脉注射时用5%葡萄糖液稀释，浓度不超过0.05～0.1mg/ml,缓慢静脉滴注，每剂不少于6小 时滴完。浓度过高易引起静脉炎，滴速过快可发生抽搐、心律失常、血压骤降，甚至心脏停搏。两性霉 素b 对肝、肾、造血系统有一定毒性，可能出现恶心、呕吐、腹痛、发热、寒战、头痛、头晕、贫血、血小板 减少、血栓性静脉炎等副作用。用药期间，应每隔3～7天检查血、尿常规及肝、肾功能，血清肌酐 >221μmol/l(2.5mg/dl) 时用药应减量。尿素氮>14.28mmol/l(40mg/dl)时应停药，停药2~5周恢复 正常，再从小剂量开始给药。注射部位易发生血栓性静脉炎，最初输液部位宜先从四肢远端小静脉 开始。 3.5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine) 是一种口服系统性抗真菌化学药物，对白色假丝酵母菌有 202 第八章感染性疾病 良好的抑制作用。与两性霉素b 合用时可减少耐药性，药量可稍减，毒性反应可减轻，可缩短疗程。 剂量为每日50～150mg/kg,分4次口服，疗程4～6周。婴儿剂量酌减。副作用有恶心、呕吐、皮疹、中 性粒细胞和血小板减少、肝肾损伤。 4.酮康唑(ketoconazole) 合成的口服咪唑类抗真菌药，系咪唑类衍生物。通过抑制麦角甾 醇的合成，改变真菌细胞的通透性，导致真菌死亡。抗菌谱广，口服体内吸收良好，毒性反应低，对假 丝酵母菌病疗效均显著。开始剂量：体重30kg以下者每日口服100mg;30kg以上者每日口服200~ 400mg;1~4 岁者每日口服50mg;5～12岁者每日口服100mg。如小儿每日口服达400mg 高剂量时，可 有恶心、呕吐、一过性低胆固醇血症和肝功能异常。 5. 氟康唑(fluconazole) 双三唑类抗真菌药，作用机制和抗菌谱与酮康唑相似，体内抗真菌 活性比酮康唑强，生物利用度高，口服吸收好，对假丝酵母菌有效。>3岁每日3～12mg/kg,一次顿服 或静脉滴注。不良反应有胃肠反应、皮疹，偶致肝功能异常。 (二)隐球菌病 1.两性霉素b 是目前治疗隐球菌病的首选药物，静脉滴注方法与药物副作用同前。椎管内注 射或脑室内注射：限于治疗隐球菌性脑膜炎的病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射，首次 0.01mg,用蒸馏水(不用0.9%氯化钠溶液)稀释，浓度不超过0.25mg/ml(偏稀为宜)或将药物与腰穿 时引流出的脑脊液3～5ml混合后一并缓慢注入。以后每日1次，剂量渐增，约1周内增至每次 0.1mg,以后每隔1~3日增加0.1mg,直至每次0.5mg 为止，不超过0.7mg。疗程一般约30次，如有副 作用可减量或暂停用药。脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎而致脑脊液细胞增多、暂时性神经根炎、 感觉消失、尿潴留，甚至瘫痪、抽搐。如及早停药，大多能缓解。 2.其他药物 5-氟胞嘧啶对隐球菌有良好的抑制作用。可与两性霉素b 合用，治疗全身性隐球 菌病，剂量同前。氟康唑可在脑脊液中达到有效的治疗浓度。方法同前，其他唑类药物，如伏立康唑、 伊曲康唑等也可用于新型隐球菌的治疗。 (三)其他真菌病 曲霉病的抗真菌治疗可首选伏立康唑、伊曲康唑，也可选择两性霉素 b, 并用5-氟胞嘧啶、 或应用卡泊芬净等。有报道单用两性霉素b 对曲霉病效果较差，可以应用两性霉素b 脂质体进 行治疗。药物应用与副作用见前。对高危因素的患者，应用泊沙康唑、伊曲康唑等预防ipa 的 发生。 (申昆玲) 第 五 节 寄 生 虫 病 寄生虫病(parasitic disease)是儿童时期最常见的一类疾病，对儿童的健康危害大，轻者出现消化 ·不良、营养不良等症状，重者可致生长发育障碍，甚至致残或致命。人体寄生虫病对全球人类健康危 害严重，特别是在热带和亚热带地区，寄生虫病广泛流行；在经济发达的国家，寄生虫病也是重要的公 共卫生问题。1988—1992年我国首次寄生虫病流行病学调查显示，我国寄生虫平均感染率为 62.5%,0～15岁儿童寄生虫感染率为55.3%～73.3%,说明我国广大儿童的寄生虫病是一个不可忽 视的重要问题。 一、蛔虫病 人蛔虫亦称似蛔线虫(ascaris lumbricoides linnaeus),简称蛔虫，蛔虫病是儿童最常见的寄生虫病 之一。成虫寄生于人体小肠，可引起蛔虫病(ascariasis), 幼虫能在人体内移行引起内脏移行症 (visceral larva migrans)。儿童由于食入感染期虫卵而被感染，轻者多无明显症状，异位寄生虫可导致 胆道蛔虫病、肠梗阻等严重并发症，严重者可危及生命。 第八章感染性疾病 203 【病因和流行病学】 蛔虫是寄生在人体肠道内最大的线虫，成虫呈圆柱形，雌雄异体，活虫略带粉红色或微黄色，一般 长15～35cm,横径0.2~0.6cm。成虫寄生于人体小肠，雌虫每天产卵可多达20万个，蛔虫卵随粪便 排出体外，在适宜环境条件下5～10天发育成熟即具感染性。虫卵被吞食后，虫卵中的胚蚴破壳而 出，穿入肠壁通过门静脉系统循环移行至肝脏，经右心进入肺泡腔，沿支气管、气管到咽部，又重新被 吞咽至小肠并逐步发育成熟为成虫。在移行过程中幼虫也可随血流到达其他器官，一般不发育为成 虫，但可造成器官损害。成虫有向别处移行和钻孔的习性，可引起胆道蛔虫症、蛔虫性肠梗阻，一旦阻 塞气管、支气管可造成窒息死亡，亦可钻入阑尾或胰管引起炎症。自人体感染到雌虫产卵约需60～75 天，雌虫寿命为1~2年。 蛔虫病患者是主要的传染源，由于雌虫产卵量极大和虫卵对外界理化因素抵抗力强，虫卵可在泥 土中生存数月，在5～10℃可生存2年仍具感染力，因此是构成蛔虫易于传播的重要因素。生吃未经 洗净且附有感染性虫卵的食物或用感染的手取食是主要的传染途径，虫卵亦可随飞扬的尘土被吸入 咽下。 人蛔虫病是世界上流行最广的人类蠕虫病，据世界卫生组织(who) 估计全球有13亿患者，儿 童，特别是学龄前儿童感染率高。世界各地均有蛔虫病，在温暖、潮湿和卫生条件差的地区感染较普 遍。感染率农村高于城市，儿童高于成年人。蛔虫是国内感染率最高、分布最广的寄生虫，我国约有 5.31亿人感染，平均感染率为46.99%,最高达71.12%。由于在全国学校贯彻肠道感染综合防治方 案，近年来感染率逐渐下降。 【临床表现】 1.幼虫移行引起的症状 ①幼虫移行：蛔虫移行至肺可引起蛔幼性肺炎或蛔虫性嗜酸性粒细胞 性肺炎(loffler综合征),表现为咳嗽、胸闷、血丝痰或哮喘样症状，血嗜酸性粒细胞增多，肺部体征不 明显，x线胸片可见肺部点状、片状或絮状阴影，病灶易变或很快消失。症状1~2周消失。②重症感 染：幼虫可侵入脑、肝、脾、肾、甲状腺和眼，引起相应的临床表现，如惊厥、肝大、肝功能异常、视网膜 炎、眼睑水肿及尿的改变等。 2.成虫引起的症状 成虫寄生于肠道，以肠腔内半消化食物为食。临床表现与蛔虫多少、寄生 部位有关。轻者无任何症状，大量蛔虫感染可引起食欲缺乏或多食易饥，异食癖；常腹痛，位于脐周， 喜按揉，不剧烈；部分患者烦躁易惊或萎靡、磨牙；虫体的异种蛋白可引起荨麻疹、哮喘等过敏症状。 感染严重者可造成营养不良，影响生长发育。 3. 并发症 (1)胆道蛔虫症(biliary ascariasis):是最常见的并发症。典型表现为阵发性右上腹剧烈绞痛、屈 体弯腰、恶心、呕吐，可吐出胆汁或蛔虫。腹部检查无明显阳性体征或仅有右上腹压痛。当发生胆道 感染时，患儿可出现发热、黄疸、外周血白细胞数增高。个别患儿，蛔虫可直接窜入肝脏引起出血、脓 肿或虫体钙化。其他还包括胆道大出血、胆结石、胆囊破裂、胆汁性腹膜炎、急性出血性坏死性胰腺 炎、肠穿孔等。 (2)蛔虫性肠梗阻：多见于10岁以下的儿童，其中2岁以下发病率最高。蛔虫在肠道内扭结成 团，部分或完全梗阻肠道，造成肠梗阻，多见于回肠下段。表现为起病急骤、脐周或右下腹阵发性剧 痛、呕吐、腹胀、肠鸣音亢进、可见肠型和蠕动波，可扪及条索状包块。腹部x 线检查可见肠充气和液 平面。 (3)肠穿孔及腹膜炎：表现为突发全腹的剧烈绞痛、伴恶心、呕吐、进行性腹胀。体检可见明显的 腹膜刺激症状，腹部x 线检查见膈下游离气体。 【诊断】 根据临床症状和体征、有排蛔虫或呕吐蛔虫史、粪便涂片查到蛔虫卵即可确诊。血中嗜酸性粒细 胞增高有助于诊断。若出现上述并发症时，需与其他外科急腹症鉴别。 204 第八章感染性疾病 【治疗】 1.驱虫治疗 (1)甲苯咪唑(mebendazole):是治疗蛔虫病的首选药物之一，为广谱驱虫药，能杀灭蛔虫、蛲虫、 钩虫、鞭虫等，可直接抑制虫体对葡萄糖的摄入，导致糖原和atp生成减少，使虫体无法生存。在杀 灭幼虫、抑制虫卵发育方面亦起作用。>2岁驱蛔虫剂量为每次100mg,每日2次，或每日200mg顿服， 连服3日，虫卵转阴率为90%～100%。不良反应轻微，偶见胃肠不适、腹泻、呕吐、头痛、头晕、皮疹、 发热等。复方甲苯咪唑(mebendazole compound)每片含甲苯米唑100mg 和左旋咪唑25mg,剂量同前。 (2)柠檬酸哌嗪(piperazine citrate):是安全有效的抗蛔虫和蛲虫药物。能阻断虫体神经肌肉接 头冲动传递，使虫体不能吸附在肠壁而随粪便排出体外，麻痹前不兴奋虫体，适用于有并发症的患儿。 每日剂量150mg/kg(最大剂量不超过3g), 睡前顿服，连服2日。不良反应轻微，大量时偶有恶心、呕 吐、腹痛、荨麻疹、震颤、共济失调等，肝肾功能不良及癫痫患儿禁用。有肠梗阻时，最好不用，以免引 起虫体骚动。 (3)左旋咪唑(levamisole):是广谱驱肠虫药，可选择性抑制虫体肌肉中琥珀酸脱氢酶，抑制无氧 代谢，减少能量产生，使虫体肌肉麻痹随粪便排出。口服吸收快，由肠道排泄，无蓄积中毒。驱蛔效果 达90%～100%,对钩虫、蛲虫也有效，同时也是一种免疫调节剂，可恢复细胞免疫功能。驱蛔虫每日 剂量为2~3mg/kg,睡前1次顿服或空腹顿服。不良反应轻微，可有头痛、呕吐、恶心、腹痛，偶有白细 胞减少、肝功能损害、皮疹等，肝肾功能不良者慎用。 (4)阿苯达唑(albendazole): 是广谱杀虫剂。能抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致糖原和 atp生成 减少，使虫体失去能量供应而死亡，能有效抑制虫卵发育。>2岁驱蛔虫剂量为400mg,睡前1次顿服。 治愈率可达96%,如需要，10日后重复1次。不良反应轻微，可有口干、乏力、头晕、头痛、食欲减退、 恶心、腹痛、腹胀等。<2岁者慎用。 2. 并发症的治疗 (1)胆道蛔虫症：治疗原则为解痉止痛、驱虫、控制感染及纠正脱水、酸中毒及电解质紊乱。驱虫 最好选用虫体肌肉麻痹驱虫药。内科治疗持久不缓解者，必要时可手术治疗。 (2)蛔虫性肠梗阻：不完全性肠梗阻可采用禁食、胃肠减压、输液、解痉、止痛等处理，疼痛缓解后 可予驱虫治疗。完全性肠梗阻时应即时手术治疗。 (3)蛔虫性阑尾炎或腹膜炎：一旦诊断明确，应及早手术治疗。 【预防】 普及卫生知识，注意饮食卫生和个人卫生，做好粪便管理，不随地大小便。广泛给易感人群投药 以降低感染是比较可行的方法，但蛔虫病的感染率极高，应隔3～6个月再给药。最重要的是人的粪 便必须进行无害化处理后再作为肥料使用，提供对污水处理的卫生设施，这些才是长期预防蛔虫病的 最有效措施。 二、蛲虫病 蛲虫又称蠕形住肠线虫(enterobius vermicularis)。蛲虫病(enterobiasis)是由蛲虫寄生于人体小肠 末端、盲肠和结肠所引起的一种常见寄生虫病，尤以幼儿期多见，临床上以夜间会阴部和肛门附近瘙 痒为主要特征。 【病因和流行病学】 蛲虫的成虫细小，乳白色线头状。雄虫长0.2～0.5cm,雌虫长0.8～1.3cm。虫卵为不对称椭圆 形。雌雄异体，交配后雄虫很快死亡。成虫寄生于人体的盲肠、结肠及回肠下段，在人体内存活2~4 周，一般不超过2个月。雌虫向肠腔下段移行，当入睡时，肛门括约肌较松弛，雌虫从肛门爬出，受温 度、湿度改变和空气的刺激大量排卵，然后大多数死亡，少数雌虫可再进入肛门、阴道、尿道等处，引起 异位损害。虫卵在肛周约6小时发育成为感染性卵。当虫卵污染患儿手指，再经口食入而自身感染。 第八章感染性疾病 感染性卵抵抗力强，在室内一般可存活3周，虫卵可散落在衣裤、被褥或玩具、食物上，经吞食或空气 吸入等方式传播。蛲虫患者是唯一的传染源，经粪-口传播。人群普遍易感。经常在集体儿童机构和 家庭中传播流行。 蛲虫感染呈世界性分布，国内感染也较普遍。感染率一般城市高于农村，儿童高于成人，尤其集 体生活的儿童感染率更高。 【临床表现】 蛲虫感染可引起局部和全身症状，最常见的症状是肛周和会阴皮肤强烈瘙痒和睡眠不安。局部 皮肤可因搔损而发生皮炎和继发感染。全身症状有胃肠激惹现象，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲缺 乏，还可见焦虑不安、失眠、夜惊、易激动、注意力不集中等精神症状。偶可见异位寄生其他器官和侵 入邻近器官引起阑尾炎、阴道炎、盆腔炎和腹膜炎等。外周血见嗜酸性粒细胞增多。 【诊断】 主要依靠临床症状，同时检出虫卵或成虫以确定诊断。因蛲虫一般不在肠内产卵，故粪便直接涂 片法不易检出虫卵，必须从肛门周围皮肤皱襞处直接采集标本。可于夜间患儿入睡后1~3小时观察 肛周皮肤皱褶处有无白色小线虫回；或凌晨用透明胶纸紧压肛周部位粘取虫卵，然后在显微镜下观察 虫卵，多次检查可提高阳性率。 【治疗】 1.驱虫治疗 (1)恩波吡维铵(pyrvinium embonate):是治疗蛲虫感染的首选药物。可干扰虫体的呼吸酶系统， 抑制呼吸，并阻碍虫体对葡萄糖的吸收。剂量为5mg/kg(最大量0.25g), 睡前1次顿服，2～3周后重 复治疗1次。不良反应轻微，少数有腹痛、腹泻、恶心、呕吐，偶有感觉过敏、肌肉痉挛。口服本品可将 粪便染成红色。 (2)噻嘧啶(pyrantelpamoate):为广谱高效驱虫药。可抑制虫体胆碱酯酶，阻断虫体神经肌肉接 头冲动传递，麻痹虫体，使其安全排出体外。口服很少吸收，剂量为11mg/kg(最大量1g),睡前1次顿 服，2周后重复1次。不良反应轻微，有恶心、眩晕、腹痛等，严重溃疡病者慎用。 (3)甲苯咪唑：剂量和用法与驱蛔虫治疗相同，2周后重复1次。 2.局部用药 每晚睡前清洗会阴和肛周，局部涂擦蛲虫软膏(含百部浸膏30%、甲紫0.2%)杀 虫止痒；或用噻嘧啶栓剂塞肛，连用3~5日。 【预防】 应强调预防为主，培养良好的卫生习惯，饭前便后洗手，纠正吮手指的习惯，勤剪指甲，婴幼儿尽 早穿满裆裤，玩具、用具、被褥要常清洗和消毒。 三 、钩虫病 钩虫病(ancylostomiasis)是由钩虫科线虫(hookworm)寄生于人体小肠所引起的肠道寄生虫病。 寄生人体的钩虫常见有十二指肠钩虫(ancylostoma duodenale)和美洲钩虫(necator americanus)。轻者 无临床表现，仅在粪便中发现虫卵，称为钩虫感染(hookworm infection)。典型临床表现主要为贫血、 营养不良、胃肠功能失调，严重者可出现心功能不全和生长发育障碍。 【病因和流行病学】 成虫呈半透明灰白色或米黄色，长约1cm,雌雄异体，寄生于人体小肠上段，以其口囊咬吸在肠黏 膜上，摄取血液及组织液。成熟的十二指肠钩虫雌虫每日产卵1万~3万个；美洲钩虫雌虫每日产卵 5千至1万个。虫卵随粪便排出，在温暖、潮湿、疏松的土壤中孵育成杆状蚴，1～2周后，经过二次蜕 皮发育为丝状蚴，即感染期蚴。丝状蚴通过毛囊、汗腺口或皮肤破损处钻入人体进入血管和淋巴管， 随血流经右心至肺，穿过肺微血管进入肺泡，向上移行至咽部，被吞咽入胃，达小肠发育为成虫。成虫 在人体内一般可存活3年左右，最长可达15年。 205 206 第八章感染性疾病 钩虫病患者为主要传染源。皮肤接触污染的土壤是主要感染途径；进食污染感染期蚴的食物也 是感染途径之一；婴幼儿可因尿布、衣服晾晒在或落在沾有钩蚴的土地上而感染，或因坐地、爬玩而 感染。 钩虫感染遍及全球，全世界约有十亿人感染钩虫，在热带、亚热带和温带地区特别流行。在我国 除少数气候干燥、寒冷的地区外，其他地区均有不同程度的流行，尤以四川、浙江、湖南、福建、广东、广 西等地较严重。在华东和华北地区以十二指肠钩虫为主；在华南和西南地区以美洲钩虫为主，大多属 混合感染。其感染率农村高于城市，成人高于儿童。小儿年龄越大，感染率越高。 【临床表现】 1.钩蚴引起的症状 (1)钩蚴皮炎：钩蚴入侵的皮肤处多见于足趾或手指间皮肤较薄处及其他部位暴露的皮肤，可出 现红色点状丘疹或小疱疹，烧灼、针刺感，奇痒，数日内消失。搔抓破溃后常继发感染，形成脓疱，并可 引起发热和淋巴结炎。 (2)呼吸道症状：感染后3~7天，幼虫移行至肺部可引起喉咙发痒、咳嗽、发热、气急和哮喘，痰 中带血丝，甚至大咯血。胸部x 线检查见肺有短暂的浸润性病变，血嗜酸性粒细胞增高。病程数日或 数周。 2. 成虫引起的症状 (1)贫血：失血性贫血是主要症状。表现为不同程度的贫血、皮肤黏膜苍白、乏力、眩晕，影响小 儿体格和智能发育。严重者可发生贫血性心脏病。 (2)消化道症状：初期表现为贪食、多食易饥，但体重下降。后期食欲下降、胃肠功能紊乱、腹胀 不适、异食癖、营养不良等，严重者可出现便血。 3. 婴儿钩虫病 临床表现为急性便血性腹泻，大便黑色或柏油样，胃肠功能紊乱、面色苍白、发 热、心尖部可闻及明显收缩期杂音、肝脾大、生长发育迟缓、严重贫血，血红蛋白低于50g/l, 大多数患 儿周围血白细胞总数增高，嗜酸性粒细胞显著增高，有时呈类白血病样反应。发病多在5～12个月， 亦有新生儿发病的报道。 【诊断】 1. 病原体检查 在流行区，对有贫血、胃肠功能紊乱、异食癖、营养不良、生长发育迟缓的小儿应 考虑钩虫病的可能。粪便中检出钩虫卵或孵化出钩蚴是确诊的依据。粪便饱和盐水漂浮法简便易 行，钩蚴培养法检出率较高。当咳嗽时痰中找到钩蚴亦可确诊。 2.免疫学诊断 适用于大规模普查。用钩虫虫体抗原进行皮内试验，阳性者结合流行病学及临 床特点可作出早期诊断。 【治疗】 1.驱虫治疗 (1)苯咪唑类药物：是一类广谱驱肠线虫药，具有杀死成虫和虫卵的作用。因为能选择性及不可 逆地抑制寄生虫对葡萄糖的利用，影响虫体能量代谢而达驱虫目的。但驱虫作用缓慢，治疗3~4日 才排钩虫。常用剂型有：①甲苯咪唑(甲苯达唑):不分年龄，每次100mg,每日2次，连服3日。治愈 率达90%以上。不良反应轻而短暂，少数患者有头痛、恶心、腹痛等，严重肝、肾疾病者及<2岁儿童慎 用。②阿苯达唑：单剂有效，儿童每次200mg,10日后可重复1次。严重心功能不全、活动性溃疡病患 儿慎用。 (2)噻嘧啶：也是一类广谱驱肠线虫药，为神经肌肉阻滞剂，使虫体麻痹而被排出。驱虫作用快， 服药1~2日排虫。常用剂量为11mg/kg(最大量1g), 每日1次，睡前顿服，连服2～3日。不良反应 轻，可见恶心、腹痛、腹泻等。急性肝炎、肾炎者暂缓给药。 (3)左旋咪唑：是广谱驱肠虫药，剂量为1.5～2.5mg/kg,睡前1次顿服，连用3日为1个疗程。 不良反应轻微，可有头痛、呕吐、恶心、腹痛，偶有白细胞减少、肝功能损害、皮疹等。肝肾功能不良者 第八章感染性疾病 207 慎用。 (4)联合用药：左旋咪唑和噻嘧啶合用可提高疗效。 2 .对症治疗 纠正贫血，给予铁剂和充足营养，严重贫血可少量多次输血。 【预防】 加强卫生宣教，注意饮食卫生，不随地大便，加强粪便无害化管理。在流行区定期普查普治，加强 个人防护，防止感染。 (孙立荣) 参考文献 1.手足口病诊疗指南(2012年版).中华人民共和国国家和计划生育委员会nhfpc.gov.cn 2. 手足口病监测试点运行方案(2015年).国家卫生计生委疾病预防控制局.http://www.nhfpc.gov.cn/jkj/ s3577/201510/0b35e4029e9a4b41a50141ce4d1343df.shtml 3.卫生部手足口病临床专家组.肠道病毒71型(ev71)感染重症病例临床救治专家共识(2011年版).中华儿科 杂志，2011,49(9):675-678 4.肠道病毒71型(ev71)感染临床处置流程图(2011年版),手足口病诊疗指南(2012年版).中华人民共和国 卫生部www.moh.gov.cn 5.沈晓明，王卫平.儿科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2007 6.vouloumanou ek,rafailidispi,falagas me.current diagnosis and management of infectious mononucleosis.cur opin hematol,2012,19(1):14-20 第九章 消化系统疾病 第一节儿童消化系统解剖生理特点 一、口腔 口腔是消化道的起端，具有吸吮、吞咽、咀嚼、消化、味觉、感觉和语言等功能。足月新生儿出生时 已具有较好的吸吮及吞咽功能。新生儿及婴幼儿口腔黏膜薄嫩，血管丰富，唾液腺不够发达，口腔黏 膜易受损伤和发生局部感染；3~4个月时唾液分泌开始增加。婴儿口底浅，尚不能及时吞咽所分泌 的全部唾液，常发生生理性流涎。 二、食管 食管长度在新生儿为8～10cm,1 岁时为12cm,5 岁时为16cm,学龄儿童为20～25cm,成人为25~ 30cm。食管全长相当于从咽喉部到剑突下的距离。插胃管时，从鼻根至剑突的距离作为插入的长度。 食管横径，婴儿为0.6~0.8cm,幼儿为1cm, 学龄儿童为1.2～1.5cm。食管 ph 通常在5.0～6.8。新 生儿和婴儿的食管呈漏斗状，黏膜薄嫩、腺体缺乏、弹力组织及肌层尚不发达，食管下段括约肌发育不 成熟，控制能力差，常发生胃食管反流。 三、胃 胃容量在新生儿约为30～60ml,1~3 个月时为90～150ml,1岁时为250～300ml,5 岁时为700~ 850ml, 成人约为2000ml。进乳后幽门即开放，胃内容物陆续进入十二指肠，故实际胃容量不受上述容 量限制。婴儿胃略呈水平位，当开始行走时其位置变为垂直。胃分泌的盐酸和各种酶均较成人为少， 且酶活性低下，故消化功能差。胃平滑肌发育尚未完善，在充满液体食物后易使胃扩张。胃排空时间 随食物种类不同而异；水的排空时间为1.5~2小时；母乳2~3小时；牛乳3~4小时；早产儿胃排空 更慢，易发生胃潴留。 四、肠 儿童肠管相对比成人长，一般为身长的5~7倍(成人仅为4倍),或为坐高的10倍。小肠的主要 功能包括运动(蠕动、摆动、分节运动)、消化、吸收及免疫。大肠的主要功能是贮存食物残渣、进一步 吸收水分以及形成粪便。婴幼儿肠黏膜肌层发育差，肠系膜柔软而长，结肠无明显结肠带与脂肪垂， 升结肠与后壁固定差，易发生肠扭转和肠套叠。肠壁薄，故通透性高，屏障功能差，肠内毒素、消化不 全产物等可能作为抗原经肠黏膜进入体内，加之口服耐受的免疫机制尚不完善，容易引起全身感染和 过敏性疾病。由于婴儿大脑皮质功能发育不完善，进食时常引起胃-结肠反射，产生便意，所以大便次 数多于年长儿。 五、肝 年龄越小，肝脏相对越大。婴儿肝结缔组织发育较差，肝细胞再生能力强，不易发生肝硬化，但易 受各种不利因素的影响，如缺氧、感染、药物、先天性代谢异常等均可使肝细胞发生肿胀、脂肪浸润、变 性、坏死、纤维增生而肿大，影响其正常功能。婴儿时期胆汁分泌较少，故对脂肪的消化、吸收功能 第九章消化系统疾病 209 较差。 六、胰腺 出生后3~4个月时胰腺发育较快，胰液分泌量也随之增多，出生后1年，胰腺外分泌部分生长迅 速，为出生时的3倍。胰液分泌量随年龄生长而增加。酶类出现的顺序为：胰蛋白酶最先，而后是糜 蛋白酶、羧基肽酶、脂肪酶，最后是淀粉酶。新生儿胰液所含脂肪酶活性不高，直到2～3岁时才接近 成人水平。婴幼儿时期胰液及其消化酶的分泌易受炎热天气和各种疾病的影响而被抑制，发生消化 不良。儿童时期如果反复发生胰腺炎，注意其病因有先天性胰胆管发育异常的可能。 七、肠道细菌 在母体内，胎儿肠道是无菌的，生后数小时开始细菌即进入肠道，主要分布在结肠和直肠。肠道 菌群受分娩方式、添加辅食时间和食物成分影响，单纯母乳喂养儿以双歧杆菌占绝对优势，人工喂养 和混合喂养儿肠内的大肠埃希菌、嗜酸杆菌、双歧杆菌及肠球菌所占比例几乎相等。正常肠道菌群除 了对侵入肠道的致病菌有一定的拮抗作用，肠道菌群及其代谢产物对一些儿童期生理功能如免疫、代 谢、营养、消化、吸收等的发育成熟过程起着重要的作用。婴幼儿肠道正常菌群脆弱，易受许多内外界 因素影响而致菌群失调，导致消化功能紊乱。 八、粪 便 食物进入消化道至粪便排出时间因年龄而异：母乳喂养的婴儿平均为13小时，人工喂养者平均 为15小时，成人平均为18～24小时。新生儿、婴儿口服钡剂到排出时间平均为8小时，成人平均约 为24小时。 1 .胎便 新生儿最初3日内排出的粪便，形状黏稠，呈橄榄绿色，无臭味。它由脱落的肠上皮细 胞、浓缩的消化液、咽下的羊水所构成，2~3日内转变为普通的婴儿粪便。 2. 人乳喂养儿粪便 为黄色或金黄色，多为均匀膏状或带少许黄色粪便颗粒，或较稀薄，绿色、 不臭，呈酸性反应(ph 4.7~5.1)。平均每日排便2~4次，一般在添加辅食后次数减少。 3.人工喂养儿粪便 为淡黄色或灰黄色，较干稠，呈中性或碱性反应(ph6～~8)。因牛乳及其配 方奶粉含酪蛋白较多，粪便有明显的蛋白质分解产物的臭味，有时可混有白色酪蛋白凝块。大便每日 1~2次，易发生便秘。 4.混合喂养儿粪便 与喂牛乳者相似，但较软、黄，添加淀粉类食物可使大便增多，稠度稍减，稍 呈暗褐色，臭味加重。便次每日1~3次不等。添加各类蔬菜、水果等辅食时大便外观与成人粪便相 似，初加菜泥时，常有小量绿色便排出。 第 二 节 口 炎 口炎(stomatitis)是指口腔黏膜由于各种感染引起的炎症，若病变限于局部，如舌、齿龈、口角，亦 可称为舌炎、齿龈炎或口角炎等。本病多见于婴幼儿。可单独发生，亦可继发于全身疾病，如急性感 染、腹泻、营养不良、久病体弱和维生素缺乏等。感染常由病毒、真菌、细菌引起。不注意食具及口腔 卫生或各种疾病导致机体免疫功能紊乱等因素均可导致口炎的发生。目前细菌感染性口炎已经很少 见，病毒及真菌感染所致的口炎仍为儿科常见疾病。 一、鹅口疮 鹅口疮(thrush,oral candidiasis)为白念珠菌感染在口腔黏膜表面形成白色斑膜的疾病。多见于 新生儿和婴幼儿，营养不良、腹泻、长期使用广谱抗生素或类固醇激素的患儿常有此症。新生儿多由 210 第九章消化系统疾病 产道感染或因哺乳时污染的奶头和乳具获得感染。 【临床表现】 口腔黏膜表面覆盖白色乳凝块样小点或小片状物回，可逐渐融合成大片，不易擦去，周围无炎症 反应，强行剥离后局部黏膜潮红、粗糙，可有溢血。不痛，不流涎，一般不影响吃奶，无全身症状。重症 则全部口腔均被白色斑膜覆盖，甚至可蔓延到咽、喉、食管、气管、肺等处，此时可危及生命。重症患儿 可伴低热、拒食、吞咽困难。使用抗生素可加重病情，促其蔓延。 【治疗】 一般不需口服抗真菌药物。可用2%碳酸氢钠溶液于哺乳前后清洁口腔，或局部涂抹10万～20 万 u/ml 制霉菌素溶液，每日2~3次。亦可口服肠道微生态制剂，抑制真菌生长。预防应注意哺乳卫 生，加强营养，适当增加维生素b₂和维生素c。 二、疱疹性口腔炎 疱疹性口腔炎(herpeticstomatitis)为单纯疱疹病毒i 型感染所致。多见于1~3岁婴幼儿，在公 共场所容易传播，发病无明显季节差异。 【临床表现】 常好发于颊黏膜、齿龈、舌、唇内、唇红部及邻近口周皮肤。起病时发热可达38～40℃,1~2天后 上述各部位口腔黏膜出现单个或成簇的小疱疹，直径约2mm,周围有红晕口 ，迅速破溃后形成溃疡， 有黄白色纤维素性分泌物覆盖，多个溃疡可融合成不规则的大溃疡，有时累及软腭、舌和咽部。由于 疼痛剧烈，患儿可表现拒食、流涎、烦躁，常因拒食啼哭才被发现。体温在3~5天后恢复正常，病程约 1~2周。所属淋巴结常肿大和压痛，可持续2~3周。 本病应与疱疹性咽峡炎鉴别，后者大都为柯萨奇病毒感染所致，多发生在夏秋季。常骤起发热及 咽痛，初起时咽部充血，并有灰白色疱疹，四周绕有红晕，2~3日后红晕加剧扩大，疱疹破溃形成黄色 溃疡。疱疹主要发生在咽部和软腭，有时见于舌，但不累及齿龈和颊黏膜，此点与疱疹性口腔炎迥异。 【治疗】 保持口腔清洁，多饮水，以微温或凉的流质食物为宜，避免刺激性食物。局部可喷洒西瓜霜、锡类 散等。疼痛严重者可在餐前用2%利多卡因涂抹局部。发热时可用退热剂，抗生素不能缩短病程，仅 用于有继发感染者。 第三节胃食管反流及反流性食管炎 胃食管反流(gastroesophageal reflux,ger)是指胃内容物，包括从十二指肠流入胃的胆盐和胰酶等 反流入食管甚至口咽部，分生理性和病理性两种。生理情况下，由于小婴儿食管下端括约肌(lower esophageal sphincter,les)发育不成熟或神经肌肉协调功能差，可出现反流，往往出现于日间餐时或餐 后，又称“溢乳”。病理性反流是由于les的功能障碍和(或)与其功能有关的组织结构异常，以致 les 压力低下而出现反流，可以发生于睡眠、仰卧位及空腹时，引起一系列临床症状和并发症，即胃食 管反流病(gerd)。 随着直立体位时间和固体饮食的增多，到2岁时60%的患儿症状可自行缓解，部 分患儿症状可持续到4岁以后。脑性瘫痪、唐氏综合征以及其他原因的发育迟缓患儿，有较高的ger 发生率。 【病因和发病机制】 1.抗反流屏障功能低下 ①les 压力降低，是引起ger 的主要原因：正常吞咽时 les 反射性松 弛，压力下降，通过食管蠕动推动食物进入胃内，然后压力又恢复到正常水平，并出现一个反应性的压 力增高以防止食物反流。当胃内压和腹内压升高时，les 会发生反应性主动收缩，使其压力超过增高 的胃内压，起到抗反流的作用。如因某种因素使上述正常功能发生紊乱，les 短暂性松弛，即可导致 第九章消化系统疾病 胃内容物反流入食管。②les周围组织作用减弱，例如缺少腹腔段食管，致使腹内压增高时不能将其 传导至les使之收缩达到抗反流的作用；小婴儿食管角(由食管和胃贲门形成的夹角，即his角)较大 (正常为30°~50°);膈肌食管裂孔钳夹作用减弱；膈食管韧带和食管下端黏膜瓣解剖结构存在器质 性或功能性病变；以及胃内压、腹内压增高等，均可破坏正常的抗反流功能。 2.食管廓清能力降低 正常食管廓清能力是依靠食管的推动性蠕动、唾液的冲洗、对酸的中和 作用、食丸的重力和食管黏膜细胞分泌的碳酸氢盐等多种机制发挥其对反流物的清除作用，以缩短反 流物与食管黏膜的接触时间。当食管蠕动减弱或消失，或出现病理性蠕动时，食管清除反流物的能力 下降，这样就延长了有害的反流物质在食管内的停留时间，增加了对黏膜的损伤。 3.食管黏膜的屏障功能破坏 屏障作用是由黏液层、细胞内的缓冲液、细胞代谢及血液供应共 同构成。反流物中的某些物质，如胃酸、胃蛋白酶，以及十二指肠反流入胃的胆盐和胰酶，使食管黏膜 的屏障功能受损，引起黏膜炎症。 4.胃、十二指肠功能失常 胃排空能力低下，使胃内容物及其压力增加，当胃内压增高超过les 压力时可使les开放。胃容量增加又导致胃扩张，致使贲门食管段缩短，使其抗反流屏障功能降低。 十二指肠病变时，幽门括约肌关闭不全则容易导致十二指肠-胃-食管反流。 【临床表现】 轻重不一，与反流的强度、持续的时间、有无并发症以及患者年龄有关。 1 . 呕吐 新生儿和婴幼儿以呕吐为主要表现。多数患儿于生后第1周即出现呕吐，另有部分患 儿于生后6周内出现症状。多发生在进食后，有时在夜间或空腹时，严重者呈喷射状。呕吐物为胃内 容物，有时含少量胆汁，也有表现为溢乳、反刍或吐泡沫。年长儿以反胃、反酸、嗳气等症状多见。 2.反流性食管炎 常见症状：①胃灼热：见于有表达能力的年长儿，位于胸骨下段，饮用酸性饮 料可使症状加重；②咽下疼痛：婴幼儿表现为喂奶困难、烦躁、拒食，年长儿诉吞咽时疼痛，如并发食管 狭窄则出现严重呕吐和持续性吞咽困难；③呕血和便血：食管炎严重者可发生糜烂或溃疡，出现呕血 或黑便症状。严重的反流性食管炎可发生缺铁性贫血。 3.barrette 食管 由于慢性ger, 食管下端的鳞状上皮被增生的柱状上皮替代，抗酸能力增强， 但更易发生食管溃疡、狭窄和腺癌。溃疡较深者可发生气管食管瘘。 4. 食管外症状 ( 1 ) 与gerd 相关的呼吸系统疾病：①呼吸道感染：反流物直接或间接引发反复呼吸道感染、吸 入性肺炎。②哮喘：反流物刺激食管黏膜感受器反射性地引起支气管痉挛而出现哮喘。部分发病早、 抗哮喘治疗无效、无过敏性疾病家族史的哮喘患儿更可能是gerd 引起。③窒息和呼吸暂停：多见于 早产儿和小婴儿。原因为反流所致喉痉挛引起呼吸道梗阻，表现为青紫或苍白、心动过缓，甚至发生 婴儿猝死综合征。 (2)营养不良：因呕吐及食管炎引起喂食困难而营养摄取不足所致。主要表现为体重不增和生 长发育迟缓、贫血。 (3)其他：如声音嘶哑、中耳炎、鼻窦炎、反复口腔溃疡、龋齿等。部分患儿可出现精神、神经症 状：①sandifer综合征：是指病理性ger患儿于进食后呈现类似斜颈样的一种特殊“公鸡头样”的怪异 姿势，此为一种保护性机制，以期保持气道通畅或减轻酸反流所致的疼痛，可以同时伴有杵状指、蛋白 丢失性肠病及贫血；②婴儿哭吵综合征：表现为易激惹、夜惊、进食时哭闹等。 【辅助检查】 1.食管钡餐造影曰 可对食管的形态、运动状况、钡剂的反流和食管与胃连接部的组织结构作 出判断，并能观察到是否存在食管裂孔疝等先天性疾患，以及严重病例的食管黏膜炎症的溃疡、狭窄 等改变。 2.食管 ph 动态监测 经鼻孔将微电极放置在食管括约肌的上方，24小时连续监测食管下段 ph, 如有酸性ger发生则ph下降。通过计算机软件分析可反映ger的发生频率、时间、反流物在食 211 212 第九章消化系统疾病 管内停留的状况，以及反流与起居活动、临床症状之间的关系，借助一些评分标准，可区分生理性和病 理性反流，是目前最可靠的诊断方法。特别是用于一些症状不典型的患者，或用于查找一些症状，如 咳嗽、哽噎、喘息、呼吸暂停的原因。还可以同时检测食管、胃双 ph, 以判断食管下段ph不下降时的 碱性ger和十二指肠胃食管反流(duodenogastro-esophageal reflux,dger)。 3.食管动力功能检查 应用低顺应性灌注导管系统和腔内微型传感器导管系统等测压设备了 解食管运动情况及les 功能。对于les 压力正常的患儿应连续测压，动态观察食管的运动功能。 4.食管内镜检查及黏膜活检 内镜诊断及分级标准：0级：食管黏膜无异常；i 级：黏膜点状或条 状发红、糜烂，无融合现象；ⅱ级：黏膜有条状发红、糜烂并有融合，但小于周径的2/3;ⅲ级：黏膜广泛 发红、糜烂，融合成全周性或有溃疡。食管黏膜组织活检可发现鳞状上皮基底层细胞增生、肥厚，黏膜 固有层乳头延伸进入上皮，上皮层内中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润，甚至黏膜糜烂、溃疡， 肉芽组织形成和(或)纤维化。barrete 食管：鳞状上皮由腺上皮取代，出现杯状细胞的肠上皮化生。 5.食管胆汁反流动态监测 应用便携式24小时胆红素监测仪，将监测探头经鼻孔插入，放置在 食管括约肌上方，监测24小时，记录平卧、直立、进餐及症状发生的时间，数据以专用软件处理，可提 示胆汁反流至食管的十二指肠胃食管反流。 6.胃-食管放射性核素闪烁扫描 口服或胃管内注入含有9”"tc标记的液体，应用γ照相机测定 食管反流量，可了解食管运动功能。 【诊断】 ger临床表现复杂且缺乏特异性，仅凭临床症状有时难以与其他引起呕吐的疾病相鉴别，即使 是 ger也难以区分是生理性或病理性。凡临床发现不明原因反复呕吐、咽下困难、反复发作的慢性 呼吸道感染、难治性哮喘、生长发育迟缓、营养不良、原因不明的哭吵、贫血、反复出现窒息、呼吸暂停 等症状时，都应考虑到ger的可能，针对不同情况，选择必要的辅助检查以明确诊断。 【鉴别诊断】 1.贲门失弛缓症 又称贲门痉挛，是指食管下括约肌松弛障碍导致的食管功能性梗阻。婴幼儿 表现为喂养困难、呕吐，重症可伴有营养不良、生长发育迟缓。年长儿诉胸痛和胃灼热感、反胃。通过 x线钡餐造影、内镜和食管测压等可确诊。 2.以呕吐为主要表现的新生儿、小婴儿应排除消化道器质性病变，如先天性幽门肥厚性狭窄、胃 扭转、肠旋转不良等梗阻性疾病。 3.对反流性食管炎伴并发症的患儿，必须排除由于物理性、化学性、生物性等致病因素所引起组 织损伤而出现的类似症状。 【治疗】 凡诊断为ger的患儿，特别是有合并症或影响生长发育者必须及时进行治疗。 1.体位治疗 将床头抬高30°,小婴儿的最佳体位为前倾俯卧位，但为防止婴儿猝死综合征的发 生，睡眠时应采取左侧卧位。儿童在清醒状态下最佳体位为直立位和坐位，睡眠时保持左侧卧位及上 体拾高，减少反流频率及反流物误吸。 2.饮食疗法 以稠厚饮食为主，少量多餐，婴儿增加喂奶次数，人工喂养儿可在奶中加入淀粉类 食物或进食谷类食品。年长儿亦应少量多餐，以高蛋白低脂肪饮食为主，睡前2小时不予进食，保持 胃处于非充盈状态，避免食用降低les 张力和增加胃酸分泌的食物，如酸性饮料、高脂饮食、巧克力和 辛辣食品。此外，应控制肥胖，不吸烟及避免被动吸烟。 3.药物治疗 主要基于降低胃内容物酸度和促进上消化道动力，包括促胃肠动力药、抗酸或抑 酸药、黏膜保护剂等，但使用时应注意药物的适用年龄及不良反应。 (1)促胃肠动力药(prokinetic agents):疗程4周。能提高les张力，增加食管和胃蠕动，提高食 管廓清能力，促进胃排空，从而减少反流和反流物在食管内的停留。如多巴胺受体拮抗剂：多潘立酮 (domperidone,吗叮啉),常用剂量为每次0.2～0.3mg/kg, 每日3次，饭前半小时及睡前口服。 第九章消化系统疾病 213 (2)抗酸和抑酸药：疗程8～12周。主要作用为抑制酸分泌、中和胃酸以减少反流物对食管黏膜 的损伤，提高les张力：①抑酸药：h₂受体拮抗剂(h₂-receptor blockers),如西咪替丁(cimetidine)、雷 尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine);质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,ppi), 如奥美拉唑(omeprazol)、兰索拉唑(lansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)等，可根 据年龄特点选择使用。②中和胃酸药：如氢氧化铝凝胶，多用于年长儿。 (3)黏膜保护剂(mucosa protector):疗程4～8周。可选用硫糖铝、硅酸铝盐、磷酸铝等(抗酸和 抑酸药以及黏膜保护剂的治疗见本章第四节)。 4.外科治疗 及时采用体位、饮食、药物等治疗方法后，大多数患儿症状能明显改善或痊愈。具 有下列指征可考虑外科手术：①内科治疗6~8周无效，有严重并发症(消化道出血、营养不良、生长发 育迟缓);②因先天食管裂孔疝导致反流或有严重食管炎伴出血、溃疡、狭窄等；③有严重的呼吸道并 发症，如呼吸道梗阻、反复发作吸入性肺炎或窒息、伴支气管肺发育不良者；④合并严重神经系统 疾病。 第四节 胃炎和消化性溃疡 一、胃炎 胃炎(gastritis)是指由各种物理性、化学性或生物性有害因子引起的胃黏膜或胃壁炎性病变。根 据病程分急性和慢性两种，后者发病率高。 【病因和发病机制】 1.急性胃炎 多为继发性，是由严重感染、休克、颅内损伤、严重烧伤、呼吸衰竭和其他危重疾病 所致的应激反应(又称急性胃黏膜损伤、急性应激性黏膜病变)。误服毒性物质和腐蚀剂、摄入由细 菌及其毒素污染的食物、服用对胃黏膜有损害的药物(如阿司匹林等非甾体抗炎药)、食物过敏、胃内 异物、情绪波动、精神紧张等均能引起胃黏膜的急性炎症。 2.慢性胃炎 是有害因子长期反复作用于胃黏膜引起损伤的结果，儿童慢性胃炎中以非萎缩性 (以往称浅表性)胃炎最常见，约占90%～95%,萎缩性胃炎和特殊类型胃炎少见。病因迄今尚未完 全明确，可能与下列因素有关。 (1)幽门螺杆菌(helicobacter pylori,hp)感染：已证实hp的胃内感染是胃炎的主要病因，在活动 性、重度胃炎中hp 检出率很高。慢性胃炎的家族聚集倾向也表明了hp 在家族成员间的传播。 (2)胆汁反流：各种原因引起胃肠道动力异常，十二指肠胃反流，反流的胆盐刺激减低了胃黏膜 对离子通透的屏障功能，使得胃液中氢离子得以反弥散进入胃黏膜引起炎症。 (3)长期食(服)用刺激性食物和药物：如粗糙、过硬、过冷、过热、辛辣的食品，经常暴饮暴食，饮 浓茶、咖啡，服用阿司匹林等非甾体抗炎药及类固醇激素类药物。 (4)神经精神因素：持续精神紧张、压力过大，可使消化道激素分泌异常。 (5)全身慢性疾病影响：如慢性肾炎、尿毒症、重症糖尿病、肝胆系统疾病、类风湿关节炎、系统性 红斑狼疮等。 (6)其他因素：如环境、遗传、免疫、营养等因素均与发病有关。 【临床表现】 1.急性胃炎 发病急骤，轻者仅有食欲缺乏、腹痛、恶心、呕吐，严重者可出现呕血、黑便、脱水、 电解质及酸碱平衡紊乱。有感染者常伴有发热等全身中毒症状。 2. 慢性胃炎 常见症状为反复发作、无规律性的腹痛，疼痛经常出现于进食过程中或餐后， 多数位于上腹部、脐周，部分患儿部位不固定，轻者为间歇性隐痛或钝痛，严重者为剧烈绞痛。 常伴有食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀，继而影响营养状况及生长发育。胃黏膜糜烂出血者伴呕血、 黑便。 214 第九章消化系统疾病 【辅助检查】 1.胃镜检查 为最有价值、可靠的诊断手段。可直接观察胃黏膜病变及其程度，可见黏膜广 泛充血、水肿、糜烂、出血，有时可见黏膜表面的黏液斑或反流的胆汁。hp 感染时，还可见到胃黏膜微 小结节形成(又称胃窦小结节或淋巴细胞样小结节增生)。同时可取病变部位组织进行幽门螺杆菌 和病理学检查。 2.幽门螺杆菌检测 分为侵入性和非侵入性两大类。侵入性需通过胃镜检查取胃黏膜活组织 进行检测，包括：①快速尿素酶试验；②组织学检查；③hp培养。非侵入性检查主要有：①³c 尿素呼 吸试验；②粪便hp抗原检测；③血清学检测抗hp-igg抗体。 【病理】 1.急性胃炎 表现为上皮细胞变性、坏死，固有膜大量中性粒细胞浸润，无或极少有淋巴细胞、 浆细胞，腺体细胞呈不同程度的变性坏死。 2.慢性胃炎 非萎缩性胃炎见上皮细胞变性，小凹上皮细胞增生，固有膜炎症细胞主要为淋巴 细胞、浆细胞浸润。萎缩性胃炎主要为固有腺体萎缩，肠腺化生及炎症细胞浸润。 【诊断和鉴别诊断】 根据病史、体检、临床表现、胃镜和病理学检查，基本可以确诊。由于引起儿童腹痛的病因很多， 急性发作的腹痛必须注意与外科急腹症以及肝、胆、胰、肠等腹内脏器的器质性疾病、腹型过敏性紫癜 相鉴别。慢性反复发作的腹痛应与消化性溃疡、嗜酸细胞胃肠炎、肠道寄生虫病及功能性腹痛等疾病 鉴别。 1.肠蛔虫症 常有不固定腹痛、偏食、异食癖、恶心、呕吐等消化功能紊乱症状，有时出现全身过 敏症状。往往有吐虫、排虫史，粪便查找虫卵，驱虫治疗有效等可协助诊断。随着卫生条件的改善，肠 蛔虫症在我国已经大为减少。 2.嗜酸细胞胃肠炎 嗜酸细胞在胃肠黏膜浸润所致的胃肠疾病，其中黏膜型与本病临床症状相 似，但按一般胃炎治疗效果不佳。 3.心理因素所致功能性(再发性)腹痛 是一种常见的儿童期心身疾病。原因不明，与情绪改 变、生活事件、家庭成员过度焦虑等有关。表现为弥漫性、发作性腹痛，持续数十分钟或数小时而自行 缓解，可以伴有恶心、呕吐等症状。临床和辅助检查往往没有阳性发现。 【治疗】 1.急性胃炎 去除病因，积极治疗原发病，避免服用一切刺激性食物和药物，及时纠正水、电解 质紊乱。有上消化道出血者应卧床休息，保持安静，监测生命体征及呕吐与黑粪情况。静脉滴注抑酸 剂，口服胃黏膜保护剂，可用局部黏膜止血的方法。细菌感染者应用有效抗生素 2. 慢性胃炎 (1)饮食治疗：养成良好的饮食习惯和生活规律。饮食定时定量，避免食用刺激性食品和对胃黏 膜有损害的药物。 (2)药物治疗：①黏膜保护剂：如碱式碳酸铋、硫糖铝、蒙脱石粉剂等；②抑制胃酸药物：常用西咪 替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；③胃肠动力药：腹胀、呕吐或胆汁反流者加用多潘立酮、西沙必利、莫沙 必利等；④有幽门螺杆菌感染者应进行规范的抗hp 治疗(见消化性溃疡的治疗)。药物治疗时间视 病情而定。 二、消化性溃疡 消化性溃疡(peptic ulcer)主要是指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡(gastric ulcer,gu) 和十二指肠溃疡(duodenal ulcer,du)。各年龄儿童均可发病，以学龄儿童多见。婴幼儿多为急性、继 发性溃疡，常有明确的原发疾病，gu和 du发病率相近。年长儿多为慢性、原发性溃疡，以du多见， 男孩多于女孩，可有明显的家族史。 第九章消化系统疾病 215 【病因和发病机制】 原发性消化性溃疡的病因与诸多因素有关，确切发病机制至今尚未完全阐明。目前认为，溃疡的 形成是对胃和十二指肠黏膜有损害作用的侵袭因子(酸、胃蛋白酶、胆盐、药物、微生物及其他有害物 质)与黏膜自身的防御因素(黏膜屏障、黏液-重碳酸盐屏障、黏膜血流量、细胞更新、前列腺素等)之间 失去平衡的结果。一般认为，与酸增加有关的因素对十二指肠溃疡的意义较大，而组织防御减弱对胃 溃疡有更重要的意义。 1.胃酸和胃蛋白酶的侵袭力 酸和胃蛋白酶是对胃和十二指肠黏膜有侵袭作用的主要因素。 新生儿生后1~2天胃酸分泌高，与成人相同，4~5天时下降，以后又逐渐增高，故生后2~3天亦可发 生原发性消化性溃疡，因胃酸分泌随年龄而增加，因此年长儿消化性溃疡的发病率较婴幼儿为高。 2. 胃和十二指肠黏膜的防御功能 决定胃黏膜抵抗损伤能力的因素包括黏膜血流、上皮细胞的 再生、黏液分泌和黏膜屏障的完整性。在各种攻击因子的作用下，黏膜血液循环及上皮细胞的分泌与 更新受到影响，屏障功能受损，发生黏膜缺血、坏死，形成溃疡。 3. 幽门螺杆菌感染曰 有调查表明大部分原发性溃疡患者存在hp感染，hp 被根除后溃疡的复 发率即下降，说明hp 在溃疡病发病机制中起重要作用。 4.遗传因素 消化性溃疡的发生具有遗传因素的证据，部分患儿可以有家族史，gu 和 du 同胞 患病比一般人群分别高1.8倍和2.6倍，单卵双胎发生溃疡的一致性也较高。但其家族史也与hp 感 染的家族聚集倾向有关。 5.其他 精神创伤、中枢神经系统病变、外伤、手术后、饮食习惯不当，如暴饮暴食、过冷、油炸食 品、气候因素、对胃黏膜有刺激性的药物，如非甾体抗炎药、类固醇激素等，均可降低胃黏膜的防御能 力，引起胃黏膜损伤。 继发性溃疡是由于全身疾病引起的胃、十二指肠黏膜局部损害。见于各种危重疾病所致的应激 反应(参见急性胃炎病因)。 【病理】 du 好发于球部，偶尔位于球后以下的部位，称球后溃疡。多为单发，也可多发。gu 多发生在胃 窦、胃角，少数可发生在胃体、幽门管内。溃疡大小不等，深浅不一，胃镜下观察呈圆形、不规则圆形或 线形，底部有灰白苔，周围黏膜充血、水肿。溃疡浅者累及黏膜肌层，深者达肌层甚至浆膜层，溃破血 管时引起出血，穿破浆膜层时引起穿孔。十二指肠球部因黏膜充血、水肿，或因多次复发后纤维组织 增生和收缩而导致球部变形，有时出现假憩室。胃和十二指肠同时有溃疡时称复合溃疡。 【临床表现】 由于溃疡在各年龄阶段的好发部位、类型和演变过程不同，临床症状和体征也有所不同，年龄越 小，症状越不典型，不同年龄患者的临床表现有各自的特点。 1.新生儿期 继发性溃疡多见，常见原发病有早产、出生窒息等缺血缺氧、败血症、低血糖、呼吸 窘迫综合征和中枢神经系统疾病等。常表现急性起病，呕血、黑便。生后2~3天亦可发生原发性 溃疡。 2.婴儿期 继发性溃疡多见，发病急，首发症状可为消化道出血和穿孔。原发性以gu多见，表 现为食欲差、呕吐、进食后啼哭、腹胀、生长发育迟缓，也可表现为呕血、黑便。 3.幼儿期 gu 和du发病率相等，常见进食后呕吐，间歇发作脐周及上腹部疼痛，烧灼感少见， 夜间及清晨痛醒，可发生呕血、黑便甚至穿孔。 4. 学龄前及学龄期 以原发性du多见，主要表现为反复发作脐周及上腹部胀痛、烧灼感，饥饿 时或夜间多发。严重者可出现呕血、便血、贫血。并发穿孔时疼痛剧烈并放射至背部或左右上腹部。 也有仅表现为贫血，少数患儿表现为无痛性黑便、晕厥，甚至休克。 【并发症】 主要为出血、穿孔和幽门梗阻，常可伴发缺铁性贫血。消化道出血常常是小儿消化性溃疡的首发 216 第九章 消化系统疾病 症状，重症可出现失血性休克。如溃疡穿孔至腹腔或邻近器官，可出现腹膜炎、胰腺炎等。如炎症和 水肿较广泛，可出现急慢性梗阻。 【辅助检查】 1. 消化道出血相关的实验室检查 如血常规示失血性贫血，粪便潜血试验阳性等。 2.上消化道内镜检查 是诊断溃疡病准确率最高的方法。内镜观察不仅能准确诊断溃疡、观察 病灶大小、周围炎症的轻重、溃疡表面有无血管暴露，同时又可采集黏膜活检行病理组织学和细菌学 检查，还可以在内镜下控制活动性出血。内镜下溃疡可呈圆形或椭圆形病灶，边界清楚，中央有灰白 色苔状物，可分为活动期(a)、愈合期(h) 和瘢痕期(s), 其中每个病期又可分为1~2个阶段图。 3. 胃肠x 线钡餐造影 适用于对胃镜检查有禁忌者。 (1)直接征象：发现胃和十二指肠壁龛影可确诊图。 (2)间接征象：溃疡对侧切迹，十二指肠球部痉挛、畸形对本病有诊断参考价值。因儿童溃疡浅 表，钡餐通过快，检出率较成人为低，且假阳性率较高，气钡双重对比造影效果会有改善。 4.幽门螺杆菌检测 见慢性胃炎部分。我国儿童hp 现症感染的诊断应符合下述四项之一： ①hp培养阳性；②组织病理学检查和快速尿素酶试验均阳性；③组织病理学检查和快速尿素酶试验 结果不一致时，需进一步行非侵入性检查如¹³c 尿素呼吸试验或粪便hp 抗原检测；④消化性溃疡出 血时，组织病理学检查和快速尿素酶试验中任一项阳性。 【诊断和鉴别诊断】 儿童消化性溃疡的症状和体征不如成人典型，故对出现剑突下有烧灼感或饥饿痛；反复发作、进 食后缓解的上腹痛，夜间及清晨症状明显；与饮食有关的呕吐；反复胃肠不适，且有溃疡病，尤其是du 家族史；原因不明的呕血、便血；粪便潜血试验阳性的贫血患儿等，均应警惕消化性溃疡的可能，及时 进行内镜检查，尽早明确诊断。以下症状应与其他疾病鉴别： 1. 腹痛 应与肠痉挛、蛔虫症、腹内脏器感染、结石、腹型过敏性紫癜等疾病鉴别。 2.呕血 新生儿和小婴儿呕血可见于新生儿自然出血症、食管裂孔疝等；年长儿需与肝硬化致 食管静脉曲张破裂及全身出血性疾病鉴别，有时还应与咯血相鉴别。 3.便血 消化性溃疡出血多为柏油样便，鲜红色便仅见于大量出血者。应与肠套叠、梅克尔憩 室、息肉、腹型过敏性紫癜及血液病所致出血鉴别。 【治疗】 目的是缓解和消除症状，促进溃疡愈合，防止复发，并预防并发症。 1.一般治疗 培养良好的生活习惯，饮食定时定量，避免过度疲劳及精神紧张，消除有害因素如 避免食用刺激性食物和药物。如有出血时，应积极监护治疗，以防失血性休克。应监测生命体征，如 血压、心率及末梢循环。禁食，同时注意补充足够血容量。如失血严重时应及时输血。必要时可行消 化道局部止血(如喷药、胃镜下硬化、电凝治疗)及全身止血。 2. 药物治疗 原则为抑制胃酸分泌和中和胃酸，强化黏膜防御能力，抗幽门螺杆菌治疗。 (1)抑制胃酸治疗：是消除侵袭因素的主要途径：①h₂ 受体拮抗剂(h₂ri): 可直接抑制组胺、阻 滞乙酰胆碱分泌，达到抑酸和加速溃疡愈合的目的。可用西咪替丁，每日10～15mg/kg,分4次于饭前 10～30分钟口服，或每日分1~2次静脉滴注；雷尼替丁，每日3～5mg/kg,每12小时1次，或每晚1次 口服，或每日分2~3次静脉滴注，疗程均为4～8周。法莫替丁0.9mg/kg,睡前1次口服，或每日1次 (严重者每12小时1次)静脉滴注，疗程2~4周。②质子泵抑制剂(ppi): 作用于胃黏膜壁细胞，降低 壁细胞中的h*-k*-atp酶活性，阻止h+从细胞质内转移到胃腔而抑制胃酸分泌。常用奥美拉唑，剂 量为每日0.6~0.8mg/kg,清晨顿服。疗程2~4周，还有兰索拉唑、埃索美拉唑等，可根据年龄特点选 用。③中和胃酸的抗酸剂：起缓解症状和促进溃疡愈合的作用。 (2)胃黏膜保护剂：①硫糖铝：常用剂量为每日10～25mg/kg,分4次口服，疗程4~8周；②胶体 次枸橼酸铋剂：剂量为每日6~8mg/kg,分2次口服，疗程4～6周。本药有导致神经系统不可逆损害 第九章 消化系统疾病 217 和急性肾衰竭等副作用，长期大剂量应用时应谨慎，最好有血铋监测。 (3)抗幽门螺杆菌治疗：有hp 感染的消化性溃疡，需要hp 感染根除治疗。常用的药物有：①抗 生素：阿莫西林50mg/(kg·d) 分2次；克拉霉素15~20mg/(kg·d) 分2次；甲硝唑20mg/(kg·d) 分 2次；替硝唑20mg/(kg ·d)分2次。②铋剂：胶体次枸橡酸铋剂(>6岁)。③抗酸分泌药：如奥美 拉唑。 目前多主张联合用药，以下方案可供参考：①一线方案：ppi+克拉霉素+阿莫西林，疗程10或14 天，若青霉素过敏则换用替硝唑。克拉霉素耐药率较高的地区，含铋剂的三联疗法(阿莫西林+甲硝 唑+胶体次枸橼酸铋剂)以及序贯疗法(ppi+阿莫西林5天，ppi+克拉霉素+甲硝唑5天)可作为一线 疗法。②二线方案：用于一线方案失败者，ppi+阿莫西林+甲硝唑(或替硝唑)+胶体次枸橼酸铋剂或 伴同疗法(ppi+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑),疗程10或14天。 3.消化性溃疡一般不需手术治疗 但如有以下情况，应根据个体情况考虑手术治疗： ①溃疡合 并穿孔；②难以控制的出血，失血量大，48小时内失血量超过血容量的30%;③瘢痕性幽门梗阻，经胃 肠减压等保守治疗72小时仍无改善；④慢性难治性疼痛。 第五节炎症性肠病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease,ibd)是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾 病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,uc)、克罗恩病(crohn's disease,cd)和未定型结肠炎(inde- terminate colitis,ic)。近年来，儿童炎症性肠病发病率有上升趋势，严重影响着本病患儿的生长发育 和生活质量。ibd 特别是克罗恩病多在青少年期起病，据统计约20%～30% ibd在儿童期就被诊断。 儿童炎症性肠病患者的临床表现多以初发型为主，发病年龄越小，症状越严重。年龄<6岁的ibd 是 一特殊形式的ibd,其临床表型及基因与晚发型ibd均不同，被定义为极早发型ibd(very early onset ibd,veo-ibd)。veo-ibd疾病严重程度更重，更具有侵袭性，对既往传统治疗手段反应差，一般同时 伴有原发性免疫缺陷病。 【病因和发病机制】 ibd 病因与发病机制至今仍未完全明确，但公认系遗传、环境及免疫等多种因素综合作用的结 果。目前认为其发病机制是由感染等诱发过度肠黏膜免疫反应，在具有遗传易感性的人群中导致肠 黏膜损伤。 1.遗传因素 流行病学资料表明，本病发病呈明显种族差异和家族聚集性，不同种族人群中ibd 发病率存在较大差异，其中白种人发病率最高，其次为美洲黑人，亚洲人种发病率最低。随着免疫学、 遗传学、分子生物学的迅速发展，特别是全基因组关联研究(gwas)、基因芯片等技术的应用，目前已 经越来越多地发现与ibd发病易感性相关的基因位点。veo-ibd患者多为单基因疾病或与免疫系统 疾病相关的罕见突变多基因疾病。例如veo-ibd中较多见il-10ra和 il-10rb缺陷患者，肠道炎症 即为免疫应答缺陷直接导致的。 2. 环境因素 工业化国家儿童ibd 的发病率高于非工业化国家，城市儿童的发病率高于农村和 山区，迁居欧美的亚洲移民及其后代的ibd易感性明显增加，提示各种环境因素如感染、吸烟、饮食、 肠道菌群、居住地气候等均可能参与了ibd的发病。 3. 免疫因素 免疫失调在ibd 的发病机制中发挥重要作用。肠黏膜上皮细胞、基质细胞、肥大 细胞、内皮细胞等与免疫细胞间相互作用，调节肠黏膜免疫的动态平衡，维持肠黏膜结构的稳定。上 述的相互作用失调，即可造成组织损伤和慢性炎症，导致ibd发生。中性粒细胞、巨噬细胞、t 和b 淋 巴细胞等免疫细胞释放的抗体、细胞因子和炎症介质均可引起组织破坏和炎性病变。 【病理】 溃疡性结肠炎主要累及结肠及直肠，偶尔累及回肠末端，亦可能累及阑尾，极少累及上消化道，病 218 第九章消化系统疾病 变呈弥漫性、连续性分布，多位于黏膜层，浆膜层无明显异常。镜下为非特异性炎症，多局限于黏膜层 及黏膜下层，固有层内可见淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润，急性期常伴有多量中性粒细胞及嗜酸性 粒细胞浸润。腺体破坏是该病的重要特征，肠黏膜隐窝处多见隐窝脓肿形成，腺体上皮细胞坏死、结 构破坏，同时杯状细胞减少，潘氏细胞化生，腺上皮增生，核分裂增多。 克罗恩病可侵犯整个消化道，最常累及末端回肠，极少累及直肠，病变呈节段性分布。镜下可见 单核细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞等急、慢性炎症细胞浸润肠壁全层，有时形成 裂隙样溃疡，上皮样细胞及多核巨细胞形成非干酪样坏死性肉芽肿，黏膜下层水肿，淋巴管、血管扩 张，部分血管周围可见粗大、扭曲的神经纤维，神经节细胞增生，伴有纤维组织增生。 【临床表现】 溃疡性结肠炎和克罗恩病共同临床特征有：多呈亚急性或慢性起病，近年也可见部分以急性暴发 型起病者。均可表现有腹胀、腹痛、腹泻；大便呈黏液稀便、黏液脓便或脓血便，甚至血水样便以及可 能有里急后重。可能出现有不同程度发热以及出现各种肠外表现，如关节炎、强直性脊柱炎、皮疹、虹 膜睫状体炎等。病程较长或反复发作会对患儿营养和生长发育造成很大影响。两者都可能有肠出 血、肠狭窄、肠梗阻、肠穿孔等并发症。 溃疡性结肠炎和克罗恩病的不同临床特点：克罗恩病患儿因常累及回盲部，腹痛多在右下腹，多 表现为绞痛或痉挛性锐痛，呈阵发性发作，绞痛多发生在餐后。大便以黏液便或为水样便，也可表现 便秘与腹泻交替现象。因为累及小肠的消化吸收功能，对生长发育影响更明显。早期病例容易误诊 为阑尾炎，迁慢过程又容易误诊为肠结核。与成人不同，儿童克罗恩病患者因病程短，很少有腹部包 块形成，但可有肛周病变，包括肛门直肠周围瘘管、脓肿形成及肛裂等病变。溃疡性结肠炎患儿的肠 道损害多先出现在远端结肠和乙状结肠，因此腹痛多在左下腹，以持续性隐痛或钝痛为主要特征，腹 泻后腹痛可缓解。大便多呈黏液或脓血，甚至血水样便，伴里急后重多见，容易误诊为痢疾或感染性 结肠炎。两者鉴别见表9-1。 ------ 表9-1克罗恩病与溃疡性结肠炎的鉴别|表9-1克罗恩病与溃疡性结肠炎的鉴别|表9-1克罗恩病与溃疡性结肠炎的鉴别 ------ 鉴别点|克罗恩病|溃疡性结肠炎 ------ 病变范围|全消化道|主要在结肠 ------ 病变特点|跳跃式|连续性 ------ 病变累及深度|全层，不对称|黏膜和黏膜下层，环周 ------ 内镜特征|纵行深溃疡，肉芽|弥漫性浅溃疡，假息肉 ------ 并发症|梗阻，瘘管，出血，营养吸收障碍，全身多脏器|出血，结肠扩张(巨结肠),癌变，狭窄 ------ 预后|差|相对好 ------ 对治疗的反应|可控制，不可治愈|可控制，可治愈 ------ 治疗难度|更大|大 ------ 【辅助检查】 1.实验室检查 包括全血细胞计数、血沉、c 反应蛋白(crp)、血清白蛋白等。活动期白细胞计 数可升高，crp可升高，血沉可加快。严重或病情持续病例血清白蛋白下降。粪便常规与培养对非 ibd 的肠道感染可起鉴别作用。血清标志物：抗中性粒细胞胞质抗体(p-anca) 和抗酿酒酵母抗体 (asca)分别为溃疡性结肠炎和克罗恩病的相对特异性抗体，有助于溃疡性结肠炎和克罗恩病的诊断 和鉴别诊断。 2.胃肠道内镜检查 疑似ibd 患儿就诊时均应完善全面的内镜检查及活检，包括食管胃十二指 肠镜和结肠镜检查。小肠镜检查对发生在小肠的克罗恩病有独特的诊断价值。镜下改变及病理结果 见表9-2。胶囊内镜亦可用于年长儿观察小肠克罗恩病，但缺点是不能活体组织检查。 第九章消化系统疾病 219 表9-2 炎症性肠病的内镜和组织学表现 ------ |克罗恩病|溃疡性结肠炎 ------ 内镜(胃镜/肠镜)|溃疡(阿弗他、线形、裂隙状) 鹅卵石样改变 狭窄 瘘管 口腔或肛周病变 跳跃性病变 节段性分布 黏膜下层累及或全层累及|溃疡 红斑 血管纹理模糊 质脆 自发性出血 持续性病变(从直肠到近端结肠) 假性息肉 黏膜层累及 ------ 组织学|隐窝扭曲、变形|隐窝扭曲、变形 隐窝脓肿 杯状细胞减少 黏液性肉芽肿(罕见) 持续性分布 ------ 组织学||隐窝扭曲、变形 隐窝脓肿 杯状细胞减少 黏液性肉芽肿(罕见) 持续性分布 ------ 组织学|溃疡 肉芽肿(非干酪样、非黏液性) 局部病变、灶性分布|隐窝扭曲、变形 隐窝脓肿 杯状细胞减少 黏液性肉芽肿(罕见) 持续性分布 ------ 3.x 线钡剂灌肠检查 胃肠钡剂造影和气钡双重造影可显示ibd病变以及肠管的狭窄、僵硬和 内瘘。一些放射学征象可以提示克罗恩病处于活动期，如黏膜呈鹅卵石样改变、溃疡、小肠袢分离、病 变呈跳跃性节段性分布。由于肠腔狭窄，结肠镜无法检查全部结肠时，钡剂灌肠是有用的检查方法， 但是病情急重时不宜做钡剂灌肠检查，以免加重病情或诱发中毒性巨结肠。 4.腹 部ct 扫描 可以发现节段性肠壁增厚(肠壁>3mm); 肠壁强化显示为多层，或肠壁分为两 层伴有显著黏膜强化和黏膜下低密度现象；肠系膜血管呈扭曲、扩张、增多的状态；肠系膜淋巴结肿 大；肠外并发症：瘘管、窦道、脓肿、肠穿孔、狭窄等。 5.mri 或 mri 双重造影 以气体和等渗液体扩张肠道，并静脉注射钆剂增强，使肠腔内、肠壁 和肠腔外的结构得以显示，加上mri 具有极好的对比、多平面成像和无辐射的特点，在儿童克罗恩病 的诊断中得到越来越多的应用。 【诊断和鉴别诊断】 对于腹痛、腹泻、便血和体重减轻等症状持续4周以上的患儿，应高度怀疑 ibd,结合患儿的肠外 表现，实验室、内镜检查、病理检查、影像学检查等做出诊断。由于本病治疗上的特殊性，需与下述疾 病相鉴别。 1.肠结核 回盲部肠结核与克罗恩病鉴别相当困难。肠镜下两病无特征性区别，一般来说，纵 行溃疡多见于克罗恩病，而横向溃疡多见于结核。肠结核不常见瘘管及肛周病变。对鉴别有困难者， 建议先行诊断性抗结核治疗。 2. 急性阑尾炎 起 病急，病史短，腹泻少见，常有转移性右下腹痛，血象白细胞计数增高更为 显著。 3. 其他 如慢性细菌性痢疾、阿米巴肠炎、出血坏死性肠炎、腹型过敏性紫癜、白塞病、肠道淋巴 瘤等，在鉴别诊断中亦需考虑。 【治疗】 儿童ibd治疗目标与成人一致：诱导并维持临床缓解及黏膜愈合，防治并发症，改善患儿生存质 量，并尽可能减少对患儿生长发育的不良影响。 1. 营养支持 ibd患儿的发病高峰年龄是儿童生长发育的关键时期，除了生长发育对营养物质 的需求量增加之外，ibd 患儿常有食欲下降、营养物质吸收障碍和丢失增多等现象，营养治疗是ibd 治疗的重要措施之一。在轻中度儿童克罗恩病的诱导缓解中，尤其强调营养治疗的重要性。可以给 予全肠内营养，即停止经口摄食，给予多聚配方或要素配方经鼻胃管喂养。有研究显示全肠内营养甚 220 第九章消化系统疾病 至可以取代激素治疗用于克罗恩病的诱导缓解。 2.药物治疗 (1)氨基水杨酸类药物：5-氨基水杨酸(5-asa)是临床治疗ibd并预防其复发的最常用药物，具 有抑制局部炎症、清除自由基和抑制免疫反应等作用。5-asa 可用于溃疡性结肠炎的诱导缓解，可口 服和(或)直肠给药，是目前轻中度溃疡性结肠炎患者诱导缓解以及维持治疗的一线药物。5-asa用 于克罗恩病患儿的诱导及缓解治疗尚存争议。目前认为，对于儿童轻度或轻中度回肠克罗恩病、回结 肠克罗恩病及结肠克罗恩病的患者可选择5-asa,剂量与溃疡性结肠炎患儿相同。 (2)糖皮质激素：可以通过降低毛细血管通透性，稳定细胞膜，减少白三烯、前列腺素及血栓素等 炎症因子的释放，抑制炎症反应，从而缓解临床症状，有效控制急性活动性炎症。一般适用于ibd急 性发作期且足量5-asa治疗无效时，通常不用于维持缓解治疗。儿童泼尼松口服从1～2mg/(kg·d) 开始，症状改善后，逐渐减少用量，直到彻底停药。其他还可采用甲泼尼龙1~1.5mg/(kg·d) 静脉给 予。ibd患儿不宜长期接受糖皮质激素治疗。部分患儿对激素有依赖性，逐渐减量时，有些患儿的症 状会复发，尤其是发病年龄早的患儿。 (3)免疫抑制剂：常用于氨基水杨酸类药物和激素治疗无效、激素依赖者。临床常用：硫代嘌呤 包括6-巯基嘌呤(6-mp), 硫唑嘌呤(aza), 甲氨蝶呤，钙依赖磷酸酶抑制剂(环孢素用于溃疡性结肠 炎，他克莫司用于克罗恩病)等。硫代嘌呤能减少克罗恩病患者术后临床和内镜检查复发，但起效较 慢，不作为急性治疗用药，初次给药3个月左右见效。因此，中重度克罗恩病患儿治疗早期即应考虑 该药的应用。硫代嘌呤和甲氨蝶呤适用于以下情况：①氨基水杨酸类难以维持缓解时；②氨基水杨酸 及激素类药物治疗无效或效果不佳；③克罗恩病复发激素治疗后替代用药，用于激素依赖病例的维持 缓解及激素撤药；④减轻或消除ibd激素依赖；⑤瘘管治疗首选。aza剂量1.5～2.0mg/(kg·d),6- mp剂量为0.75～1.50mg/(kg·d) 。 常见的不良反应有骨髓抑制、肝功能损害和胰腺炎等。所以初 次用药一般从1/3或半量开始，4周左右逐渐增加到足剂量，期间需监测血常规和肝功能。 (4)生物治疗：研究认为ibd患者tnf-α 表达水平增高在疾病过程中起重要作用，故针对 tnf-α 表达过程的生物治疗，如英夫利昔单抗(infliximab,ifx)(肿瘤坏死因子单克隆抗体)应用于临床，其 效果已获得大量临床研究证实，认为是目前诱导和维持缓解克罗恩病最有效的药物。ifx 适用于： ①常规糖皮质激素或免疫抑制药物治疗无效的中重度活动性克罗恩病或溃疡性结肠炎患者；②传统 治疗如抗生素、外科引流和(或)免疫抑制药物治疗无效的瘘管型克罗恩病患者。本品用于 ibd 患儿 的初始剂量为5mg/kg,在第0、2、6周给予作为诱导缓解；3剂无效者不再继续使用本品。有效者随后 每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。在使用ifx前正在接受糖皮质激素治疗时应继续原来治 疗，在取得临床完全缓解后将激素逐步减量至停用。对ifx治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者，ifx 与 aza合用可提高撤离激素缓解率及黏膜愈合率。目前尚无足够资料提出何时可以停用ifx, 对 ifx维持治疗达1年，保持撤离激素缓解伴黏膜愈合及crp正常者，可以考虑停用ifx继以免疫抑制 剂维持治疗。对停用ifx后复发者，再次使用ifx可能仍然有效。ifx的不良反应为可增加感染、肿 瘤和免疫反应的发生率。 (5)抗生素：甲硝唑和环丙沙星为克罗恩病治疗中最常用的抗生素。高热或实验室检查显示有 严重感染者(并发有腹腔、盆腔脓肿),宜行超声或ct 扫描以确定是否有脓肿，应给予广谱抗生素积 极抗感染治疗。 (6)其他药物：还有将益生菌、沙利度胺等用于本病治疗的报道。沙利度胺(反应停)具有免疫抑 制和免疫刺激的双重作用，能抑制单核细胞产生tnf-α及 il-12,改变黏附分子的水平，从而影响炎症 组织的白细胞外渗并抑制炎性反应。此外，其还具有抗血管生成及抑制氧自由基等作用。 3. 其他治疗 对于veo-ibd,亦可行人血干细胞移植治疗，国内外均有治疗成功的报道 4.手术治疗 (1)急诊手术：当ibd患儿出现危及生命的并发症，如肠穿孔、顽固性出血或中毒性巨结肠，而药 第九章消化系统疾病 物治疗无效者应及时手术。 (2)择期手术：内科治疗后症状顽固不缓解、长期药物治疗不能耐受者、出现难治性瘘管和窦道 等情况时。 5.心理辅导 ibd 患儿常伴有情绪低落、抑郁、自我评价降低等心理问题，进而影响其社会功能。长期疾病的 困扰、激素治疗的副作用、生长发育迟缓及青春期延迟对儿童青少年心理均产生较大的影响。因此在 积极治疗原发病的同时，应尽量减轻患儿的心理负担，必要时寻求心理科医生的帮助。 儿童ibd治疗需要一个专业的治疗团队协同完成，包括儿童消化科、儿外科、营养科、心理科、专 业护理队伍以及成人消化科(后继治疗)等，在这个专业团队的共同努力下，才能确保ibd患儿的最 佳预后。 第六节先天性肥厚性幽门狭窄 先天性肥厚性幽门狭窄(congenital hypertrophic pyloric stenosis)是由于幽门环肌增生肥厚，使幽门 管腔狭窄而引起的上消化道不完全梗阻性疾病。发病率约为1/3000～1/1000,占消化道畸形的第3 位。第一胎多见，男性多见，男女发病率之比约为5:1,患儿多为足月儿，未成熟儿较少见。 【病因和发病机制】 至今尚未完全清楚，一般认为与下列因素有关。 1. 遗传因素 本病为多基因遗传性疾病。 2. 胃肠激素及其他生物活性物质紊乱 研究注意到，患儿幽门环肌中的脑啡肽、p物质和血管活 性肠肽有不同程度的减少；患儿血清胃泌素、前列腺素水平增高；使用外源性前列腺素e 维持动脉导 管开放时容易发生幽门狭窄 3. 先天性幽门肌层发育异常 在胚胎4～6周幽门发育过程中，肌肉发育过度，致使幽门肌，尤 其是环肌肥厚而致梗阻。 【病理】 幽门肌全层增生肥厚，以环肌更为明显。幽门明显增大，呈橄榄形，颜色苍白，表面光滑，质地如 硬橡皮。肿块随日龄而逐渐增大。肥厚的肌层渐向胃壁移行，胃窦部界限不明显，十二指肠端则界限 分明，肥厚组织突然终止于十二指肠始端，因胃强烈蠕动，使幽门管部分被推入十二指肠，使十二指肠 黏膜反折呈子宫颈样。 【临床表现】 典型症状和体征为无胆汁的喷射性呕吐、胃蠕动波和右上腹肿块。 1. 呕吐 为本病的主要症状，一般在出生后2~4周，少数于生后1周发病，也有迟至生后2～3 个月发病。开始为溢乳，逐日加重呈喷射性呕吐，几乎每次喂奶后均吐，多于喂奶后不到半小时即吐， 自口鼻涌出。吐出物为带凝块的奶汁，不含胆汁，少数患儿因呕吐频繁，使胃黏膜毛细血管破裂出血， 吐出物可含咖啡样物或血。患儿呕吐后即饥饿欲食。呕吐严重时，大部分食物被吐出，致使大便次数 减少和少尿。因反复呕吐，营养物质及水摄入不足，并有h+和cl-的大量丢失，患儿体重不增或下降， 逐渐出现营养不良、脱水、低氯性碱中毒等，晚期脱水加重，组织缺氧，产生乳酸血症、低钾血症；肾功 能损害时，可合并代谢性酸中毒。 2 .黄疸 约2%～8%的患儿伴有黄疸，非结合胆红素增高，手术后数日即消失。原因不明，可能 与饥饿和肝功能不成熟，葡萄糖醛酸基转移酶活性不足，以及大便排出少，胆红素肝-肠循环增加 有关。 3. 腹部体征 上腹膨隆，下腹平坦柔软。常见胃蠕动波，蠕动波从左肋下向右上腹移动后消失 在喂奶时或呕吐前容易见到，轻拍上腹部常可引出。右上腹肿块为本病特有体征：在右上腹肋缘下腹 221 222 第九章消化系统疾病 直肌外缘处轻轻向深部按扪，可触到橄榄形、质较硬的肿块，可以移动。 【辅助检查】 1. 腹部 b超检查 为首选的无创检查，可发现幽门肥厚肌层为一环形低回声区，相应的黏膜层 为高密度回声，并可测量肥厚肌层的厚度、幽门直径和幽门管长度，如果幽门肌厚度≥4mm、幽门管直 径≥13mm、幽门管长度≥17mm,即可诊断为本病。 2.x 线钡餐检查 透视下可见胃扩张，钡剂通过幽门排出时间延长，胃排空时间延长。仔细观 察可见幽门管延长，向头侧弯曲，幽门胃窦呈鸟嘴状改变，管腔狭窄如线状，十二指肠球部压迹呈“草 征”“双肩征”等为诊断本病特有的x 线征象。 【鉴别诊断】 临床表现不典型的病例应与下列情况鉴别。 1. 喂养不当 喂奶过多、过急，或人工喂养时将奶瓶内气体吸入胃内，或喂奶后体位放置不当 等，均为新生儿呕吐的常见原因。调整喂养方法，食后抱起婴儿，轻拍后背使积存在胃内的气体排出， 呕吐即可停止。 2.幽门痉挛 多在生后即出现间歇性不规则呕吐，量不多，无进行性加重，偶见胃蠕动波，但右 上腹摸不到肿块。一般状况较好，无明显脱水及营养不良，b超检查无幽门肌层肥厚，用阿托品、氯丙 嗪等解痉镇静剂治疗效果良好。 3. 胃食管反流 呕吐为非喷射性，上腹无蠕动波，无右上腹橄榄样肿块。采用体位疗法和稠厚 食物饮食疗法可减轻呕吐。x 线钡餐检查、食管24小时ph 监测等可协助确诊。 4. 胃扭转 生后数周内出现呕吐，移动体位时呕吐加剧。x 线钡餐检查可见：①食管与胃黏膜 有交叉现象；②胃大弯位于小弯之上；③幽门窦的位置高于十二指肠球部；④双胃泡、双液平面；⑤食 管腹段延长，且开口于胃下方。胃镜检查亦可达到诊断和治疗(胃镜下整复)的目的。 5. 其他先天性消化道畸形 如幽门前瓣膜、环状胰腺、肠旋转不良及肠梗阻型胎粪性腹膜炎等。 根据畸形所造成的消化道梗阻部位和程度的不同，症状出现早晚不一，呕吐物的性状亦不同。一般于 生后不久出现呕吐，同时排便减少或消失。幽门前瓣膜患者呕吐性状与肥厚性幽门狭窄相似，但无腹 部肿块及特征性x线表现。后三种疾病呕吐含胆汁样物甚至粪样物，腹部平片显示胃及十二指肠不 同程度扩张，表现为“双气泡”或“三气泡”等十二指肠梗阻的影像，环状胰腺时十二指肠降段呈现内 陷、线形狭窄或节段性缩窄。肠旋转不良时钡剂灌肠可显示出结肠框及回盲部充满钡剂，位于右上腹 部或上腹中部。肠梗阻型胎粪性腹膜炎可见腹腔钙化斑。 【治疗】 确诊后应及早纠正营养状态，并进行幽门肌切开术，手术方法简便，效果良好。 第 七 节 肠 套 叠 肠套叠(intussusception)系指部分肠管及其肠系膜套入邻近肠腔所致的一种肠梗阻，是婴幼儿时 期常见的急腹症之一。本病60%的患儿年龄在1岁以内，但新生儿罕见。80%的患儿年龄在2岁以 内，男孩发病率多于女孩，约为3:1～2:1。发病季节与胃肠道病毒感染流行相一致，以春季多见。常 伴发于胃肠炎和上呼吸道感染。我国儿童急性肠套叠发生率较欧美为高 【病因和发病机制】 肠套叠分原发和继发两种。95%为原发性，多见于婴幼儿，婴儿回盲部系膜尚未完全固定、活动 度较大是容易发生肠套叠的结构上因素。5%继发性病例多为年长儿，发生肠套叠的肠管多有明显的 器质性原因，如梅克尔憩室翻入回肠腔内，成为肠套叠的起点。肠息肉、肠肿瘤、肠重复畸形、腹型紫 癜致肠壁肿胀增厚等均可牵引肠壁发生肠套叠。 有些促发因素可导致肠蠕动的节律发生紊乱，从而诱发肠套叠，如饮食改变、病毒感染及腹泻等。 第九章消化系统疾病 223 有研究表明病毒感染可引起末段回肠集合淋巴结增生，局部肠壁增厚，甚至凸入肠腔，构成套叠起点， 加之肠道受病毒感染后蠕动增强而导致肠套叠。 【病理】 肠套叠一般是顺行的，即多为近端肠管套入远端肠腔内，极少数是逆行的。依据其套入部位不同 分为：①回盲型：回盲瓣是肠套叠头部，带领回肠末端进入升结肠，盲肠、阑尾也随着翻入结肠内，此型 最常见，约占总数的50%～60%;②回结型：回肠从距回盲瓣几厘米处起套入回肠最末端，穿过回盲瓣 进入结肠，约占30%;③回回结型：回肠先套入远端回肠内，然后整个再套入结肠内，约占10%;④小 肠型：小肠套入小肠，少见；⑤结肠型：结肠套入结肠，少见；⑥多发型：回结肠套叠和小肠套叠合并 存在。 肠套叠一旦形成，仅有很少部分的小肠套叠可以自行复位(暂时性小肠套叠),而对于套入结肠 的或复套的一般不能自行复位，由于鞘层肠管持续痉挛，致使套入部肠管发生循环障碍，初期静脉回 流受阻，组织充血、水肿、静脉曲张。黏膜细胞分泌大量黏液，进入肠腔内，与血液及粪质混合成果酱 样胶冻状排出。肠壁水肿、静脉回流障碍加重，使动脉受累，供血不足，导致肠壁坏死并出现全身中毒 症状，严重者可并发肠穿孔和腹膜炎。 【临床表现】 1. 急性肠套叠 (1)腹痛：既往健康肥胖的婴儿突然发作剧烈的有规律的阵发性绞痛，患儿哭闹不安、屈膝缩腹、 面色苍白，持续约10～20分钟后腹痛缓解，安静或入睡，间歇5～10分钟或更长时间后又反复发作。 阵发性腹痛系由于肠系膜受牵拉和套叠鞘部强烈收缩所致。 (2)呕吐：初为反射性，含乳块和食物残渣，后可含胆汁，晚期可吐粪便样液体，说明有肠管梗阻。 (3)血便：为重要症状。出现症状的最初几小时大便可正常，以后大便少或无便。约85%的病例 在发病后6~12小时排出果酱样黏液血便回，或肛门指诊时发现血便。 (4)腹部包块：多数病例在右上腹季肋下可触及有轻微触痛的套叠肿块，呈腊肠样，光滑不太软， 稍可移动。晚期病例发生肠坏死或腹膜炎时，出现腹胀、腹腔积液、腹肌紧张和压痛，不易扪及肿块， 有时腹部扪诊和直肠指检双合检查可触及肿块。 (5)全身情况：患儿在早期一般情况尚好，体温正常，无全身中毒症状。随着病程延长，病情加 重，并发肠坏死或腹膜炎时，全身情况恶化，常有严重脱水、高热、嗜睡、昏迷及休克等中毒症状。 2.慢性肠套叠 年龄越大，发病过程越缓慢。主要表现为阵发性腹痛，腹痛时上腹或脐周可触 及肿块，不痛时腹部平坦、柔软、无包块，病程有时长达十余日。由于年长儿肠腔较宽阔，可无梗阻现 象，肠管亦不易坏死。呕吐少见，便血发生也较晚。 【辅助检查】 1. 腹部b 超检查 在套叠部位横断扫描可见“同心圆”或“靶环状”肿块图像，纵断扫描可见“套 筒征” 2.b 超监视下水压灌肠 经肛门插入 foley管并将气囊充气20～40ml。将 t 形管一端接 foley管，侧管接血压计监测注水压力，另一端为注水口，注入37~40℃等渗盐水匀速推入肠内，可见 靶环状块影退至回盲部，“半岛征”由大到小，最后消失，b 超下可见“同心圆”或“套筒征”消失，回盲 瓣呈“蟹爪样”运动，小肠进水，呈“蜂窝状”扩张，诊断治疗同时完成。 3.空气灌肠 由肛门注入气体，在x线透视下可见杯口阴影，能清楚看见套叠头的块影，并可同 时进行复位治疗。 4.钡剂灌肠 可见套叠部位充盈缺损和钡剂前端的杯口影，以及钡剂进入鞘部与套入部之间呈 现的线条状或弹簧状阴影。只用于慢性肠套叠疑难病例。 【诊断和鉴别诊断】 凡健康婴幼儿突然发生阵发性腹痛或阵发性规律性哭闹、呕吐、便血和腹部扪及腊肠样肿块时可 224 第九章 消化系统疾病 确诊。肠套叠早期在未排出血便前应做直肠指检。诊断本病时应与下列疾病鉴别。 1.细菌性痢疾 夏季发病多。大便次数多，含黏液、脓血，里急后重，多伴有高热等感染中毒症 状。粪便检查可见成堆脓细胞，细菌培养阳性。但必须注意菌痢偶尔亦可引起肠套叠，两种疾病可同 时存在或肠套叠继发于菌痢后。 2. 梅克尔憩室出血 大量血便，常为无痛性，亦可并发肠套叠。 3. 过敏性紫癜 有阵发性腹痛，呕吐、便血，由于肠管有水肿、出血、增厚，有时左右下腹可触及 肿块，但绝大多数患儿有出血性皮疹图、关节肿痛，部分病例有蛋白尿或血尿。该病由于肠功能紊乱 和肠壁肿胀，也可并发肠套叠。 【治疗】 急性肠套叠是一种危及生命的急症，其复位是紧急的治疗措施，一旦确诊需立即进行。 1. 非手术疗法 (1)灌肠疗法的适应证：肠套叠在48小时内，全身情况良好，腹部不胀，无明显脱水及电解质 紊乱。 (2)禁忌证：①病程已超过48小时，全身情况差，如有脱水、精神萎靡、高热、休克等症状者，对3 个月以下婴儿尤应注意；②高度腹胀、腹膜刺激征，x 线腹部平片可见多数液平面者；③套叠头部已达 脾曲，肿物硬而且张力大者；④多次复发疑有器质性病变者：⑤小肠型肠套叠。 (3)方法：包括：①b 超监视下水压灌肠；②空气灌肠；③钡剂灌肠复位。 (4)灌肠复位成功的表现：①拔出肛管后排出大量带臭味的黏液血便和黄色粪水；②患儿很快入 睡，不再哭闹及呕吐；③腹部平软，触不到原有的包块；④灌肠复位后给予0.5~1g 活性炭口服，6～8 小时后应有炭末排出，表示复位成功。 2.手术治疗 肠套叠超过48～72小时，或虽时间不长但病情严重疑有肠坏死或穿孔者，以及小 肠型肠套叠均需手术治疗。根据患儿全身情况及套叠肠管的病理变化选择进行肠套叠复位、肠切除 吻合术或肠造瘘术等。 5%～8%的患儿可有肠套叠复发。灌肠复位比手术复位的复发率高。 第八节先天性巨结肠 先天性巨结肠(congenital megacolon)又称肠无神经节细胞症(aganglionosis)或赫什朋病(hirschs- prung disease,hd),是由于直肠或结肠远端的肠管持续痉挛，粪便淤滞在近端结肠，使该肠管肥厚、扩 张。本病是婴儿常见的先天性肠道畸形，发病率为1/5000～1/2000,男女之比为4:1～3:1,有遗传 倾向。 【病因和病理生理】 该病发生是多基因遗传和环境因素共同作用的结果。基本病理变化是痉挛段肠管肠壁肌间和黏 膜下神经丛内缺乏神经节细胞，无髓鞘的副交感神经纤维数量增加，形态增粗、增大，紧密交织成束； 扩张段肠管肌层肥厚，黏膜炎症，可伴有小溃疡，肠壁肌间和黏膜下神经节细胞正常。 在形态学上可分为痉挛段、移行段和扩张段三部分。除形成巨结肠外，其他病理生理变化有排便 反射消失等。根据病变肠管痉挛段的长度，本病可分为：①常见型(约占85%);②短段型(10%左 右);③长段型(4%左右);④全结肠型(1%左右);⑤全胃肠型(罕见)。 【临床表现】 1.胎便排出延缓、顽固性便秘和腹胀 患儿生后24～48小时内多无胎便或仅有少量胎便排 出，可于生后2～3天出现低位肠梗阻症状。以后即有顽固性便秘，3～7天甚至1~2周排便1次。严 重者发展成不灌肠不排便。痉挛段越长，出现便秘的时间越早、越严重。腹胀逐渐加重，腹壁紧张发 亮，有静脉扩张，可见肠型及蠕动波，肠鸣音增强，膈肌上升可以引起呼吸困难。 第九章 消化系统疾病 225 2. 呕吐、营养不良和发育迟缓 由于功能性肠梗阻，可出现呕吐，量不多，呕吐物含少量胆汁， 严重者可见粪样液，加上长期腹胀，便秘使患儿食欲下降，营养物质吸收障碍，致发育迟缓、消瘦、贫血 或有低蛋白血症伴水肿。 3. 直肠指检 直肠壶腹部空虚，拔指后由于近端肠管内积存大量粪便，可排出恶臭气体及大便。 【并发症】 1.小肠结肠炎 为本病的常见并发症，可见于任何年龄，尤其是新生儿。由于远端肠梗阻使结 肠高度扩张，肠腔内压增高导致肠黏膜缺血，同时降低了黏膜的屏障作用，使粪便的代谢产物、细菌、 毒素进入血液循环，患儿出现高热、高度腹胀、呕吐、排出恶臭并带血的稀便。肠黏膜缺血处可产生水 肿、溃疡，引起血便及肠穿孔。重者炎症侵犯肌层，出现浆膜充血、水肿、增厚，导致渗出性腹膜炎。由 于吐泻及扩张肠管内大量肠液的积存，迅速出现脱水和酸中毒，死亡率极高。 2. 肠穿孔 多见于新生儿，常见的穿孔部位为乙状结肠和盲肠。 3. 继发感染 如败血症、肺炎等。 【辅助检查】 1.x 线检查 一般可确定诊断：①腹部立位平片：多显示低位不完全性肠梗阻，近端结肠扩张， 盆腔无气体或少量气体回；②钡剂灌肠检查：其诊断率在90%左右，可显示典型的痉挛段、移行段和 扩张段，呈“漏斗状”改变，痉挛段及其上方的扩张肠管，排钡功能差，若黏膜皱襞变粗(锯齿状变化), 提示伴有小肠结肠炎。 2.直肠、肛门测压检查 测定直肠、肛门内外括约肌的反射性压力变化，患儿内括约肌反射性 松弛过程消失，直肠肛门抑制反射阴性。2周内新生儿可出现假阴性，故不适用。 3. 直肠黏膜活检 组化法测定痉挛段肠管乙酰胆碱含量和胆碱酯酶活性，但对新生儿诊断率较 低；还可用免疫组化法检测神经元特异性烯醇化酶等。 4. 直肠肌层活检 从直肠壁取全层肠壁组织活检，he 染色判断神经节细胞的有无并计数神经 节细胞数量。病变肠段缺乏神经节细胞，而无髓鞘的神经纤维数量增加，形态增粗、增大。 【诊断和鉴别诊断】 凡新生儿生后胎粪排出延迟或不排胎粪，伴有腹胀、呕吐应考虑本病。婴幼儿有长期便秘史和腹 胀等体征者即应进行特殊检查。本病应与以下疾病相鉴别： 1. 新生儿期 (1)胎粪塞综合征(胎粪便秘):由于胎粪浓缩稠厚，可出现一过性低位肠梗阻症状，经灌肠排出 胎粪后，即可正常排便且不再复发。 (2)先天性肠闭锁：新生儿回肠或结肠闭锁，表现为低位肠梗阻症状，直肠指检仅见少量灰白色胶冻 样便，用盐水灌肠亦不能排便。腹部直立位平片可见整个下腹部无气，钡剂灌肠x 线造影可明确诊断。 (3)新生儿坏死性小肠结肠炎：与先天性巨结肠伴发小肠结肠炎很难鉴别。本病多为早产儿，围 生期多有窒息、缺氧、感染、休克的病史，且有便血。x 线平片示肠壁有气囊肿和(或)门静脉积气。 2.婴儿和儿童期 (1)继发性巨结肠：肛门、直肠末端有器质性病变，如先天性肛门狭窄、术后瘢痕狭窄或直肠外肿 瘤压迫等，使排便不畅，粪便滞留，结肠继发扩张。经肛诊可以确诊。 (2)功能性便秘：是一种原因不明的慢性便秘，分为慢传输型、出口梗阻型及混合型。表现为排 便次数少、排便费力、粪质较硬或呈球状、排便不尽感，有时需借助人工方式(手抠)来协助排便。诊 断需排除器质性疾病。 【治疗】 应进行根治手术切除无神经节细胞肠段和部分扩张结肠。先天性巨结肠许多并发症发生在生后 2个月内，故要特别重视此期间的治疗。 1.保守治疗 ①口服缓泻剂、润滑剂，帮助排便；②使用开塞露、扩肛等刺激括约肌，诱发排便； 226 第九章消化系统疾病 ③灌肠：肛管插入深度要超过狭窄段，每日1次注入生理盐水，揉腹后使灌肠水与粪水排出，反复数 次，逐渐使积存的粪便排出。 2. 手术治疗 包括结肠造瘘术和根治术。凡合并小肠结肠炎不能控制者，合并营养不良、高热、 贫血、腹胀、不能耐受根治术者，或保守治疗无效、腹胀明显影响呼吸者，均应及时行结肠造瘘术。现 多主张早期进行根治手术，一般认为体重在3kg以上，周身情况良好即可行根治术。 第 九 节 腹 泻 病 腹泻病(diarrhea), 是一组由多病原、多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点的消 化道综合征。是我国婴幼儿最常见的疾病之一。6个月至2岁婴幼儿发病率高，1岁以内约占半数， 是造成儿童营养不良、生长发育障碍的主要原因之一。 婴幼儿容易患腹泻病，主要与下列易感因素有关。 1. 消化系统发育尚未成熟，胃酸和消化酶分泌少，酶活力偏低，不能适应食物质和量的较大变 化。婴幼儿水代谢旺盛，婴儿每日水的交换量为细胞外液量的1/2,而成人仅为1/7,对缺水的耐受力 差，一旦失水容易发生体液紊乱。婴儿时期神经调节、内分泌、循环、肝功能、肾功能发育不成熟，容易 发生消化道功能紊乱。 2.生长发育快，所需营养物质相对较多，且婴儿食物以液体为主，入量较多，胃肠道负担重。 3.机体及肠黏膜免疫功能不完善 ①婴儿胃酸偏少，胃排空较快，对进入胃内的细菌杀灭能力较 弱；②血清免疫球蛋白(尤其是igm、iga)和胃肠道分泌型iga(siga)均较低。肠黏膜屏障的免疫防御反 应及口服耐受(oral tolerance)机制均不完善，既容易罹患肠道感染，又容易发生食物过敏相关的腹泻。 4.肠道菌群失调 正常肠道菌群(normal intestinal microflora)对入侵的致病微生物有拮抗作用， 新生儿生后尚未建立正常肠道菌群、改变饮食使肠道内环境改变，或滥用广谱抗生素，均可使肠道正 常菌群平衡失调而患肠道感染。维生素k 的合成有赖于肠道正常菌群的参与，故小婴儿肠道菌群失 调时除易患腹泻外，还可有呕吐或大便中带血。 5.人工喂养 母乳中含有大量体液因子(siga、乳铁蛋白)、巨噬细胞和粒细胞、溶菌酶、溶酶体 等，有很强的抗肠道感染作用。动物乳中虽有某些上述成分，但在加热过程中被破坏，而且人工喂养 的食物和食具易受污染，故人工喂养儿肠道感染发生率明显高于母乳喂养儿。 【病因】 引起婴幼儿腹泻病的病因分为感染性及非感染性原因。 1.感染因素 肠道内感染可由病毒、细菌、真菌、寄生虫引起，以前两者多见，尤其是病毒。 (1)病毒感染：寒冷季节的婴幼儿腹泻80%由病毒感染引起。病毒性肠炎主要病原为轮状病毒 (rotavirus,rv),属 于呼肠病毒科rv属；杯状病毒(calicivirus)科的诺如病毒属(norovirus)和札如病 毒属(sapovirus);星状病毒(astrovirus);肠道腺病毒(enteric adenovirus)等。其他肠道病毒包括柯萨奇 病毒(coxsackievirus)、埃可病毒(echo virus);冠状病毒(coronavirus)科的环曲病毒(torovirus)等。 (2)细菌感染(本节中不包括法定传染病) 1)致腹泻大肠埃希菌：根据引起腹泻的大肠埃希菌不同致病毒性和发病机制，已知菌株可分为5大 组：①致病性大肠埃希菌(enteropathogenic e.coli,epec):为最早发现的致腹泻大肠埃希菌。epec 侵入 肠道后，黏附在肠黏膜上皮细胞，引起肠黏膜微绒毛破坏，皱襞萎缩、变平，黏膜充血、水肿而致腹泻，可累 及全肠道。②产毒性大肠埃希菌(enterotoxigenic e.coli,etec):可黏附在小肠上皮刷状缘，在细胞外繁 殖，产生不耐热肠毒素(labile toxin,lt)和耐热肠毒素(stable toxin,st)而引起腹泻。③侵袭性大肠埃希 菌(enteroinvasive e.coli,eiec):可直接侵入肠黏膜引起炎症反应，也可黏附和侵入结肠黏膜，导致肠上 皮细胞炎症和坏死，引起痢疾样腹泻。该菌与志贺菌相似，两者0抗原有交叉反应。④出血性大肠埃希 菌(enterohemorrhagic e.coli,egec):黏附于结肠产生与志贺杆菌相似的肠毒素(vero 毒素),引起肠黏膜 第九章消化系统疾病 227 坏死和肠液分泌，致出血性肠炎。⑤黏附-集聚性大肠埃希菌(enteroadherent-aggregative e.coli,eaec): 以集聚方式黏附于下段小肠和结肠黏膜致病，不产生肠毒素，亦不引起组织损伤。 2)空肠弯曲菌(campylobacter jejuni):与肠炎有关的弯曲菌有空肠型、结肠型和胎儿亚型3种， 95%～99%的弯曲菌肠炎是由胎儿弯曲菌空肠亚种(简称空肠弯曲菌)所致。致病菌直接侵入空肠、 回肠和结肠黏膜，引起侵袭性腹泻。某些菌株亦能产生肠毒素。 3)耶尔森菌(yersinia): 除侵袭小肠、结肠黏膜外，还可产生肠毒素，引起侵袭性和分泌性腹泻。 4)其他：沙门菌(salmonella)(主要为鼠伤寒和其他非伤寒、副伤寒沙门菌)、嗜水气单胞菌(aero- monas hydrophila)、难辨梭状芽胞杆菌(clostridium dificile)、金黄色葡萄球菌(staphylococal aureus)、 铜绿假单胞菌(bacillus pyocyaneus)、变形杆菌(bacillus proteus)等均可引起腹泻。 (3)真菌：致腹泻的真菌有念珠菌、曲霉菌、毛霉，婴儿以白念珠菌(candida albicans)性肠炎多见。 (4)寄生虫：常见为蓝氏贾第鞭毛虫、阿米巴原虫和隐孢子虫等。 (5)肠道外感染：有时亦可产生腹泻症状，如患中耳炎、上呼吸道感染、肺炎、泌尿系感染、皮肤感 染或急性传染病时，可由于发热、感染原释放的毒素；抗生素治疗；直肠局部激惹(如膀胱炎、阑尾周围 脓肿等)作用而并发腹泻。有时病原体(主要是病毒)可同时感染肠道。 (6)使用抗生素引起的腹泻：除了一些抗生素可降低碳水化合物的转运和乳糖酶水平之外，肠道 外感染时长期、大量地使用广谱抗生素可引起肠道菌群紊乱，肠道正常菌群减少，耐药性金黄色葡萄 球菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、难辨梭状芽胞杆菌或白念珠菌等可大量繁殖，引起药物较难控制的肠 炎，排除其他(如病程中伴发的肠道病毒或细菌感染等)诱发因素，称为抗生素相关性腹泻(antibiotic- associated diarrhea,aad)。 2. 非感染因素 (1)饮食因素：①喂养不当可引起腹泻日 ，多为人工喂养儿，原因为喂养不定时，饮食量不当，突 然改变食物品种，过早喂给大量淀粉类或脂肪类食品；母乳喂养过早添加辅食；果汁，特别是含高果糖 或山梨醇的果汁，可产生高渗性腹泻；肠道刺激物(调料、富含纤维素的食物)也可引起腹泻。②过敏 性腹泻，如食物过敏相关性肠病、小肠结肠炎、直肠结肠炎等。③原发性或继发性双糖酶(主要为乳糖 酶)缺乏或活性降低，肠道对糖的消化吸收不良而引起腹泻。 (2)气候因素：气候突然变化、腹部受凉，使肠蠕动增加；天气过热，消化液分泌减少或由于口渴 饮奶过多等都可能诱发消化功能紊乱致腹泻。 【发病机制】 导致腹泻的机制有：①肠腔内存在大量不能吸收的具有渗透活性的物质 “渗透性”腹泻； ②肠腔内电解质分泌过多——“分泌性”腹泻；③炎症所致的液体大量渗出—“ 渗出性”腹泻；④肠 道蠕动功能异常——“肠道功能异常性”腹泻等。但在临床上很多腹泻并非由某种单一机制引起，而 是在多种机制共同作用下发生的。 1.感染性腹泻 病原微生物多随污染的食物或饮水进入消化道，亦可通过污染的日用品、手、玩 具或带菌者传播。病原微生物能否引起肠道感染取决于宿主防御功能的强弱、感染病原微生物的量 及毒力大小。 (1)病毒性肠炎： 各种病毒侵入肠道后，在小肠绒毛顶端的柱状上皮细胞上复制，使细胞发生 空泡变性和坏死，其微绒毛肿胀、排列紊乱和变短，受累的肠黏膜上皮细胞脱落，致使小肠黏膜重吸收 水分和电解质的能力受损，肠液在肠腔内大量积聚而引起腹泻。同时，发生病变的肠黏膜细胞分泌双 糖酶不足且活性降低，使食物中糖类消化不全而积滞在肠腔内，并被细菌分解成小分子的短链有机 酸，使肠液的渗透压增高曰。微绒毛破坏亦造成载体减少，上皮细胞钠转运功能障碍，水和电解质进 一步丧失(图9-1)。新近的研究表明，轮状病毒的非结构蛋白4(nsp4) 亦与发病机制关系密切。 nsp4 是具有多种功能的液体分泌诱导剂，可以通过以下方式发挥作用：作用于固有层细胞，激活 cl- 分泌和水的外流；改变上皮细胞的完整性，从而影响细胞膜的通透性；本身可能形成一个通道或是激 228 第九章消化系统疾病 活一种潜在的ca²+激活通道，导致分泌增加；通过旁分泌效应作用于未感染的细胞，扩大了被感染的 黏膜上皮细胞的感染效应；直接作用于肠道神经系统(ens), 产生类似于霍乱毒素引起的腹泻。 图9- 1 病毒性肠炎发病机制 (2)细菌性肠炎：肠道感染的病原菌不同，发病机制亦不同。 1)肠毒素性肠炎回：各种产生肠毒素的细菌可引起分泌性腹泻，如霍乱弧菌、产肠毒素性大肠埃 希菌等，如图9-2所示。病原体侵入肠道后，一般仅在肠腔内繁殖，黏附在肠上皮细胞刷状缘，不侵入 肠黏膜。细菌在肠腔释放2种肠毒素，即不耐 热肠毒素(lt) 和耐热肠毒素(st),lt 与小肠 上皮细胞膜上的受体结合后激活腺苷酸环化 酶，致使三磷腺苷(atp) 转变为环磷酸腺苷 (camp),camp 增多后即抑制小肠绒毛上皮细 胞吸收 na*、cl-和水，并促进肠腺分泌cl-;st 则通过激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷 (gtp)转变为环磷酸鸟苷(cgmp),cgmp 增多 后亦使肠上皮细胞减少na+和水的吸收，促进 cl-分泌。两者均使小肠液总量增多，超过结肠 的吸收限度而发生腹泻，排出大量水样便，导 致患儿脱水和电解质紊乱。 2)侵袭性肠炎：各种侵袭性细菌感染可引 起渗出性腹泻，如志贺菌属、沙门菌属、侵袭性 大肠埃希菌、空肠弯曲菌、耶尔森菌和金黄色 葡萄球菌等均可直接侵袭小肠或结肠肠壁，使 黏膜充血、水肿，炎症细胞浸润，引起渗出和溃 疡等病变。此时可排出含有大量白细胞和红 细胞的菌痢样粪便，并出现全身中毒症状。结 肠由于炎症病变而不能充分吸收来自小肠的 液体，并且某些致病菌还会产生肠毒素，亦可 图9 - 2 肠毒素引起的肠炎发病机制——以产毒性大 肠埃希菌为例 第九章 消化系统疾病 发生水样腹泻。 2.非感染性腹泻 主要是由饮食不当引起，如图9-3所示。当进食过量或食物成分不恰当时，食 图9-3 饮食不当引起腹泻发生机制 引起。起病可急可缓，以胃肠道症状为主， 表现为食欲缺乏，偶有溢乳或呕吐，大便次 数增多，但每次大便量不多，稀薄或带水，呈黄色或黄绿色，有酸味，常见白色或黄白色奶瓣和泡沫。 无脱水及全身中毒症状，多在数日内痊愈。 2)重型：多由肠道内感染引起。常急性起病，也可由轻型逐渐加重、转变而来，除有较重的胃肠 道症状外，还有较明显的脱水、电解质紊乱和全身感染中毒症状，如发热或体温不升、精神烦躁或萎 靡、嗜睡、面色苍白、意识模糊甚至昏迷、休克。 胃肠道症状包括食欲低下，常有呕吐，严重者可吐咖啡色液体；腹泻频繁，大便每日十余次至数十 次，多为黄色水样或蛋花样便8 ,含有少量黏液，少数患儿也可有少量血便。 水、电解质及酸碱平衡紊乱：由于吐泻丢失体液和摄入量不足，使体液总量，尤其是细胞外液量减 少，导致不同程度(轻、中、重图 )的脱水。由于腹泻患儿丧失的水和电解质的比例不尽相同，可造成 等渗、低渗或高渗性脱水，以前两者多见。出现眼窝、囟门凹陷，尿少、泪少，皮肤黏膜干燥、弹性下降， 重型腹泻病时常出现代谢性酸中毒、低钾血症等 离子紊乱，见第四章第三节有关内容。腹泻伴代谢性 酸中毒的发生原因有：①腹泻丢失大量碱性物质；②进 食少，肠吸收不良，热能不足，使机体得不到正常能量 供应，导致脂肪分解增加，产生大量酮体；③脱水时血 容量减少，血液浓缩，使血流缓慢，组织缺氧导致无氧 酵解增多而使乳酸堆积；④脱水使肾血流量亦不足，其 排酸、保钠功能低下，使酸性代谢产物滞留在体内。患 儿可出现精神不振、唇红、呼吸深大、呼出气凉而有丙 酮味等症状，但小婴儿症状可不典型。在腹泻脱水合 230 第九章消化系统疾病 并代谢性酸中毒时，虽然体内钾含量降低，由于血液浓缩，酸中毒时钾由细胞内向细胞外转移，尿少而 致钾排出量减少等原因可使体内钾总量减少，但血清钾多数正常。随着脱水、酸中毒被纠正、排尿后 钾排出增加、大便继续失钾以及输入葡萄糖合成糖原时使钾从细胞外进入细胞内等，血钾迅速下降， 出现不同程度的缺钾症状，如精神不振、无力、腹胀、心律失常、碱中毒等。 腹泻病时还可合并低钙血症和低镁血症：腹泻患儿进食少，吸收不良，从大便丢失钙、镁，可使体 内钙、镁减少，此症在活动性佝偻病和营养不良患儿更多见。但是脱水、酸中毒时由于血液浓缩、离子 钙增多等原因，不出现低钙的症状，待脱水、酸中毒纠正后则出现低钙症状(手足搐搦和惊厥)。极少 数久泻和营养不良患儿输液后出现震颤、抽搐。用钙治疗无效时应考虑有低镁血症的可能。 (2)几种常见类型肠炎的临床特点 1)轮状病毒肠炎：是婴儿腹泻最常见的病原。呈散发或小流行，经粪-口传播，也可通过气溶胶 形式经呼吸道感染而致病。潜伏期1~3天，多发生在6～24个月的婴幼儿。起病急，常伴发热和上 呼吸道感染症状，多数无明显感染中毒症状。病初1~2天常发生呕吐，随后出现腹泻。大便次数及 水分多，呈黄色水样或蛋花样便带少量黏液，无腥臭味。常并发脱水、酸中毒及电解质紊乱。轮状病 毒感染亦可侵犯多个脏器，导致全身，包括神经、呼吸、心脏、肝胆、血液等多系统病变，如出现无热惊 厥、心肌损害、肺部炎症、肝胆损害等。本病为自限性疾病，数日后呕吐渐停，腹泻减轻，自然病程约 3~8天，少数较长。粪便显微镜检查偶有少量白细胞，感染后1~3天即有大量病毒自大便中排出，最 长可达6天。血清抗体一般在感染后3周上升。病毒较难分离，有条件者可直接用电镜检测病毒，或 pcr 及核酸探针技术检测病毒抗原。临床常用elisa法或胶体金法检测粪便中病毒抗原。 2)诺如病毒肠炎：全年散发，暴发高峰多见于寒冷季节(11月至第二年2月)。在轮状病毒疫苗 高普及的国家，诺如病毒甚至超过轮状病毒成为儿童急性胃肠炎的首要元凶。该病毒是集体机构急 性暴发性胃肠炎的首要致病原，发生诺如病毒感染最常见的场所是餐馆、托幼机构、医院、学校、军营、 游船、养老院等地点，因为常呈暴发性，从而造成突发公共卫生问题。感染后潜伏期多为12～36小 时，急性起病。首发症状多为阵发性腹痛、恶心、呕吐和腹泻，全身症状有畏寒、发热、头痛、乏力和肌 痛等。可有呼吸道症状。吐泻频繁者可发生脱水及酸中毒、低钾。本病为自限性疾病，症状持续 12～72小时。粪便及周围血象检查一般无特殊发现。 3)产毒性细菌引起的肠炎：多发生在夏季。潜伏期1～2天，起病较急。轻症仅大便次数稍增 性状轻微改变。重症腹泻频繁，量多，呈水样或蛋花样混有黏液，镜检无白细胞。伴呕吐，常发生脱 水、电解质和酸碱平衡紊乱。本病为自限性疾病，自然病程一般为3~7天，亦可较长。 4)侵袭性细菌(包括侵袭性大肠埃希菌、空肠弯曲菌、耶尔森菌、鼠伤寒杆菌等)引起的肠炎：全 年均可发病，多见于夏季。潜伏期长短不等。常引起志贺杆菌性痢疾样病变。根据病原菌侵袭的肠 段部位不同，临床特点各异。一般表现为急性起病，高热甚至可以发生热惊厥。腹泻频繁，大便呈黏 液状，带脓血，有腥臭味。常伴恶心、呕吐、腹痛和里急后重，可出现严重的中毒症状，如高热、意识改 变，甚至感染性休克。大便镜检有大量白细胞及数量不等的红细胞。粪便细菌培养可找到相应的致 病菌。其中空肠弯曲菌常侵犯空肠和回肠，有脓血便，腹痛甚剧烈，易误诊为阑尾炎，亦可并发严重的 小肠结肠炎、败血症、肺炎、脑膜炎、心内膜炎和心包炎等。研究发现吉兰-巴雷综合征与空肠弯曲菌 感染有关。耶尔森菌小肠结肠炎多发生在冬季和早春，可引起淋巴结肿大，亦可产生肠系膜淋巴结 炎，症状可与阑尾炎相似，也可引起咽痛和颈淋巴结炎。鼠伤寒沙门菌小肠结肠炎有胃肠炎型和败血 症型，新生儿和<1岁婴儿尤易感染，新生儿多为败血症型，常引起暴发流行。可排深绿色黏液脓便或 白色胶冻样便。 5)出血性大肠埃希菌肠炎：大便次数增多，开始为黄色水样便，后转为血水便，有特殊臭味。大 便镜检有大量红细胞，常无白细胞。伴腹痛，个别病例可伴发溶血尿毒综合征和血小板减少性紫癜。 6)抗生素相关性腹泻：①金黄色葡萄球菌肠炎：多继发于使用大量抗生素后，病程和症状常与菌 群失调的程度有关，有时继发于慢性疾病的基础上。表现为发热、呕吐、腹泻、不同程度的中毒症状、 第九章消化系统疾病 231 脱水和电解质紊乱，甚至发生休克。典型大便为暗绿色，量多带黏液，少数为血便。大便镜检有大量 脓细胞和成簇的革兰阳性球菌，培养有葡萄球菌生长，凝固酶阳性。②假膜性小肠结肠炎：由难辨梭 状芽胞杆菌引起。除万古霉素和胃肠道外用的氨基糖苷类抗生素外，几乎各种抗生素均可诱发本病。 可在用药1周内或迟至停药后4~6周发病。亦见于外科手术后，或患有肠梗阻、肠套叠、巨结肠等病 的体弱患者。此菌大量繁殖，产生毒素a(肠毒素)和毒素b(细胞毒素)致病，表现为腹泻，轻症大便 每日数次，停用抗生素后很快痊愈。重症频泻，黄绿色水样便，可有假膜排出，为坏死毒素致肠黏膜坏 死所形成的假膜。黏膜下出血可引起大便带血，可出现脱水、电解质紊乱和酸中毒。伴有腹痛、腹胀 和全身中毒症状，甚至发生休克。对可疑病例可行结肠镜检查。大便厌氧菌培养、免疫荧光及细胞毒 素中和试验等方法检测细胞毒素可协助确诊。③真菌性肠炎：多为白念珠菌所致，2岁以下婴儿多 见。常并发于其他感染，或肠道菌群失调时。病程迁延，常伴鹅口疮。大便次数增多，黄色稀便，泡沫 较多，带黏液，有时可见豆腐渣样细块(菌落)。大便镜检有真菌孢子和菌丝，如芽胞数量不多，应进 一步做真菌培养确诊。 2. 迁延性和慢性腹泻 病因复杂，感染、食物过敏、酶缺陷、免疫缺陷、药物因素、先天性畸形等 均可引起。以急性腹泻未彻底治疗或治疗不当、迁延不愈最为常见。营养不良的婴幼儿患病率高，其 原因为：①重症营养不良时胃黏膜萎缩，胃液酸度降低，使胃杀菌屏障作用明显减弱，有利于胃液和十 二指肠液中的细菌和酵母菌大量繁殖；②营养不良时十二指肠、空肠黏膜变薄，肠绒毛萎缩、变性，细 胞脱落增加，双糖酶，尤其是乳糖酶活性以及刷状缘肽酶活性降低，小肠有效吸收面积减少，引起各种 营养物质的消化吸收不良；③重症营养不良患儿腹泻时小肠上段细菌显著增多，十二指肠内厌氧菌和 酵母菌过度繁殖，由于大量细菌对胆酸的降解作用，使游离胆酸浓度增高，损害小肠细胞，同时阻碍脂 肪微粒形成；④营养不良患儿常有肠动力的改变；⑤长期滥用抗生素引起肠道菌群失调；⑥重症营养 不良儿免疫功能缺陷，抗革兰氏阴性杆菌有效的igm 抗体、起黏膜保护作用的分泌型iga抗体、吞噬 细胞功能和补体水平均降低，因而增加了对病原的易感性，同时降低了对食物蛋白抗原的口服免疫耐 受。故营养不良患儿患腹泻时易迁延不愈，持续腹泻又加重了营养不良，两者互为因果，形成恶性循 环，最终导致多脏器功能异常。 对于迁延性、慢性腹泻的病因诊断，必须详细询问病史，进行全面的体格检查，正确选用有效的辅 助检查，如：①粪便常规、肠道菌群分析、大便酸度、还原糖和细菌培养；②小肠黏膜活检，了解慢性腹 泻的病理生理变化；③食物过敏方面的检查，如食物回避-激发试验等。必要时还可做消化道造影或 ct等影像学检查、结肠镜等综合分析判断。 【诊断和鉴别诊断】 可根据临床表现和大便性状作出临床诊断。必须判定有无脱水(程度和性质)、电解质紊乱和酸 碱失衡。从临床诊断和治疗需要考虑，可先根据大便常规有无白细胞将腹泻分为两组： 1. 大便无或偶见少量白细胞 为侵袭性细菌以外的病因(如病毒、非侵袭性细菌、喂养不当)引 起的腹泻，多为水泻，有时伴脱水症状，除感染因素外应注意下列情况： (1)“生理性腹泻”:多见于6个月以内婴儿，外观虚胖，常有湿疹，生后不久即出现腹泻，除大便 次数增多外，无其他症状，食欲好，不影响生长发育。有人认为此类腹泻可能为乳糖不耐受的一种特 殊类型，或为食物过敏相关，添加辅食后大便即逐渐转为正常。 (2)导致小肠消化吸收功能障碍的各种疾病：如双糖酶缺乏、食物过敏性腹泻、失氯性腹泻、原发 性胆酸吸收不良等，可根据各病特点进行粪便酸度检测、还原糖检测、查找食物过敏原、食物回避-激 发试验等加以鉴别。 2. 大便有较多的白细胞 表明结肠和回肠末端有侵袭性炎症病变，常由各种侵袭性细菌感染所 致，仅凭临床表现难以区别，必要时应进行大便细菌培养、细菌血清型和毒性检测，尚需与下列疾病 鉴别： (1)细菌性痢疾：常有流行病学史，起病急，全身症状重。便次多，量少，排脓血便伴里急后重，大 232 第九章消化系统疾病 便镜检有较多脓细胞、红细胞和吞噬细胞，大便细菌培养有志贺痢疾杆菌生长可确诊。 (2)坏死性肠炎：中毒症状较严重，腹痛、腹胀、频繁呕吐、高热，大便呈暗红色糊状，渐出现典型 的赤豆汤样血便，常伴休克。腹部x 线摄片呈小肠局限性充气扩张，肠间隙增宽，肠壁积气等。 (3)食物蛋白过敏相关性直肠结肠炎：发病年龄较小(2月龄左右),母乳喂养或混合喂养婴儿， 轻度腹泻粪便带血(多为血丝),无全身其他器官受累，患儿一般状态好，粪便常规检查可见红细胞增 多，潜血阳性，可见白细胞。 【治疗】 治疗原则：调整饮食，预防和纠正脱水，合理用药，加强护理，预防并发症。不同时期的腹泻病治 疗重点各有侧重，急性腹泻多注意维持水、电解质平衡；迁延性及慢性腹泻则应注意肠道菌群失调及 饮食疗法。 1. 急性腹泻的治疗 (1)饮食疗法：腹泻时进食和吸收减少，而肠黏膜损伤的恢复、发热时代谢旺盛、侵袭性肠炎丢失 蛋白等因素使得营养需要量增加，如限制饮食过严或禁食过久常造成营养不良，并发酸中毒，以致病 情迁延不愈影响生长发育。故应强调继续饮食，满足生理需要，补充疾病消耗，以缩短腹泻后的康复 时间，应根据疾病的特殊病理生理状况、个体消化吸收功能和平时的饮食习惯进行合理调整。尽快恢 复母乳及原来已经熟悉的饮食，由少到多，由稀到稠，喂食与患儿年龄相适应的易消化饮食。病毒性 肠炎可能有继发性双糖酶(主要是乳糖酶)缺乏，对疑似病例可以改喂淀粉类食品，或去乳糖配方粉 以减轻腹泻，缩短病程。腹泻停止后逐渐恢复营养丰富的饮食，并每日加餐1次，共2周。 (2)纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡曰：参照第四章第三节。重度脱水时静脉补液见图9-5。 (3)补钙、补镁治疗 1)补钙：补液过程中如出现惊厥、手足搐搦，可用10%葡萄糖酸钙每次1～2ml/kg,最大≤10ml, 用等量5%～10%葡萄糖液稀释后缓慢静脉推注。 2)补镁：在补钙后手足搐搦不见好转反而加重时要考虑低镁血症，可测定血镁浓度。同时用 25%硫酸镁，每次0.1～0.2ml/kg, 深部肌内注射，每日2～3次，症状消失后停用。 (4)药物治疗 1)控制感染：①水样便腹泻患者(约占70%)多为病毒及非侵袭性细菌所致， 一般不用抗生素。 如伴有明显中毒症状不能用脱水解释者，尤其是对重症患儿、新生儿、小婴儿和衰弱患儿(免疫功能低 下)应选用抗生素治疗。②黏液脓血便患者(约占30%)多为侵袭性细菌感染，应根据临床特点，针对 病原经验性选用抗菌药物，再根据大便细菌培养和药物敏感试验结果进行调整。大肠埃希菌、空肠弯 曲菌、耶尔森菌、鼠伤寒沙门菌所致感染常选用抗革兰氏阴性杆菌的以及大环内酯类抗生素。金黄色 第九章消化系统疾病 233 葡萄球菌肠炎、假膜性肠炎、真菌性肠炎应立即停用原来使用的抗生素，根据症状可选用苯唑西林钠、 万古霉素、利福昔明、甲硝唑或抗真菌药物治疗。 2)肠道微生态疗法：有助于恢复肠道正常菌群的生态平衡，抑制病原菌定植和侵袭，控制腹泻。 常用双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、酪酸梭状芽胞杆菌、布拉酵母菌、粪链球菌、地衣芽胞杆菌、枯草芽胞杆 菌、蜡样芽胞杆菌、鼠李糖乳杆菌等制剂。 3)肠黏膜保护剂：能吸附病原体和毒素，维持肠细胞的吸收和分泌功能，与肠道黏液糖蛋白相互 作用，可增强其屏障功能，阻止病原微生物的攻击，如蒙脱石粉。 4)抗分泌治疗：脑啡肽酶抑制剂消旋卡多曲可以通过加强内源性脑啡肽来抑制肠道水、电解质 的分泌，可以用于治疗分泌性腹泻。 5)避免用止泻剂，如洛哌丁醇，因为它抑制胃肠动力的作用，增加细菌繁殖和毒素的吸收，对于 感染性腹泻有时是很危险的。 6)补锌治疗：对于急性腹泻患儿，应每日给予元素锌20mg(>6 个月),6个月以下婴儿每日 10mg,疗程10～14天。 2.迁延性和慢性腹泻治疗 因迁延性和慢性腹泻常伴有营养不良和其他并发症，病情较为复 杂，必须采取综合治疗措施。积极寻找引起病程迁延的原因，针对病因进行治疗，切忌滥用抗生素，避 免顽固的肠道菌群失调。预防和治疗脱水，纠正电解质及酸碱平衡紊乱。此类患儿多有营养障碍，营 养支持疗法对促进肠黏膜损伤的修复、胰腺功能的恢复、微绒毛上皮细胞双糖酶的产生等进而恢复健 康是必要的治疗措施。 (1)调整饮食：应继续母乳喂养。人工喂养儿应调整饮食，保证足够热量。 (2)双糖不耐受患儿食用含双糖(包括乳糖、蔗糖、麦芽糖)的饮食可使腹泻加重，其中以乳糖不 耐受最多见，治疗中应注意减少饮食中的双糖负荷，如采用不含乳糖代乳品或去乳糖配方奶粉等。 (3)过敏性腹泻的治疗：如果在应用无双糖饮食后腹泻仍不改善，应考虑食物过敏(如对牛奶过 敏)的可能性，应回避过敏食物，也可以采用游离氨基酸或深度水解蛋白配方饮食。 (4)要素饮食：是肠黏膜受损伤患儿最理想的食物，系由氨基酸、葡萄糖、中链甘油三酯、多种维 生素和微量元素组合而成。应用时的浓度和量视患儿临床状态而定。 (5)静脉营养：少数不能耐受口服营养物质的患儿可采用静脉高营养。推荐方案：脂肪乳剂每日 2~3g/kg, 复方氨基酸每日2~2.5g/kg, 葡萄糖每日12～15g/kg, 电解质及多种微量元素适量，液体每 日120～150ml/kg,热量每日50～90cal/kg。好转后改为口服。 (6)药物治疗：抗生素仅用于分离出特异病原的感染患儿，并根据药物敏感试验选用。补充微量 元素和维生素：如锌、铁、烟酸、维生素a、维生素b₁₂、维生素b₁、维生素c 和叶酸等，有助于肠黏膜的 修复。应用微生态调节剂和肠黏膜保护剂。 (7)中医辨证论治有良好的疗效，并可配合中药、推拿、捏脊等。 【预防】 1. 合理喂养，提倡母乳喂养，添加辅助食品时每次限一种，逐步增加，适时断奶。人工喂养者应 根据具体情况选择合适的代乳品。 2.对于生理性腹泻的婴儿应避免不适当的药物治疗，或者由于婴儿便次多而怀疑其消化能力， 进而不按时添加辅食。 3. 养成良好的卫生习惯，注意乳品的保存和奶具、食具、便器、玩具等的定期消毒。 4.感染性腹泻患儿，尤其是大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌、诺如病毒肠炎等的传染性强，集体机构 如有流行，应积极治疗，做好消毒隔离工作，防止交叉感染。 5. 避免长期滥用广谱抗生素，对于即使没有消化道症状的婴幼儿，在因败血症、肺炎等肠道外感 染必须使用抗生素，特别是广谱抗生素时，亦应加用微生态制剂，防止由于肠道菌群失调所致的难治 性腹泻。 234 第九章消化系统疾病 6.轮状病毒肠炎流行甚广，接种疫苗为理想的预防方法，口服疫苗国内外已有应用，但持久性尚 待研究。 第十节婴儿胆汁淤积症 婴儿胆汁淤积症(infantile cholestasis)是指1岁以内婴儿(包括新生儿)由各种原因引起的肝细胞 和(或)毛细胆管分泌功能障碍，或胆管病变导致胆汁排泄减少或缺乏。临床主要表现为高结合胆红 素血症、粪便颜色改变、胆汁酸增加，可伴或不伴肝大，质地异常，肝功能异常；部分患儿还可伴皮肤瘙 痒、营养不良等。我国既往曾称其为“婴儿肝炎综合征”。病因复杂，主要有宫内和围生期感染、先天 性遗传代谢病、肝内胆管发育异常等，由环境、遗传等因素单独或共同引发病变。 【病因和发病机制】 引起婴儿胆汁淤积症的病因甚多，主要包括：肝外胆道疾病、肝内疾病、代谢或内分泌疾病、中毒、 感染等。不同国家因地理环境、遗传背景及其他因素各有异同。 1.感染 包括肝脏的原发性感染和全身感染累及肝脏。torch 综合征包括了主要的感染病 原，即弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒，以及嗜肝病毒、eb 病毒、柯萨奇病毒b 组、埃可 病毒、腺病毒等。细菌感染，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门菌、厌氧菌、肺炎链球菌、链球菌等， 以及一些条件致病菌，往往在全身感染时累及肝脏。近年来梅毒螺旋体以及结核分枝杆菌等引起的 肝炎综合征仍不容忽视，人类免疫缺陷病毒(hiv) 等新病原体的母婴传播引起的肝炎综合征亦应引 起注意。 2.先天性代谢异常 先天性代谢异常一般为酶缺陷，使正常代谢途径发生阻滞，常可累及肝脏， 一般来说，代谢性贮积症都伴有显著的肝大，而有肝损伤者往往为中等度肝大。按其种类包括： (1)碳水化合物代谢异常：如遗传性果糖不耐受症、半乳糖血症、糖原贮积症等。其中与肝炎综 合征相关的糖原贮积症主要有i、ⅲ、iv型。 (2)氨基酸及蛋白质代谢异常：如遗传性酪氨酸血症、高蛋氨酸血症等，可以造成持续性肝脏 损伤。 (3)脂质代谢障碍：由于类脂质代谢过程中某些酶的遗传性缺陷，使得原本能被该酶分解的某些 类脂质沉积在单核-巨噬细胞系统及其他组织内，呈现充脂性组织细胞增殖，如戈谢病、尼曼-皮克病、 wolman 病等。 (4)胆汁酸及胆红素代谢异常：如进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,pfic),包 括pfic-1型 ：byler病 ，fic1 缺乏，atp8bi 基因缺陷；pfic-2型 ：bsep缺乏， abcb11基因缺陷；pfic-3型 ：abcb4/mdr3 基因缺陷。3β-羟基-c27-类固醇脱氢酶/异构酶缺陷 (hsd3b7 基因变异)、δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷、氧固醇7α-羟化酶(cyp7b1) 缺陷、25-羟化酶 (ch25h)缺陷；citrin缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症(niccd)、aagenaes综合征(遗传性胆汁淤积伴淋 巴水肿)、新生儿dubin-johnson综合征(mrp2缺乏症)、zellweger综合征(脑-肝-肾综合征)等。 (5)α₁-抗胰蛋白酶缺乏症：由于α₁-抗胰蛋白酶缺乏，中和白细胞弹性蛋白凝固酶等抗蛋白酶作 用减弱，使自体组织遭到破坏而致病。可造成肝细胞损伤、汇管区纤维化伴胆管增生以及胆管发育不 良等类型改变。 3.胆道闭锁、胆管扩张和肝内胆管发育不良 (1)胆道闭锁：是发生于胎儿后期、生后早期及新生儿期的一种进行性病变，由于各种原因导致 肝内和肝外胆管阻塞，使胆汁排泄的通道梗阻，并逐步形成不同程度的胆道闭锁。多数学者认为围生 期感染(特别是病毒感染)所致的炎症病变是导致本病的重要因素，因胆道炎症原因造成胆道闭锁占 80%,而因先天性胆管发育不良造成胆道闭锁仅占10%= 。 (2)先天性胆管扩张症：又称先天性胆总管囊肿，是多种因素参与的先天性发育畸形。胚胎时期 第九章消化系统疾病 胰胆分化异常，胆总管和胰管未能正常分离，胰液反流入胆管，胆总管远端狭窄，胆道内压力增高， oddi 括约肌神经肌肉功能失调，是本病的综合致病因素。 (3)caroli 病：又称先天性肝内胆管扩张症，为常染色体隐性遗传，以男性多见，一般以复发性胆 管炎为主要特点。可伴有先天性肝纤维化、肝外胆管扩张或其他纤维囊性病。 (4)alagille 综合征、新生儿硬化性胆管炎、胆管狭窄、胆汁黏稠/黏液栓等。 4. 毒性作用 如药物作用、胃肠外营养相关性胆汁淤积(parenteral nutrition-associated cholestasis pnac)等。 5 .其他 包括肝内占位病变、累及肝脏的全身恶性疾病，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、噬血 细胞淋巴组织细胞增生症等；以及唐氏综合征等染色体异常疾病。 仍有部分病例病因不明，目前称为“特发性”。 【病理】 病因虽多，但主要病理改变为非特异性的多核巨细胞形成。胆汁淤积、肝间质和门脉区有炎症细 胞浸润，程度与病情轻重有关。轻者肝小叶结构正常，重者可紊乱失常，肝细胞点状或片状坏死，库普 弗细胞和小胆管增生，病情进展，门脉周围可有纤维化。 【临床表现】 1. 皮肤改变 黄疸为首发及显著特点，暗黄。皮肤颜色与胆汁淤积程度有关，梗阻性黄疸肤色 灰暗甚至黄褐色。慢性长期胆道梗阻可出现黄色瘤、皮肤色素沉着。皮肤瘀斑、瘀点，或有鼻黏膜、牙 龈出血，常见于肝功能受损、凝血因子合成障碍时出现。皮肤瘙痒。 2. 粪便颜色改变 大便颜色变浅，呈白陶土色，甚至灰白色。尿色变深。 3.肝大和(或)质地异常 肝功能受损常表现肝脏增大，质韧，无明显压痛。黄疸伴胆囊肿大 提示胆总管下端梗阻，见于结石、炎症及肿瘤。严重时导致门脉高压而出现脾大。随胆汁淤积进展， 肝脏、肝功能受损逐渐加重，可出现消化道出血。20%可进展为胆汁性肝硬化、肝衰竭。 4. 脂肪、脂溶性维生素吸收障碍、营养不良 胆汁淤积在肝内，肠道胆汁减少导致腹泻、营养 不良和脂溶性维生素吸收不良。维生素k 吸收不良及肝功能受损合成不足，致使维生素k 缺乏，出 现凝血功能障碍，产生瘀点、瘀斑，甚至颅内出血。维生素a、d、e等缺乏，出现佝偻病症状、夜视力受 损甚至夜盲。脂肪、脂溶性维生素吸收障碍引起脂肪泻；蛋白合成不良，导致发育落后、营养不良。 5. 精神及神经系统异常 表现为喂养困难、嗜睡、肌张力减低，易激惹、烦躁，甚至惊厥。肝功能 明显受损时常导致高氨血症和肝性脑病。 6.不同病因有其他不同的表现 先天性cmv感染可合并脉络膜视网膜炎；染色体异常或 alagille综合征可伴随有心脏杂音、面容异常；右上腹可扪及包块可能为胆总管囊肿；白内障提示半乳 糖血症或甲状腺功能减退的可能。 【辅助检查】 1.全血常规 细菌感染时白细胞增高，中性粒细胞增高并核左移，cmv感染时，可有单个核细胞 增多、血小板减少、贫血、溶血等改变。 2. 肝功能检测 结合胆红素和非结合胆红素可有不同程度、不同比例的增高；丙氨酸氨基转移 酶升高；血清胆汁酸、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、5’-核苷酸酶等反映胆管性胆汁淤积的指标增高， 但是在pfic-1、pfic-2型时γ-谷氨酰转肽酶不增高或降低；反映肝细胞合成功能的指标，如凝血因子 和纤维蛋白原、血清白蛋白等可能降低；甲胎蛋白持续增高则提示肝细胞有破坏，再生增加。 3. 病原学检查 病毒感染标志物和相应的病毒学、血清学检查，如肝炎病毒、cmv、ebv、hsv、风 疹病毒、hiv等检查；弓形虫、梅毒螺旋体检查；血培养、中段尿细菌培养等可提示相应的细菌感染原。 4. 代谢病筛查 串联质谱方法检测中血清及尿中氨基酸及代谢产物水平发现氨基酸及脂肪酸 等代谢障碍性疾病。tsh 筛查及早检测甲状腺功能减退；尿琥珀酰丙酮检测用于遗传性酪氨酸血症； 尿中和血中半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶检测提示半乳糖血症。血清α₁-at降低和异常蛋白酶活性降 235 236 第九章 消化系统疾病 低判断α₁-抗胰蛋白酶缺乏症；胰蛋白酶原免疫反应筛查和发汗试验可提示婴儿囊性纤维化(cf)。 血糖测定可发现肝糖原累积症。 5. 基因检测 目前较明确的致病基因位点如进行性家族性肝内胆汁淤积症(pfic)1 型(定位于 染色体18q21的 atp8b1基因突变)、2型(定位于染色体2q24的 abcb11基因突变)和3型(定位于 染色体7q21.1的 abcb4 基因突变)、alagille综合征(定位于染色体20p12的 jaggedl基因突变)、 citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症(定位于染色体7q21.3的 slc25a13基因突变)、各种胆汁酸 合成缺陷病(hsd3b7,akrid1,cyp7bi 等基因突变)以及各种线粒体肝病(mpv17,dgouk,plog tk2等基因突变)等。以利于疾病的精准诊断和个性化治疗。 6. 影像学检查 肝、胆、脾b 超、肝脏ct 或肝胆磁共振胆管成像(mrcp) 检查，可显示相应的结 构异常或结石等占位病变。 7.肝胆核素扫描 以发现胆道闭锁。 8. 胆汁引流 可行动态持续十二指肠引流，查胆汁常规、细菌培养，行胆汁中胆红素、胆汁酸 检查。 9. 肝活组织病理检查 可经皮肝穿刺或腹腔镜检查获取活体组织标本，以查看肝小叶及毛细胆 管情况，并进行免疫组织化学、电镜、病毒培养、酶等病理学诊断。 【诊断】 目前国际上均采用2004年北美儿科胃肠病、肝病及营养学会(north american society for pediatric gastroenterology,hepatology,and nutrition,naspghan)推荐的标准：①血清总胆红素<85mol/l(5mg/ dl) 时，直接胆红素>17.1mol/l(1.0mg/dl);② 血清总胆红素>85mol/l(5mg/dl), 直接胆红素占总胆 红素比例>20%,满足两条中任意1条即诊断为婴儿胆汁淤积症。如果同时合并有病理性肝脏体征 (质地变硬或伴有肝大>2cm), 血丙氨酸氨基转移酶和(或)血天冬氨酸氨基转移酶增高等肝功能异 常称之为婴儿胆汁淤积性肝炎。 【治疗】 胆汁淤积症在查明原因后，应按原发疾病的治疗原则进行治疗，但大多数病例在疾病早期病因较 难确定，临床上往往以对症治疗为主。主要包括利胆退黄，护肝、改善肝细胞功能和必要的支持疗法。 1. 病因治疗 (1)抗感染治疗：如cmv 感染应用更昔洛韦抗病毒治疗；细菌感染者应用胆汁中分布浓度高的 抗生素；停用引起胆汁淤积的药物，尽量减少或停止肠道外营养。 (2)代谢干预：半乳糖血症予无乳糖饮食，酪氨酸血症予低酪氨酸和低苯丙氨酸饮食，这2种氨 基酸的每日摄入量均<25mg/kg。甲状腺功能减退需及早干预。niccd 则去乳糖喂养。 2. 利胆退黄 利胆药物促进肝细胞分泌和排泄胆汁，增加胆汁在肠道中的排泄，消除临床症状 及改善肝功能，常用药物有：①熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,udca):是脱氧胆酸的异构体，能促 进胆汁分泌，刺激胆汁中碳酸氢钠比例，降低胆汁中胆固醇浓度。广泛用于各种肝内胆汁淤积的治 疗，剂量为10～30mg/(kg·d), 分2次口服，对胆道闭锁和严重肝功能异常患者禁用。②考来烯胺： 一种阴离子结合树脂，口服后在肠道中能与胆汁酸结合，增加胆汁酸的排泄，剂量为0.25～0.50g/ (kg ·d),在早餐前后顿服或分次口服。③苯巴比妥口服，具有改善与提高酶活力及促进胆汁排泄的 作用。④口服中药利胆治疗(茵陈、山栀、大黄等)。⑤s-腺苷蛋氨酸：一种含硫的氨基酸类似物，是蛋 氨酸代谢的主要产物。促进胆汁酸的转运，增加胆盐的摄取和排泄；增加谷胱甘肽的合成，具有解毒 和肝细胞保护作用。 3. 护肝、改善肝细胞功能 atp、辅酶a 有保护肝细胞，促进肝细胞新陈代谢的作用，也可辅以 b 族维生素及维生素c。可以应用促进肝细胞增生的肝细胞生长因子、保肝解毒的葡醛内酯、促进肝 脏解毒与合成功能的还原型谷胱甘肽、降酶作用显著的联苯双酯、甘草酸二铵及补充微生态制剂等。 4. 其他处理 补充多种维生素(包括脂溶性维生素a、维生素d、维生素e 和维生素k)和强化中 第九章消化系统疾病 237 链脂肪酸的配方奶喂养。低蛋白血症时可用白蛋白制剂；凝血因子缺乏时可用凝血酶原复合物；有免 疫球蛋白低下及反复感染时可用静脉免疫球蛋白。 5. 胆汁分流术及肝移植 如疑为胆道闭锁，则应尽早行剖腹探查或腹腔镜胆道造影，必要时行 kasai 手术；肝硬化失代偿，则待条件允许时行肝移植术。 ( 孙 梅 ) 1. 中华医学会儿科学分会消化学组，中华儿科杂志编委会.小儿胃食管反流病诊断治疗方案.中华儿科杂志， 2006,44(2):96 2. 中华医学会儿科学分会消化学组，中华儿科杂志编委会.儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识.中华儿科杂志， 2015,53(97):496-498 3. 李正，王慧贞，吉士俊.实用小儿外科学.北京：人民卫生出版社，2001 4.alfredo guarino,shai ashikenazi,dominique gendrel,et al.european society for 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nutrition and the european soci- ety for pediatric gastroenterology,hepatology,and nutrition.j pediatr gastroenterol nutr,2017,64(1):154-168 第十章 呼吸系统疾病 小儿呼吸道疾病包括上、下呼吸道急慢性感染性疾病、呼吸道变态反应性疾病、胸膜疾病、呼吸道 异物、呼吸系统先天性畸形及肺部肿瘤等。其中急性呼吸道感染最为常见，约占儿科门诊的60%以 上，在住院患儿中，上、下呼吸道感染占60%以上，绝大部分为肺炎，且仍是全国5岁以下儿童第一位 的死亡原因。因此需积极采取措施，降低呼吸道感染的发病率和死亡率。 本章介绍小儿呼吸系统解剖、生理、免疫特点和检查方法，急性上、下呼吸道感染性疾病、支气管 哮喘。 第一节小儿呼吸系统解剖、生理、 免疫特点和检查方法 小儿呼吸系统的解剖、生理、免疫特点与小儿时期易患呼吸道疾病密切相关。 【解剖特点】 呼吸系统图以环状软骨下缘为界，分为上、下呼吸道，上呼吸道包括鼻、鼻窦、咽、咽鼓管、会厌及 喉，下呼吸道包括气管、支气管、毛细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管及肺泡。 1. 上呼吸道 (1)鼻：婴幼儿鼻腔相对短小，鼻道狭窄，无鼻毛，鼻黏膜柔嫩并富于血管，易于感染，感染时黏膜 肿胀，易造成堵塞，导致呼吸困难或张口呼吸。 (2)鼻窦：儿童各鼻窦发育先后不同，新生儿上颌窦和筛窦极小，2岁以后迅速增大，至12岁才充 分发育。额窦2~3岁开始出现，12~13岁发育完全，蝶窦3岁开始出现并与鼻腔相通，6岁时很快增 大。由于鼻窦黏膜与鼻腔黏膜相连续，鼻窦口相对大，故急性鼻炎常累及鼻窦易致鼻窦炎，学龄前期 儿童鼻窦炎并不少见。 (3)鼻泪管和咽鼓管：婴幼儿鼻泪管短，开口接近于内眦部，且瓣膜发育不全，故鼻腔感染常易侵 入结膜引起炎症。婴儿咽鼓管较宽，且直而短，呈水平位，故鼻咽炎时易引起中耳炎。 (4)咽部：咽部较狭窄且垂直。扁桃体包括腭扁桃体和咽扁桃体，腭扁桃体1岁末逐渐增大，4~ 10岁发育达高峰，14～15岁时渐退化，故扁桃体炎常见于年长儿，婴儿则少见。咽扁桃体又称腺样 体，6个月已发育，位于鼻咽顶部与后壁交界处，严重的腺样体肥大是小儿阻塞性睡眠呼吸暂停综合 征的重要原因图 (5)喉：以环状软骨下缘为标志。喉部呈漏斗状，喉腔较窄，声门狭小，软骨柔软，黏膜柔嫩且富 含血管及淋巴组织，故轻微炎症即可引起喉头狭窄致吸气性呼吸困难。 2. 下呼吸道 (1)气管、支气管：婴幼儿的气管、支气管较成人短且较狭窄，黏膜柔嫩，血管丰富，软骨柔软，因 缺乏弹力组织而支撑作用差，因黏液腺分泌不足易致气道较干燥，因纤毛运动较差而致清除能力差。 故婴幼儿容易发生呼吸道感染，一旦感染则易于发生充血、水肿，导致呼吸道阻塞。左主支气管细长， 由气管侧方伸出，而右主支气管短而粗，为气管直接延伸，故异物较易进入右主支气管。毛细支气管 平滑肌在生后5个月以前薄而少，3岁以后才明显发育，故小婴儿呼吸道梗阻主要是由黏膜肿胀和分 泌物堵塞引起。 第十章呼吸系统疾病 (2)肺：肺泡数量少且肺泡小，弹力组织发育较差，血管丰富，间质发育旺盛，致肺含血量多而含 气量相对少，故易于感染。感染时易致黏液阻塞，引起间质炎症、肺气肿和肺不张等。 3 .胸廓 婴幼儿胸廓较短，前后径相对较长，呈桶状；肋骨呈水平位，膈肌位置较高，胸腔小而肺 脏相对较大；呼吸肌发育差 。因此在呼吸时，肺的扩张受到限制，尤以脊柱两旁和肺的后下部受限 更甚，不能充分扩张进行通气与换气，故当肺部病变时，容易出现呼吸困难，导致缺氧及二氧化碳潴 留。小儿纵隔体积相对较大，周围组织松软，在胸腔积液或气胸时易致纵隔移位。 【生理特点】 1. 呼吸频率与节律 小儿呼吸频率快，年龄越小，频率越快。新生儿40～44次/分，～1岁30 次/分，~3岁24次/分，3~7岁22次/分，~14岁20次/分，～18岁16～18次/分。婴幼儿由于呼吸 中枢发育不完善，调节能力差，易出现呼吸节律不整、间歇、暂停等现象，尤以早产儿、新生儿明显。 2.呼吸类型 婴幼儿胸廓活动范围小，呼吸肌发育不全，肌纤维较细，间质较多且肌肉组织中耐 疲劳的肌纤维所占的比例少，故小儿呼吸肌肌力弱，容易疲劳，易发生呼吸衰竭。小儿膈肌较肋间肌 相对发达，且肋骨呈水平位，肋间隙小，故婴幼儿为腹式呼吸(abdominal respiration)。随年龄增长，膈 肌和腹腔脏器下降，肋骨由水平位变为斜位，胸廓的体积增大，逐渐转化为胸腹式呼吸(thoracic and abdominal respiration) 。7岁以后逐渐接近成人。 3. 呼吸功能特点 (1)肺活量(vital capacity):小儿肺活量约为50～70ml/kg。在安静情况下，年长儿仅用肺活量的 12.5%来呼吸，而婴幼儿则需用30%左右，说明婴幼儿呼吸储备量较小 小儿发生呼吸障碍时其 代偿呼吸量最大不超过正常的2.5倍，而成人可达10倍，因此易发生呼吸衰竭。 (2)潮气量(tidal volume):小儿潮气量约为6～10ml/kg, 年龄越小，潮气量越小；无效腔/潮气量 比值大于成人。 (3)每分通气量和气体弥散量：前者按体表面积计算与成人相近；后者按单位肺容积计算与成人 相近。 (4)气道阻力：由于小儿气道管径细小，气道阻力大于成人，因此小儿发生喘息的机会较多。随 年龄增大，气道管径逐渐增大，从而阻力递减。 【免疫特点】 小儿呼吸道的非特异性和特异性免疫功能均较差。如咳嗽反射及纤毛运动功能差，难以有效清 除吸入的尘埃和异物颗粒。肺泡吞噬细胞功能不足，婴幼儿辅助性t 细胞功能暂时性低下，分泌型 iga、igg,尤其是igg亚类含量低微。此外，乳铁蛋白、溶菌酶、干扰素及补体等的数量和活性不足，故 易患呼吸道感染。 【检查方法】 1.呼吸系统体格检查时的重要体征 (1)呼吸频率改变：呼吸困难的第一征象为呼吸频率增快，年龄越小越明显。who儿童急性呼 吸道感染防治规划特别强调呼吸增快是儿童肺炎的主要表现。呼吸急促是指：婴幼儿<2月龄，呼吸 ≥60次/分；2～12月龄，呼吸≥50次/分；1~5岁，呼吸≥40次/分。呼吸频率减慢或节律不规则也是 危险征象。 (2)发绀(cyanosis): 是血氧下降的重要表现，末梢性发绀指血流缓慢、动静脉氧差较大部位(如 肢端)的发绀；中心性发绀指血流较快、动静脉氧差较小部位(如舌、黏膜)的发绀。中心性发绀较末 梢性发绀发生晚，但更有意义。 (3)吸气时胸廓凹陷：上呼吸道梗阻或严重肺病变时，胸骨上、下，锁骨上窝及肋间隙软组织凹 陷，称为“吸气性凹陷” (4)特殊的呼吸形式 1)吸气喘鸣(stridor): 正常儿童吸呼时间比(i:e) 为1:1.5～1:2.0,如果吸气时出现喘鸣音，同 239 240 第十章呼吸系统疾病 时伴吸气延长，是上呼吸道梗阻的表现。 2)呼气呻吟(grunting): 是小婴儿下呼吸道梗阻和肺扩张不良的表现，特别见于新生儿呼吸窘迫 综合征。 (5)异常呼吸音：哮鸣音 常于呼气相明显，提示细小支气管梗阻。不固定的中、粗湿啰音常来 自支气管的分泌物。于吸气相，特别是深吸气末，听到固定不变的细湿啰音提示肺泡内存在分泌物， 常见于各种肺炎。小婴儿因呼吸浅快，啰音可不明显，刺激其啼哭方可在吸气末闻及。 (6)杵状指(趾):支气管扩张、慢性肺炎等患儿可见杵状指(趾) 。 2. 血气分析 反映气体交换和血液的酸碱平衡状态，为诊断和治疗提供依据。小儿血气分析正 常值见表10-1。 表10-1 小儿血气分析正常值 ------ 项目|新生儿|2岁以内|2岁以后 ------ ph|7.35～7.45|7.35~7.45|7.35~7.45 ------ pao₂ (kpa)|8～12|10.6~13.3|10.6～13.3 ------ paco₂ (kpa)|4.00～4.67|4.00～4.67|4.67～6.00 ------ hco₃-(mmol/l)|20～22|20～22|22～24 ------ be(mmol/l)|-6～+2|-6～+2|-4～+2 ------ sao₂ (%)|90～97|95～97|96～98 ------ 注，1kpa=7.501mmhg|注，1kpa=7.501mmhg|注，1kpa=7.501mmhg|注，1kpa=7.501mmhg ------ 当动脉血氧分压(pao₂)<60mmhg(8.0kpa), 动脉二氧化碳分压(paco₂)>50mmhg(6.67kpa), 动 脉血氧饱和度(sao₂)<85% 时为呼吸衰竭。 3. 胸部影像学 胸部x线片仍为呼吸系统疾病影像学诊断的基础。ct, 特别是高分辨ct和磁 共振成像技术的发展使小儿呼吸系统疾病的诊断率大为提高。数字化胸部x 线照射技术可迅速获 得、传送并阅读放射片。 (1)高分辨率ct(hrct):对许多肺脏疾病具有诊断价值，可发现诊断间质性肺疾病的一些特征 性的表现，如磨玻璃样影、网状影、实变影，可显示肺小叶间隔的增厚。三维重建可清楚显示气管、支 气管的内外结构。 (2)磁共振成像术(mri): 在显示肿块与肺门、纵隔血管关系方面优于ct。mri适合于肺门及 纵隔肿块或转移淋巴结的检查，利用三维成像技术可以发现亚段肺叶中血管内的血栓。 4. 儿童支气管镜检查 利用纤维支气管镜和电子支气管镜不仅能直视气管和支气管内的各种 病变，还能利用黏膜刷检技术、活体组织检查技术和肺泡灌洗技术提高对儿童呼吸系统疾病的诊断 率。近年来球囊扩张、冷冻、电凝等支气管镜下介入治疗也已应用于儿科临床。 5. 肺功能检查 5岁以上儿童可进行较全面的肺功能检查。脉冲震荡(impulse oscillometry,ios) 需要患儿配合较少，可对3岁以上的患儿进行检查。应用人体体积描记法(body plethysmography)和 潮气-流速容量曲线(tfv) 技术使婴幼儿肺功能检查成为可能。 第二节急性上呼吸道感染 急性上呼吸道感染(acute upper respiratory infection,auri)系由各种病原引起的上呼吸道的急性 感染，俗称“感冒”,是小儿最常见的疾病。该病主要侵犯鼻、鼻咽和咽部，根据主要感染部位的不同 可诊断为急性鼻炎、急性咽炎、急性扁桃体炎等。是小儿最常见的急性呼吸道感染性疾病。 【病因】 各种病毒和细菌均可引起急性上呼吸道感染，但90%以上为病毒，主要有鼻病毒(rhinovirus, 第十章呼吸系统疾病 241 rv)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,rsv)、流感病毒(influenza virus)、副流感病毒(parain- fluenza virus)、柯萨奇病毒(cv)、埃可病毒、腺病毒(adenovirus,adv)、人类偏肺病毒(human metap- neumovirus,hmpv)、冠状病毒(coronal virus)等。病毒感染后可继发细菌感染，最常见为溶血性链球 菌，其次为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等。肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae)不仅可引起肺炎，也 可引起上呼吸道感染。 婴幼儿时期由于上呼吸道的解剖和免疫特点易患本病。儿童有营养障碍性疾病，如维生素d 缺 乏性佝偻病、锌或铁缺乏症等，或有免疫缺陷病、被动吸烟、护理不当、气候改变和环境不良等因素，易 反复发生上呼吸道感染或使病程迁延。 【临床表现】 由于年龄、体质、病原体及病变部位的不同，病情的缓急、轻重程度也不同。年长儿症状较轻，婴 幼儿则较重。 1.一般类型急性上呼吸道感染 (1)症状 1)局部症状：鼻塞、流涕、喷嚏、干咳、咽部不适和咽痛等，多于3~4天内自然痊愈。 2)全身症状：发热、烦躁不安、头痛、全身不适、乏力等。部分患儿有食欲缺乏、呕吐、腹泻、腹痛 等消化道症状。腹痛多为脐周阵发性疼痛，无压痛，可能为肠痉挛所致；如腹痛持续存在，多为并发急 性肠系膜淋巴结炎。 婴幼儿起病急，以全身症状为主，常有消化道症状，局部症状较轻。多有发热，体温可高达39~ 40℃,热程在2~3天至1周左右，起病1~2天内可因发热引起惊厥。 (2)体征：体格检查可见咽部充血、扁桃体肿大。有时可见下颌和颈淋巴结肿大。肺部听诊一般 正常。肠道病毒感染者可见不同形态的皮疹。 2. 两种特殊类型的急性上呼吸道感染 (1)疱疹性咽峡炎(herpangina): 病原体为柯萨奇病毒a组。好发于夏秋季。起病急骤，临床表 现为高热、咽痛、流涎、厌食、呕吐等。体格检查可发现咽部充血，在咽腭弓、软腭、腭垂的黏膜上可见 多个2~4mm大小灰白色的疱疹，周围有红晕8,1~2日后破溃形成小溃疡，疱疹也可发生于口腔的 其他部位。病程为1周左右。 (2)咽结膜热(pharyngo-conjunctival fever):病原体为腺病毒3、7型。以发热、咽炎、结膜炎为特 征。好发于春夏季，散发或发生小流行。临床表现为高热、咽痛、眼部刺痛，有时伴消化道症状。体检 发现咽部充血，可见白色点块状分泌物，周边无红晕l ,易于剥离；一侧或双侧滤泡性眼结膜炎，可伴 球结膜出血；颈及耳后淋巴结增大。病程1~2周。 【并发症】 以婴幼儿多见，病变若向邻近器官组织蔓延可引起中耳炎、鼻窦炎、咽后壁脓肿、扁桃体周围脓 肿、颈淋巴结炎、喉炎、支气管炎及肺炎等。年长儿若患a 组β溶血性链球菌咽峡炎，以后可引起急 性肾小球肾炎和风湿热，其他病原体也可引起类风湿病等结缔组织病。 【实验室检查】 病毒感染者外周血白细胞计数正常或偏低，中性粒细胞减少，淋巴细胞计数相对增高。病毒分离 和血清学检查可明确病原。免疫荧光、免疫酶及分子生物学技术可对病原作出早期诊断。 细菌感染者外周血白细胞可增高，中性粒细胞增高，在使用抗菌药物前行咽拭子培养可发现致病 菌。c-反应蛋白(crp) 和降钙素原(pct) 有助于鉴别细菌感染。 【诊断和鉴别诊断】 根据临床表现一般不难诊断，但需与以下疾病鉴别： ,1.急性传染病早期 急性上呼吸道感染常为各种传染病的前驱症状，如麻疹、流行性脑脊髓膜 242 第十章呼吸系统疾病 炎、百日咳、猩红热等，应结合流行病史、临床表现及实验室资料等综合分析，并观察病情演变加以 鉴别。 2.流行性感冒 由流感病毒引起，根据病毒内部的核苷酸和基质蛋白抗原性的不同分为a (甲)、b(乙)、c(丙)3型。患者和隐性感染者是流感的主要传染源，潜伏期为1~4天。流感有明显 的流行病史，局部症状较轻，全身症状较重。主要症状为发热，体温可达39～40℃,多伴头痛、四肢肌 肉酸痛，乏力，少部分出现恶心、呕吐、腹泻，儿童消化道症状多于成人。婴幼儿流感的临床症状往往 不典型。新生儿流感少见，但如患流感易合并肺炎。大多数无并发症的流感患儿症状在3~7天缓 解，但咳嗽和体力恢复常需1～2周。流感口服磷酸奥司他韦(oseltamivir)治疗，最佳给药时间是症状 出现48小时内。 3.变应性鼻炎 某些学龄前或学龄儿童“感冒”症状，如流涕、打喷嚏持续超过2周或反复 发作，而全身症状较轻，则应考虑变应性鼻炎的可能，鼻拭子涂片嗜酸性粒细胞增多有助于 诊断。 在排除上述疾病后，尚应对上呼吸道感染的病原进行鉴别，以便指导治疗。 【治疗】 1.一般治疗 注意休息，居室通风，多饮水。防止交叉感染及并发症。 2.抗感染治疗 对病毒感染多采用中药治疗，细菌感染则用抗菌药物。 (1)抗病毒药物：急性上呼吸道感染以病毒感染多见，单纯的病毒性上呼吸道感染属于自限性疾 病。普通感冒目前尚无特异性抗病毒药物，部分中药制剂有一定的抗病毒疗效。若为流感病毒感染， 可用磷酸奥司他韦口服，每次2mg/kg,2次/日。 (2)抗菌药物：细菌性上呼吸道感染或病毒性上呼吸道感染继发细菌感染者可选用抗生素治疗， 常选用青霉素类、头孢菌素类或大环内酯类抗生素。 3.对症治疗 (1)高热可予对乙酰氨基酚或布洛芬，亦可采用物理降温，如冷敷或温水浴。 (2)发生热性惊厥者可予镇静、止惊等处理。 (3)鼻塞者可酌情给予减充血剂，咽痛可予咽喉含片。 【预防】 主要靠加强体格锻炼以增强抵抗力；提倡母乳喂养；避免被动吸烟；防治佝偻病及营养不良；避免 去人多拥挤、通风不畅的公共场所。 第三节急性感染性喉炎 急性感染性喉炎(acute infectious laryngitis)是指喉部黏膜的急性弥漫性炎症。以犬吠样咳嗽、声 嘶、喉鸣、吸气性呼吸困难为临床特征。冬春季节多发，且多见于婴幼儿。 【病因】 由病毒或细菌感染引起，亦可并发于麻疹、百日咳和流感等急性传染病。常见的病毒为副流感病 毒、流感病毒和腺病毒，常见的细菌为金黄色葡萄球菌、链球菌和肺炎链球菌。由于小儿喉部解剖特 点，炎症时易充血、水肿而出现喉梗阻。 【临床表现】 起病急、症状重。可有发热、犬吠样咳嗽、声嘶、吸气性喉鸣和三凹征。严重时可出现发绀、烦躁 不安、面色苍白、心率加快。咽部充血，间接喉镜检查可见喉部、声带有不同程度的充血、水肿。一般 白天症状轻，夜间入睡后加重，喉梗阻者若不及时抢救，可窒息死亡。按吸气性呼吸困难的轻重，将喉 梗阻分为4度，见表10-2。 第十章 呼吸系统疾病 243 ------ 表10-2喉梗阻分度|表10-2喉梗阻分度 ------ 分度|临床 表 现 ------ i度|活动后出现吸气性喉鸣和呼吸困难，肺部听诊呼吸音及心率无改变 ------ ⅱ 度|安静时亦出现喉鸣和吸气性呼吸困难，肺部听诊可闻及喉传导音或管状呼吸音，心率加快 ------ ⅲ度|除上述喉梗阻症状外，因缺氧而出现烦躁不安、口唇及指(趾)发绀、双眼圆睁、惊恐万状、头面部 出汗，肺部呼吸音明显降低，心率快，心音低钝 ------ iv度|渐显衰竭、昏睡状态，由于无力呼吸，三凹征可不明显，面色苍白发灰，肺部听诊呼吸音几乎消失， 仅有气管传导音，心律不齐，心音钝、弱 ------ 【诊断和鉴别诊断】 根据急性起病的犬吠样咳嗽、声嘶、喉鸣、吸气性呼吸困难等临床表现不难诊断，但应与白喉、急 性会厌炎、喉痉挛、喉或气管异物、喉先天性畸形等所致的喉梗阻鉴别。 【治疗】 1.一般治疗 保持呼吸道通畅，防止缺氧加重，缺氧者给予吸氧。 2. 糖皮质激素 有抗炎和抑制变态反应等作用，能及时减轻喉头水肿，缓解喉梗阻。病情较轻 者可口服泼尼松，ⅱ度以上喉梗阻患儿应给予静脉滴注地塞米松、氢化可的松或甲泼尼龙。吸入型糖 皮质激素，如布地奈德(budesonide)混悬液雾化吸入可促进黏膜水肿的消退。布地奈德混悬液雾化吸 入初始剂量为1~2mg,此后可每12小时雾化吸入1mg,也可应用2mg/次，每12小时一次，最多用 4次。 3. 控制感染 包括抗病毒药物和抗菌药物，如考虑为细菌感染，及时给予抗菌药物，一般给予青 霉素、大环内酯类或头孢菌素类等。 4.对症治疗 烦躁不安者要及时镇静；痰多者可选用祛痰剂；不宜使用氯丙嗪和吗啡。 5.气管插管 经上述处理仍有严重缺氧征象或有ⅲ度以上喉梗阻者，气管插管，呼吸机辅助通 气治疗，必要时行气管切开。 第四节急性支气管炎 急性支气管炎(acute bronchitis)是指由于各种致病原引起的支气管黏膜感染，由于气管常同时受 累，故称为急性气管支气管炎(acute tracheobronchitis)。常继发于上呼吸道感染或为急性传染病的一 种表现。是儿童时期常见的呼吸道疾病，婴幼儿多见。 【病因】 病原为各种病毒或细菌，或为混合感染。能引起上呼吸道感染的病原体都可引起支气管炎。免 疫功能低下、特应性体质、营养障碍、佝偻病和支气管结构异常等均为本病的危险因素。 【临床表现】 大多先有上呼吸道感染症状，之后以咳嗽为主要症状，开始为干咳，以后有痰。婴幼儿症状较重， 常有发热、呕吐及腹泻等。一般无全身症状。双肺呼吸音粗糙，可有不固定的散在的干啰音和粗中湿 啰音。婴幼儿有痰常不易咳出，可在咽喉部或肺部闻及痰鸣音。 婴幼儿期伴有喘息的支气管炎，如伴有湿疹或其他过敏史者，少数可发展为支气管哮喘。 【治疗】 1. 一般治疗 同上呼吸道感染，经常变换体位，多饮水，保持适当的湿度，使呼吸道分泌物易于 咳出。 2. 控制感染 由于病原体多为病毒，一般不采用抗菌药物。怀疑有细菌感染者则应用抗菌药 物，如系支原体感染，则应予以大环内酯类抗菌药物。 3. 对症治疗 一般不用镇咳药物，以免影响痰液咳出，痰液黏稠时可用祛痰药物，如氨溴索、n- 244 笔记 第十章呼吸系统疾病 乙酰半胱氨酸等。喘憋严重可应用支气管舒张剂，如雾化吸入沙丁胺醇或硫酸特布他林等β₂受体激 动剂。也可以吸入糖皮质激素如布地奈德混悬液，喘息严重者可加口服泼尼松3~5天。 第五节毛细支气管炎 毛细支气管炎(bronchiolitis)是一种婴幼儿较常见的下呼吸道感染，多见于2~6个月的小婴儿， 以喘息(wheezing)、三凹征和气促为主要临床特点。临床上较难发现未累及肺泡与肺泡间壁的纯粹 毛细支气管炎，故国内认为是一种特殊类型的肺炎，称为喘憋性肺炎。 【病因】 主要由呼吸道合胞病毒(rsv) 引起回 ，副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒(hmpv)、博 卡病毒(bocavirus)、肺炎支原体也可引起本病。 【发病机制】 除病毒对气道的直接损伤外，研究较多的是免疫学机制。以rsv为例，几个事实表明在rsv引 起的毛细支气管炎中存在免疫损害：①恢复期的毛细支气管炎婴儿的分泌物中发现有抗 rsv ige抗 体；②近来对感染rsv的婴儿与动物模型的研究表明，在rsv感染时有大量的可溶性因子的释放(包 括白介素、白三烯、趋化因子)导致炎症与组织破坏；③经胃肠道外获得高抗原性、非活化的rsv 疫苗 的儿童，在接触野毒株rsv时比对照组更容易发生严重的毛细支气管炎。近年研究发现宿主的基因 多态性与rsv毛细支气管炎的发生、发展密切相关。 目前认为具有特应质(atopy)者发生rsv 或其他病毒感染时，更易于引起毛细支气管炎。部分毛 细支气管炎患儿日后可发生反复喘息发作，甚至发展为哮喘，机制尚不完全清楚。 【病理】 病变主要侵犯直径75～300μm的毛细支气管图，表现为上皮细胞坏死和周围淋巴细胞浸润，黏 膜下充血、水肿和腺体增生、黏液分泌增多。病变会造成毛细支气管管腔狭窄甚至堵塞，导致肺气肿 和肺不张。炎症还可波及肺泡、肺泡壁及肺间质，出现通气和换气功能障碍。 【临床表现】 本病常发生于2岁以下小儿，多数在6个月以内，常为首次发作。喘息和肺部哮鸣音为其突出表 现。主要表现为下呼吸道梗阻症状，出现呼气性呼吸困难、呼气相延长伴喘息。呼吸困难可呈阵发 性，间歇期喘息消失。严重发作者，可见面色苍白、烦躁不安，口周和口唇发绀。全身中毒症状较轻， 少见高热。体格检查发现呼吸浅而快，60～80次/分，甚至100次/分，伴鼻翼扇动和三凹征；心率加 快，可达150～200次/分。肺部体征主要为呼气相哮鸣音，亦可闻及中细湿啰音，叩诊可呈过清音。 肝脾可由于肺过度充气而推向肋缘下，因此可触及肝和脾。重度喘憋者可有pao₂降低，paco₂升高。 本病高峰期在呼吸困难发生后的48～72小时，病程一般约为1~2周。 【辅助检查】 外周血白细胞总数及分类大多在正常范围内。采集鼻咽拭子或分泌物，使用免疫荧光技术、免疫 酶技术及分子生物学技术可明确病原。 胸部x线检查可见不同程度的肺充气过度或斑片状浸润影，局部肺不张，也可以见到支气管周围 炎及肺纹理增粗口。 血气分析可了解患儿缺氧和二氧化碳潴留程度，建议有重度毛细支气管炎危险因素的患儿进行 血氧饱和度监测。 【诊断和鉴别诊断】 根据本病发生在小婴儿，具有典型的喘息及哮鸣音，一般诊断不难，但须与以下疾病鉴别。 1.支气管哮喘 婴儿的第一次感染性喘息发作多为毛细支气管炎。如有反复多次喘息发作，亲 属有哮喘及变应性疾病史则有哮喘的可能，具体参见本章第六节“支气管哮喘”。 第十章呼吸系统疾病 245 2.肺结核 粟粒性肺结核有时呈发作性喘息，但一般听不到啰音，支气管淋巴结结核患儿肿大 的淋巴结压迫气道，可出现喘息，需根据结核接触史、结核中毒症状、结核菌素试验和胸部x 线改变予 以鉴别。 3.其他疾病 如纵隔占位、心源性喘息、异物吸入及先天性气管支气管畸形等均可发生喘息，应 结合病史和体征及相应的检查作出鉴别。 【治疗】 毛细支气管炎的治疗主要为氧疗、控制喘息、病原治疗等。 1 .氧疗 海平面、呼吸空气条件下，睡眠时血氧饱和度持续低于88%,或清醒时血氧饱和度低于 90%者吸氧。可采用不同方式吸氧，如鼻前庭导管、面罩或氧帐等。 2. 控制喘息 (1)支气管舒张剂：可雾化吸入β₂ 受体激动剂或联合应用m 受体阻滞剂。 (2)糖皮质激素：可以选用雾化吸入糖皮质激素(如布地奈德悬液等)。不推荐常规使用全身糖 皮质激素治疗，对于严重喘憋者，应用甲泼尼龙1~2mg/(kg·d)。 3.抗感染治疗 利巴韦林为广谱的抗病毒药物，毛细支气管炎多为rsv 感染所致，但并不推荐 常规应用利巴韦林，包括雾化吸入途径给药，偶用于严重的rsv 感染或有高危因素的rsv 感染患儿。 支原体感染者可应用大环内酯类抗生素。继发细菌感染者应用抗菌药物。 4 .其他 保持呼吸道通畅，保证液体摄入量、纠正酸中毒，并及时发现和处理呼吸衰竭及其他生 命体征危象，具体参见本章第八节“支气管肺炎的治疗”。 【预防】 1. 加强家长对疾病认识的宣教，提倡母乳喂养，避免被动吸烟，增强婴幼儿体质。 2. 抗 rsv单克隆抗体(palivizumab)对高危婴儿(早产儿、支气管肺发育不良、先天性心脏病、免 疫缺陷病)和毛细支气管炎后反复喘息发作者的预防效果确切，能减少rsv感染的发病率和住院率。 (曲书强) 第六节支气管哮喘 支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘，是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病。哮喘是多种细胞 图 (如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、t淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等)和细胞组分共同参与的 气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限， 并引起反复发作性的喘息、气促、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作或加剧，多数患儿可 经治疗缓解或自行缓解。据世界卫生组织估计，全球约有3亿人罹患哮喘，发达国家高于发展中国 家，城市高于农村。20余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。全国城市14岁以下儿童哮喘 的累计患病率1990年、2000年和2010年分别为1.09%、1.97%和3.02%。70%～80%的儿童哮喘发 病于5岁以前，约20%的患者有家族史，特应质或过敏体质对本病的形成关系很大，多数患者有婴儿 湿疹、变应性鼻炎和(或)食物(药物)过敏史。儿童哮喘如诊治不及时，随病程的延长可产生气道不 可逆性狭窄和气道重塑。因此，早期防治至关重要。为此，世界卫生组织(who) 与美国国立卫生研 究院心肺血液研究所制定了全球哮喘防治创议(global initiative for asthma,gina)方案，目前已成为 防治哮喘的重要指南，该方案不断更新，最近数年每年均有更新，目前已出版gina 2018版。中华医 学会儿科学分会呼吸学组制定了《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》2016年版本。 【发病机制】 哮喘的发病机制极为复杂，尚未完全清楚。除了过敏性哮喘，临床上还存在肥胖型哮喘、运动性 哮喘、胸闷变异性哮喘和非过敏性哮喘等。目前认为哮喘的发病机制与免疫、神经、精神、内分泌因 素、遗传学背景和神经信号通路密切相关。 246 第十章呼吸系统疾病 1.免疫因素 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。自19世纪90年代以来，通过大量临床病理 研究发现，无论病程长短、病情轻重，哮喘患者均存在气道慢性炎症。研究表明哮喘的免疫学发病机 制为：i 型树突状细胞(dcl)成熟障碍，分泌白细胞介素(il)-12不足，使辅助性t 细胞(th)0 不能向 th₁细胞分化；在il-4 诱导下dcⅱ促进th₀细胞向 th₂发育，导致th₁(分泌ifn-y减少)/th₂ (分泌il- 4增高)细胞功能失衡。th₂细胞促进b 细胞产生大量ige(包括抗原特异性ige) 和分泌炎症性细胞因 子(包括黏附分子)刺激其他细胞(如上皮细胞、内皮细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞 等)产生一系列炎症介质(如白三烯、内皮素、前列腺素和血栓素a₂等),最终诱发速发型(ige 增高) 变态反应和慢性气道炎症。同时，近年研究发现，th,细胞和调节性t 细胞(treg) 在哮喘中的作用日 益受到重视。 2.神经、精神和内分泌因素 哮喘患儿β-肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进， 或同时伴有α-肾上腺能神经反应性增强，从而发生气道高反应性(airway hyperresponsiveness, ahr)。 气道的自主神经系统除肾上腺素能和胆碱能神经系统外，尚存在第三类神经，即非肾上 腺素能非胆碱能(nonadrenergic noncholinergic,nanc)神经系统。nanc 神经系统又分为抑制性 nanc神经系统(i-nanc) 及兴奋性nanc神经系统(e-nanc), 两者平衡失调，引起支气管平滑 肌收缩。 一些患儿哮喘发作与情绪有关，其原因不明。更常见的是因严重的哮喘发作影响患儿及其家人 的情绪。约2/3患儿于青春期哮喘症状完全消失，于月经期、妊娠期和患甲状腺功能亢进时症状加 重，均提示哮喘的发病可能与内分泌功能紊乱有关，具体机制不明。许多研究表明，肥胖与哮喘的发 病存在显著相关性，两者之间的关系日益受到重视，儿童哮喘国际共识(icon)2012 版将肥胖哮喘列 为哮喘的一种特殊表型。 3.遗传学背景 哮喘具有明显遗传倾向，患儿及其家庭成员患过敏性疾病和特应性体质者明显 高于正常人群。哮喘为多基因遗传性疾病，已发现许多与哮喘发病有关的基因(疾病相关基因),如 ige、il-4、il-13、t细胞抗原受体(tcr) 等基因多态性。但是，哮喘发病率30余年来明显增高，不能单 纯以基因变异来解释。 4.神经信号通路 研究发现在哮喘患儿体内存在丝裂素活化蛋白激酶(mapk)等神经信号通路 调控着细胞因子、黏附因子和炎性介质对机体的作用，参与气道炎症和气道重塑。 【危险因素】 1.吸入过敏原(室内：尘螨、动物毛屑及排泄物、蟑螂、真菌等；室外：花粉、真菌等)。 2.食入过敏原(牛奶、鱼、虾、螃蟹、鸡蛋和花生等)。 3.呼吸道感染(尤其是病毒及支原体感染)。 4.强烈的情绪变化。 5.运动和过度通气。 6.冷空气。 7. 药物(如阿司匹林等)。 8.职业粉尘及气体。 以上为诱发哮喘症状的常见危险因素，有些因素只引起支气管痉挛，如运动及冷空气。有些因素 可以突然引起哮喘的致死性发作，如药物及职业性化学物质。 【病理和病理生理】 哮喘死亡患儿的肺组织呈肺气肿，大、小气道内填满黏液栓。黏液栓由黏液、血清蛋白、炎症细胞 和细胞碎片组成。显微镜显示支气管和毛细支气管上皮细胞脱落，管壁嗜酸性粒细胞和单核细胞浸 润，血管扩张和微血管渗漏，基底膜增厚，平滑肌增生肥厚，杯状细胞和黏膜下腺体增生。 气流受阻是哮喘病理生理改变的核心，支气管痉挛、管壁炎症性肿胀、黏液栓形成和气道重塑均 第十章呼吸系统疾病 是造成患儿气道受阻的原因。 1. 支气管痉挛 急性支气管痉挛为速发型哮喘反应，是ige 依赖型介质释放所致(i 型变态反 应),包括肥大细胞释放组胺、前列腺素和白三烯等。 2. 管壁炎症性肿胀 抗原对气道刺激后6~24小时发生的气道直径减小，是微血管通透性和漏 出物增加导致气道黏膜增厚和肿胀所致。伴随或不伴随平滑肌收缩，为迟发型哮喘反应。 3. 黏液栓形成 主要发生于迟发型哮喘，黏液分泌增多，形成黏液栓，重症病例黏液栓广泛阻塞 细小支气管，引起严重呼吸困难，甚至发生呼吸衰竭。 4. 气道重塑 因慢性和反复的炎症损害，可以导致气道重塑(airway remodelling)e ,表现为气道 壁增厚和基质沉积、胶原沉积，上皮下纤维化，平滑肌增生和肥大，肌成纤维细胞增殖及黏液腺杯状细 胞化生及增生，上皮下网状层增厚，微血管生成。 气道高反应(ahr) 是哮喘的基本特征之一，指气道对多种刺激因素，如过敏原、理化因素、运动 和药物等呈现高度敏感状态，在一定程度上反映了气道炎症的严重性。气道炎症通过气道上皮损伤、 细胞因子和炎症介质的作用引起ahr。 【临床表现】 咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和清晨为重。发作前可有流涕、打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困 难，呼气相延长伴有喘鸣声。严重病例呈端坐呼吸，恐惧不安，大汗淋漓，面色青灰。 体格检查可见桶状胸、三凹征，肺部满布呼气相哮鸣音， 严重者气道广泛堵塞，哮鸣音反可消 失，称“闭锁肺”(silent lung),是哮喘最危险的体征。肺部粗湿啰音时现时隐，在剧烈咳嗽后或体位变 化时可消失，提示湿啰音的产生是由位于气管内的分泌物所致。在发作间歇期可无任何症状和体征， 有些病例在用力时才可听到呼气相哮鸣音。此外在体格检查还应注意有无变应性鼻炎、鼻窦炎和湿 疹等。 哮喘急性发作经合理使用支气管舒张剂和糖皮质激素等哮喘缓解药物治疗后，仍有严重或进行 性呼吸困难者，称为哮喘持续状态；如支气管阻塞未及时得到缓解，可迅速发展为呼吸衰竭，直接威胁 生命(危及生命的哮喘发作)。 【辅助检查】 1.肺通气功能检测 肺通气功能检测是诊断哮喘的重要手段，也是评估哮喘病情严重程度和 控制水平的重要依据，主要用于5岁以上患儿。对于第一秒用力呼气量(fev₁)≥ 正常预计值70%的 疑似哮喘患儿，可选择支气管激发试验测定气道反应性，对于fev₁ <正常预计值70%的疑似哮喘患 儿，选择支气管舒张试验评估气流受限的可逆性，支气管激发试验阳性、支气管舒张试验阳性均有助 于确诊哮喘。呼气峰流速(pef) 的日间变异率是诊断哮喘和反映哮喘严重程度的重要指标。如pef 日间变异率≥13%有助于确诊为哮喘。 2. 胸 部x 线检查 急性期胸部x 线正常或呈间质性改变，可有肺气肿或肺不张。胸部 x 线还可排除或协助排除肺部其他疾病，如肺炎、肺结核、气管支气管异物和先天性呼吸系统畸 形等。 3. 变应原检测 用多种吸入性过敏原或食物性变应原提取液所做的变应原皮肤试验是诊断变 态反应性疾病的首要工具，提示患者对该变应原过敏与否。目前常用方法为变应原皮肤点刺试验口。 血清特异性ige测定也有助于了解患儿过敏状态，协助哮喘诊断。血清总ige测定只能反映是否存在 特应质。 4.支气管镜检 反复喘息或咳嗽儿童，经规范哮喘治疗无效，怀疑其他疾病，或哮喘合并其 他疾病，如气道异物、气道内膜结核、先天性呼吸系统畸形等，应考虑予以支气管镜检查以进一步明确 诊断。 5 .其他 呼出气一氧化氮(feno)浓度测定和诱导痰技术在儿童哮喘诊断和病情监测中发挥着 247 248 第十章呼吸系统疾病 一定的作用。 【诊断和鉴别诊断】 1.诊断中华医学会儿科学分会呼吸学组于2016年修订了我国《儿童支气管哮喘诊断与防治 指南》(2016年版)。 (1)儿童哮喘诊断标准 1)反复喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染、运动以 及过度通气(如大笑和哭吵)等有关，常在夜间和(或)凌晨发作或加剧。 2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3)上述症状和体征经抗哮喘治疗有效，或自行缓解。 4)除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。 5)临床表现不典型者(如无明显喘息或哮鸣音),应至少具备以下1项：a. 证实存在可逆性气流 受限：①支气管舒张试验阳性：吸入速效β₂受体激动剂(如沙丁胺醇压力定量气雾剂200～400μg)15 分钟之后fev₁增加≥12%;②抗炎治疗后肺通气功能改善：给予吸入型糖皮质激素和(或)抗白三烯 药物治疗4～8周后，fev₁增加≥12%。b. 支气管激发试验阳性。c.pef 日间变异率(连续监测2 周)≥13%。 符合第1)~4)条或第4)、5)条者，可以诊断为哮喘。 (2)咳嗽变异型哮喘诊断标准 1)咳嗽持续>4周，常在运动、夜间和(或)凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息。 2)临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效。 3)抗哮喘药物诊断性治疗有效。 4)排除其他原因引起的慢性咳嗽。 5)支气管激发试验阳性和(或)pef日间变异率(连续监测2周)≥13%。 6)个人或一、二级亲属特应性疾病史，或变应原检测阳性。 以上1)~4)项为诊断基本条件。 由于年幼儿患哮喘其临床特点、治疗及其预后均有别于年长儿，中华儿科学会呼吸学组1988年 提出婴幼儿哮喘诊断标准，从最初的8项评分到1992年的5项评分，直至1998年的不评分诊断。婴 幼儿哮喘诊断的提出对我国儿童哮喘的早期诊断和防治起到了积极的作用。但是根据gina 方案以 及美国、英国等许多国家的儿童哮喘诊疗指南，哮喘可以发生于儿童的各个年龄段，所以儿童哮喘的 诊断不应以年龄诊断。尽管不以年龄命名诊断哮喘，仍需要强调在哮喘诊断、鉴别诊断、检查、治疗等 方面，不同年龄段(≥6岁儿童和<6岁儿童)存在不同特点。 哮喘预测指数能有效地用于预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性。哮喘预测指数： 在过去1年喘息≥4次，具有1项主要危险因素或2项次要危险因素。主要危险因素包括：①父母有 哮喘病史；②经医生诊断为特应性皮炎；③有吸入变应原致敏的依据。次要危险因素包括：①有食物 变应原致敏的依据；②外周血嗜酸性粒细胞≥4%;③与感冒无关的喘息。如哮喘预测指数阳性，建议 按哮喘规范治疗。 2.哮喘的分期与病情的评价 哮喘可分为急性发作期(acute exacerbation)、慢性持续期(chronic persistent)和临床缓解期(clinical remission)。急性发作期是指突然发生喘息、咳嗽、气促和胸闷等症 状，或原有症状急剧加重。≥6岁儿童与<6岁儿童哮喘急性发作期病情严重程度分级见表10-3和表 10-4。慢性持续期是指近3个月内不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽和胸闷),可根 据病情严重程度分级或控制水平分级，目前临床推荐使用控制水平进行分级(表10-5、表10-6)。临 床缓解期指经过治疗或未经治疗症状和体征消失，肺功能(fev, 或pef)≥80% 预计值，并维持3个月 以上。 第十章呼吸系统疾病 249 ------ 表10-3 ≥6岁儿童哮喘急性发作期病情严重程度的分级|表10-3 ≥6岁儿童哮喘急性发作期病情严重程度的分级|表10-3 ≥6岁儿童哮喘急性发作期病情严重程度的分级|表10-3 ≥6岁儿童哮喘急性发作期病情严重程度的分级|表10-3 ≥6岁儿童哮喘急性发作期病情严重程度的分级 ------ 临床特点|轻度|中度|重度|危重度 ------ 呼吸急促|走路时|稍事活动时|休息时|呼吸不整 ------ 体位|可平卧|喜坐位|前弓位|不定 ------ 讲话方式|能成句|成短句|说单字|难以说话 ------ 精神意识|可有焦虑、烦躁|常焦虑、烦躁|常焦虑、烦躁|嗜睡、意识模糊 ------ 辅助呼吸肌活动及三凹征|常无|可有|通常有|胸腹矛盾运动 ------ 哮鸣音|散在，呼气末期|响亮、弥漫|响亮、弥漫|减弱乃至消失 ------ 脉率|略增加|增加|明显增加|减慢或不规则 ------ 吸入速效β₂激动剂后pef占|>80|60～80|≤60|无法完成检查 ------ 正常预计值或本人最佳值的百 分数(%)|正常预计值或本人最佳值的百 分数(%)|正常预计值或本人最佳值的百 分数(%)|正常预计值或本人最佳值的百 分数(%)|正常预计值或本人最佳值的百 分数(%) ------ 血氧饱和度(吸空气) 注：①判断急性发作严重度时，只|0.90～0.94 要存在某项严重程度的|0.90～0.94 指标，即可归入该严重度|0.90 等级；②幼龄儿童|<0.90 较年长儿和成人更易发 ------ 生高碳酸血症(低通气);pef:最大呼气峰流量 ------ 表10-4 <6岁儿童哮喘急性发作严重度分级|表10-4 <6岁儿童哮喘急性发作严重度分级|表10-4 <6岁儿童哮喘急性发作严重度分级 ------ 症状|轻度|重度 ------ 精神意识改变|无|焦虑、烦躁、嗜睡或意识不清 ------ 血氧饱和度(治疗前)|≥0.92|<0.92 ------ 讲话方式|能成句|说单字 ------ 脉率(次/分)|<100|>200(0~3岁) >180(4~5岁) ------ 发绀|无|可能存在 ------ 哮鸣音|存在|减弱，甚至消失 ------ 注：“血氧饱和度是指在吸氧和支气管舒张剂治疗前的测得值；"需要考虑儿童的正常语言发育过程；‘判断重度发作时，只 要存在一项就可归入该等级 表10-5 ≥6岁儿童哮喘症状控制水平分级 ------ 评估项目 良好控制|评估项目 良好控制|部分控制|未控制 ------ 日间症状>2次/周 夜间因哮喘憋醒 应急缓解药使用>2次/周 因哮喘而出现活动受限| 无| 存 在 1 ~ 2 项| 存在3~4项 ------ 注：‘用于评估近4周的哮喘症状 表10-6 <6岁儿童哮喘症状控制水平分级 ------ 评估项目|良好控制|部分控制|未控制 ------ 持续至少数分钟的日间症状>1次/周 夜间因哮喘憋醒或咳嗽 应急缓解药使用>1次/周 因哮喘而出现活动受限(较其他儿童跑步/玩耍减少， 步行/玩耍时容易疲劳)| 无| 存在1~2项| 存在3～4项 ------ 注：“用于评估近4周的哮喘症状 3. 鉴别诊断 以喘息为主要症状的儿童哮喘应注意与毛细支气管炎、肺结核、气道异物、先天性 呼吸系统畸形、支气管肺发育不良和先天性心血管疾病相鉴别，咳嗽变异型哮喘(cva) 应注意与支气 管炎、鼻窦炎、胃食管反流和嗜酸性粒细胞支气管炎等疾病相鉴别。 250 第十章呼吸系统疾病 【治疗】 哮喘治疗的目标：①有效控制急性发作症状，并维持最轻的症状，甚至无症状；②防止症状加重或 反复；③尽可能将肺功能维持在正常或接近正常水平；④防止发生不可逆的气流受限；⑤保持正常活 动(包括运动)能力；⑥避免药物不良反应；⑦防止因哮喘而死亡。 哮喘控制治疗应尽早开始。治疗原则为长期、持续、规范和个体化治疗。急性发作期治疗重点为 抗炎、平喘，以便快速缓解症状；慢性持续期应坚持长期抗炎，降低气道反应性，防止气道重塑，避免危 险因素和自我保健。 治疗哮喘的药物包括缓解药物和控制药物。缓解药物能快速缓解支气管收缩及其他伴随的急性 症状，用于哮喘急性发作期，包括：①吸入型速效β₂受体激动剂；②全身型糖皮质激素；③抗胆碱能药 物；④口服短效β₂受体激动剂；⑤短效茶碱等。控制药物是抑制气道炎症需长期使用的药物，用于哮 喘慢性持续期，包括：①吸入型糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ics);②白三烯调节剂；③缓释茶 碱；④长效β₂受体激动剂；⑤肥大细胞膜稳定剂；⑥全身性糖皮质激素等；⑦抗ige抗体(如omalizum- ab)。 1.哮喘急性发作期治疗 (1)β₂受体激动剂：是目前最有效、临床应用最广的支气管舒张剂。根据起作用的快慢分为速效 和缓慢起效两大类，根据维持时间的长短分为短效和长效两大类。吸入型速效β₂受体激动剂疗效可 维持4~6小时，是缓解哮喘急性症状的首选药物，严重哮喘发作时第1小时可每20分钟吸入1次，以 后每1~4小时可重复吸入。药物剂量：每次沙丁胺醇2.5~5.0mg或特布他林2.5~5.0mg。急性发 作病情相对较轻时也可选择短期口服短效β₂受体激动剂，如沙丁胺醇片和特布他林片等。 (2)糖皮质激素：病情较重的急性病例应给予口服泼尼松或泼尼松龙短程治疗(1~7天),每日 1~2mg/kg, 分2~3次。一般不主张长期使用口服糖皮质激素治疗儿童哮喘。严重哮喘发作时应静 脉给予甲泼尼龙，每日2～6mg/kg,分2~3次输注，或琥珀酸氢化可的松或氢化可的松，每次5~ 10mg/kg。一般静脉糖皮质激素使用1~7天，症状缓解后即停止静脉用药，若需持续使用糖皮质激素 者，可改为口服泼尼松。ics 对儿童哮喘急性发作的治疗有一定的帮助，选用雾化吸入布地奈德悬液 0.5~1mg/ 次，每6~8小时1次。但病情严重时不能以吸入治疗替代全身型糖皮质激素治疗，以免延 误病情。 (3)抗胆碱能药物：吸入型抗胆碱能药物如溴化异丙托品舒张支气管的作用比β₂受体激动剂弱， 起效也较慢，但长期使用不易产生耐药，不良反应少。尤其对β₂受体激动剂治疗反应不佳的中重度 患儿应尽早联合使用。 (4)短效茶碱：可作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗，主张将其作为哮喘综合治疗方案中的 一部分，而不单独应用治疗哮喘。需注意其不良反应，长时间使用者，最好监测茶碱的血药浓度。 2. 哮喘持续状态的处理 (1)氧疗：所有危重哮喘患儿均存在低氧血症者，采用鼻导管或面罩吸氧，以维持血氧饱和度在 >0.94。 (2)补液、纠正酸中毒：注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱紊乱。 (3)糖皮质激素：全身应用糖皮质激素作为儿童危重哮喘治疗的一线药物，应尽早使用。病情严 重时不能以吸入治疗替代全身型糖皮质激素治疗，以免延误病情。 (4)支气管扩张剂的使用：可用：①吸入型速效β₂受体激动剂；②氨茶碱静脉滴注；③抗胆碱能药 物；④肾上腺素皮下注射，药物剂量：每次皮下注射1:1000肾上腺素0.01ml/kg, 儿童最大不超过 0.3ml 。必要时可每20分钟使用1次，不能超过3次。 (5)镇静剂：可用水合氯醛灌肠，禁用其他镇静剂；在插管条件下，亦可用地西泮镇静，剂量为每 次0.3～0.5mg/kg。 (6)抗菌药物治疗：儿童哮喘发作主要由病毒引发，抗菌药物不作为常规应用，若伴有肺炎支原 第十章呼吸系统疾病 体感染，或者合并细菌感染则选用病原体敏感的抗菌药物。 (7)辅助机械通气指征：①持续严重的呼吸困难；②呼吸音减低或几乎听不到哮鸣音及呼吸音； ③因过度通气和呼吸肌疲劳而使胸廓运动受限；④意识障碍、烦躁或抑制，甚至昏迷；⑤吸氧状态下发 绀进行性加重；⑥paco₂ ≥65mmhg。 3. 哮喘慢性持续期治疗 (1)ics: 是哮喘长期控制的首选药物，也是目前最有效的抗炎药物，优点是通过吸入 ，药物直 接作用于气道黏膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少。通常需要长期、规范吸入图较长时间才能达 到完全控制。目前临床上常用ics 有布地奈德、丙酸氟替卡松和丙酸倍氯米松。 (2)白三烯调节剂：分为白三烯合成酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂，该药耐受性好，副作用少，服 用方便。白三烯受体拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。 (3)缓释茶碱：用于长期控制时，主要协助ics抗炎，每日分1～2次服用，以维持昼夜的稳定血 药浓度。 (4)长效β₂受体激动剂：药物包括福莫特罗、沙美特罗、班布特罗及丙卡特罗等。 (5)肥大细胞膜稳定剂：色甘酸钠，常用于预防运动及其他刺激诱发的哮喘。 (6)全身性糖皮质激素：在哮喘慢性持续期控制哮喘发作过程中，全身性糖皮质激素仅短期在慢 性持续期分级为重度持续患儿，长期使用高剂量ics加吸入型长效β₂受体激动剂及其他控制药物疗 效欠佳的情况下使用。 (7)抗ige 抗体：对ige介导的过敏性哮喘具有较好的效果。但由于价格昂贵，仅适用于血清ige 明显升高、ics无法控制的12岁以上重度持续性过敏性哮喘患儿。 (8)联合治疗：对病情严重度分级为重度持续和单用ics病情控制不佳的中度持续的哮喘提倡 长期联合治疗，如ics联合吸入型长效β₂受体激动剂、ics联合白三烯调节剂和ics 联合缓释茶碱。 (9)过敏原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy,ait):在无法避免接触变应原或药 物治疗无效时，可考虑针对变应原的特异性免疫治疗，需要在有抢救措施的医院进行。ait是目前可 能改变过敏性疾病自然进程的唯一治疗方法，但对肺功能的改善和降低气道高反应性的疗效尚需进 一步临床研究和评价。特异性免疫治疗应与抗炎及平喘药物联用，坚持足够疗程。 (10)儿童哮喘长期治疗升降级治疗与疗程问题：儿童哮喘需要强调规范化治疗，每3个月应评 估病情，以决定升级治疗、维持治疗或降级治疗。如ics 通常需要1~3年乃至更长时间才能达到完 全控制。≥6岁儿童哮喘规范化治疗最低剂量能维持控制，并且6个月至1年内无症状反复，可考虑 停药。<6岁哮喘患儿的症状自然缓解比例高，因此该年龄段儿童每年至少要进行两次评估，经过3~ 6个月的控制治疗后病情稳定，可以考虑停药观察。 【管理与教育】 1.避免危险因素 应避免接触变应原，积极治疗和清除感染灶，去除各种诱发因素(吸烟、呼吸 道感染和气候变化等)。 2. 哮喘的教育与管理 哮喘患儿的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患儿生活质量的重 要措施。通过对患儿及家长进行哮喘基本防治知识的教育，调动其对哮喘防治的主观能动性，提高依 从性，避免各种危险因素，巩固治疗效果，提高生活质量。教会患儿及其家属正确使用儿童哮喘控制 测试(c-act) 等儿童哮喘控制问卷，以判断哮喘控制水平。 3.多形式教育 通过门诊教育、集中教育(交流会和哮喘之家等活动)、媒体宣传(广播、电视、报 纸、科普杂志和书籍等)和定点教育(与学校、社区卫生机构合作)等多种形式，向哮喘患儿及其家属 宣传哮喘基本知识。 【预后】 儿童哮喘的预后较成人好，病死率约为2/10万~4/10万，约70%～80%年长后症状不再反复， 但仍可能存在不同程度气道炎症和气道高反应性，30%～60%的患儿可完全控制或自愈。 251 252 第十章呼吸系统疾病 第七节肺炎的分类 肺炎(pneumonia)是指不同病原体或其他因素(如吸入羊水、油类或过敏反应等)所引起的肺 部炎症。主要临床表现为发热、咳嗽、气促、呼吸困难和肺部固定性中、细湿啰音 。 重症患者可 累及循环、神经及消化等系统而出现相应的临床症状，如心力衰竭、缺氧中毒性脑病及缺氧中毒性 肠麻痹等。 肺炎为婴儿时期重要的常见病，是我国住院小儿死亡的第一位原因，严重威胁小儿健康，被卫健 委列为小儿四病防治之一，故加强对本病的防治十分重要。 【分类】 无统一分类，目前常用的有以下几种分类法。 1. 病理分类 大叶性肺炎、支气管肺炎和间质性肺炎。 2. 病因分类 (1)病毒性肺炎：呼吸道合胞病毒(rsv)占首位，其次为腺病毒(adv)3 、7型，流感病毒，副流感 病毒1、2、3型，鼻病毒、巨细胞病毒和肠道病毒等。 (2)细菌性肺炎：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、军 团菌等。 (3)支原体肺炎：由肺炎支原体所致。 (4)衣原体肺炎：由沙眼衣原体(ct)、肺炎衣原体(cp) 和鹦鹉热衣原体引起，以ct 和 cp 多见。 (5)原虫性肺炎：包括肺包虫病、肺弓形虫病、肺血吸虫病、肺线虫病等。 (6)真菌性肺炎：由白念珠菌、曲霉、组织胞质菌、隐球菌、肺孢子菌等引起的肺炎，多见于免疫缺 陷病及长期使用免疫抑制剂或抗菌药物者。 (7)非感染病因引起的肺炎：如吸入性肺炎、坠积性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎(过敏性肺 炎)等。 3. 病程分类 ①急性肺炎：病程<1个月；②迁延性肺炎：病程1～3个月；③慢性肺炎：病程>3 个月。 4.病情分类 ①轻症：除呼吸系统外，其他系统仅轻微受累，无全身中毒症状；②重症：除呼吸系 统出现呼吸衰竭外，其他系统亦严重受累，可有酸碱平衡失调，水、电解质紊乱，全身中毒症状明显，甚 至危及生命。 5.临床表现典型与否分类 ①典型肺炎：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感 嗜血杆菌、大肠埃希菌等引起的肺炎；②非典型肺炎：肺炎支原体、衣原体、嗜肺军团菌、某些病毒(如 汉坦病毒)等引起的肺炎。2002年冬季和2003年春季在我国发生的一种传染性非典型肺炎 (infectious atypical pneumonia),世界卫生组织(who) 将其命名为严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,sars),为新型冠状病毒(coronavirus,cov)引起，以肺间质病变为主，传染性强， 病死率较高；儿童患者临床表现较成人轻，病死率亦较低，传染性亦较弱。还有近年来发生的禽流感 病毒所致的肺炎。 6.肺炎发生的地点分类 ①社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,cap)指原本健康的 儿童在医院外获得的感染性肺炎，包括感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后潜伏期内发病的 肺炎；②医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia,hap),又称医院内肺炎(nosocomial pneumonia, np), 指患儿入院时不存在、也不处于潜伏期而在入院≥48小时发生的感染性肺炎，包括在医院感染 而于出院48小时内发生的肺炎。 临床上如果病原体明确，则按病因分类，有助于指导治疗，否则按病理或其他方法分类。 年龄是儿童cap病原诊断最好的提示，不同年龄组 cap病原情况参见表10-7。 第十章呼吸系统疾病 253 表10-7 不同年龄组 cap病原情况 ------ 年龄 常见病原 3周至3月龄 沙眼衣原体；呼吸道合胞病毒、副流感病毒3型；肺炎链球菌、百日咳杆菌、金黄色葡萄球菌|年龄 常见病原 3周至3月龄 沙眼衣原体；呼吸道合胞病毒、副流感病毒3型；肺炎链球菌、百日咳杆菌、金黄色葡萄球菌 ------ 4月龄至5岁|呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、腺病毒和鼻病毒；肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌； 肺炎支原体；结核分枝杆菌 ------ 5岁至青少年|肺炎链球菌；肺炎支原体；肺炎衣原体；结核分枝杆菌 ------ 注：病原按照发生频率依次递减的顺序粗略排列 第八节支气管肺炎 支气管肺炎(bronchopneumonia) 是累及支气管壁和肺泡的炎症，为儿童时期最常见的肺炎，2岁 以内儿童多发。一年四季均可发病，北方多发生于冬春寒冷季节及气候骤变时。室内居住拥挤、通风 不良、空气污浊，致病微生物增多，易发生肺炎。此外有营养不良、维生素d 缺乏性佝偻病、先天性心 脏病等并存症及低出生体重儿、免疫缺陷者均易发生本病。 【病因】 最常见为细菌和病毒感染，也可由病毒和细菌混合感染。发达国家儿童肺炎病原体以病毒为主， 主要有rsv、adv、流感病毒、副流感病毒及鼻病毒等。发展中国家则以细菌为主，细菌感染仍以肺炎 链球菌多见，近年来支原体、衣原体和流感嗜血杆菌感染有增加趋势。病原体常由呼吸道入侵，少数 经血行入肺。 【病理】 病理变化以肺组织充血、水肿、炎症细胞浸润为主。肺泡内充满渗出物，经肺泡壁通道(kohn 孔) 向周围组织蔓延，呈点片状炎症病灶。若病变融合成片，可累及多个肺小叶或更为广泛。当小支气 管、毛细支气管发生炎症时，可导致管腔部分或完全阻塞而引起肺气肿或肺不张。 不同病原体造成肺炎的病理改变亦不同：细菌性肺炎以肺实质受累为主；而病毒性肺炎则以间质 受累为主，亦可累及肺泡。临床上支气管肺炎与间质性肺炎常同时并存。 【病理生理】 主要变化是由于支气管、肺泡炎症引起通气和换气障碍，导致缺氧和二氧化碳潴留，从而产生一 系列病理生理改变(图10-1)。 图10-1 支气管肺炎的病理生理 1 .呼吸功能不全 由于通气和换气障碍，氧进入肺泡以及氧自肺泡弥散至血液和二氧化碳排出 均发生障碍，血液含氧量下降，动脉血氧分压(pao₂) 和动脉血氧饱和度(sao₂) 均降低，致低氧血症； 血 co₂ 浓度升高。当sao₂<85%, 还原型血红蛋白>50g/l 时，则出现发绀。肺炎的早期可仅有缺氧， 254 第十章呼吸系统疾病 无明显co₂ 潴留。为代偿缺氧，呼吸和心率加快以增加每分通气量和改善通气血流比。随着病情的 进展，通气和换气功能严重障碍，在缺氧的基础上出现co₂ 潴留，此时pao₂ 和sao₂ 下降，paco₂ 升高， 当pao₂<60mmhg和(或)paco₂>50mmhg时即为呼吸衰竭。为增加呼吸深度以吸进更多的氧，辅助 呼吸肌也参与活动，因而出现鼻翼扇动和吸气性凹陷。 2. 酸碱平衡失调及电解质紊乱 严重缺氧时，体内需氧代谢发生障碍，无氧酵解增强，酸性代谢 产物增加，加上高热、进食少、脂肪分解等因素，常引起代谢性酸中毒；同时由于二氧化碳排出受阻，可 产生呼吸性酸中毒；因此，严重者存在不同程度的混合性酸中毒。6个月以上的儿童，因呼吸代偿功 能稍强，通过加深加快呼吸，加快排出二氧化碳，可致呼吸性碱中毒，血ph 变化不大，影响较小；而6 个月以下的儿童，代偿能力较差，二氧化碳潴留往往明显，甚至发生呼吸衰竭。缺氧和二氧化碳潴留 导致肾小动脉痉挛而引起水钠潴留，且重症肺炎缺氧时常有抗利尿激素(adh) 分泌增加，加上缺氧 使细胞膜通透性改变、钠泵功能失调，使na*进入细胞内，造成低钠血症。 3.心血管系统 病原体和毒素侵袭心肌，引起心肌炎；缺氧使肺小动脉反射性收缩，肺循环压力 增高，使右心负荷增加。肺动脉高压和中毒性心肌炎是诱发心力衰竭的主要原因。重症患儿常出现 微循环障碍、休克，甚至弥散性血管内凝血(dic)。 4.神经系统 严重缺氧和co₂潴留使血与脑脊液ph 降低，高碳酸血症使脑血管扩张、血流减 慢、血管通透性增加，致使颅内压增加。严重缺氧使脑细胞无氧代谢增加，造成乳酸堆积、atp生成减 少和na*-k*离子泵转运功能障碍，引起脑细胞内钠水潴留，形成脑水肿。病原体的毒素作用亦可引 起脑水肿。 5.胃肠道功能紊乱 低氧血症和病原体毒素可使胃肠黏膜糜烂、出血，上皮细胞坏死脱落，导致 黏膜屏障功能破坏，使胃肠功能紊乱，出现腹泻、呕吐，甚至发生缺氧中毒性肠麻痹。毛细血管通透性 增高，可致消化道出血。 【临床表现】 2岁以下的婴幼儿多见，起病多数较急，发病前数日多先有上呼吸道感染，主要临床表现为发热、 咳嗽、气促、肺部固定中细湿啰音。 1.主要症状 ①发热：热型不定，多为不规则热，亦可为弛张热或稽留热。值得注意的是，新生 儿、重度营养不良患儿体温可不升或低于正常；②咳嗽：较频繁，早期为刺激性干咳，极期咳嗽反而减 轻，恢复期咳嗽有痰；③气促：多在发热、咳嗽后出现；④全身症状：精神不振、食欲减退、烦躁不安，轻 度腹泻或呕吐。 2. 体征 ①呼吸增快：40～80次/分，并可见鼻翼扇动和吸气性凹陷；②发绀：口周、鼻唇沟和指 (趾)端发绀，轻症患儿可无发绀；③肺部啰音：早期不明显，可有呼吸音粗糙、减低，以后可闻及固定 的中细湿啰音，以背部两侧下方及脊柱两旁较多，于深吸气末更为明显。肺部叩诊多正常，病灶融合 时可出现实变体征。 3. 重症肺炎的表现 重症肺炎由于严重的缺氧及毒血症，除有呼吸衰竭外，可发生心血管、神经 和消化等系统严重功能障碍。 (1)心血管系统：可发生心肌炎、心包炎等，有先天性心脏病者易发生心力衰竭。肺炎合并心力 衰竭时可有以下表现：①安静状态下呼吸突然加快>60次/分；②安静状态下心率突然增快>180次/ 分；③突然极度烦躁不安，明显发绀，面色苍白或发灰，指(趾)甲微血管再充盈时间延长，以上3项不 能用发热、肺炎本身和其他合并症解释；④心音低钝、奔马律，颈静脉怒张；⑤肝脏迅速增大。⑥少尿 或无尿，眼睑或双下肢水肿，亦有学者认为上述症状为肺炎本身的表现。 (2)神经系统：在确诊肺炎后出现下列症状与体征，可考虑为缺氧中毒性脑病：①烦躁、嗜睡，眼 球上窜、凝视；②球结膜水肿，前囟隆起；③昏睡、昏迷、惊厥；④瞳孔改变：对光反射迟钝或消失；⑤呼 吸节律不整，呼吸心跳解离(有心跳，无呼吸);⑥有脑膜刺激征，脑脊液检查除压力增高外，其他均正 常。在肺炎的基础上，除外热性惊厥、低血糖、低血钙及中枢神经系统感染(脑炎、脑膜炎),如有 第十章呼吸系统疾病 ① 、②项则提示脑水肿，伴其他一项以上者可确诊。 (3)消化系统：严重者发生缺氧中毒性肠麻痹时，表现为频繁呕吐、严重腹胀、呼吸困难加重，听 诊肠鸣音消失。重症患儿还可呕吐咖啡样物，大便潜血阳性或柏油样便。 (4)抗利尿激素异常分泌综合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone,si- adh):①血钠≤130mmol/l,血渗透压<275mmol/l;②肾脏排钠增加，尿钠≥20mmol/l;③临床上无血 容量不足，皮肤弹性正常；④尿渗透摩尔浓度高于血渗透摩尔浓度；⑤肾功能正常；⑥肾上腺皮质功能 正常；⑦adh升高。若adh不升高，则可能为稀释性低钠血症。siadh与缺氧中毒性脑病有时表现 类似，但治疗却完全不同，应注意检查血钠以资鉴别。 (5)dic: 可表现为血压下降、四肢凉、脉速而弱，皮肤、黏膜及胃肠道出血。 【严重度评估】 who 推荐2月龄～5岁儿童出现胸壁吸气性凹陷或鼻翼扇动或呻吟之一表现者，提示有低氧血 症，为重度肺炎；如果出现中心性发绀、严重呼吸窘迫、拒食或脱水征、意识障碍(嗜睡、昏迷、惊厥)之 一表现者为极重度肺炎，这是重度肺炎的简易判断标准，适用于发展中国家及基层地区。对于住院患 儿或条件较好的地区，cap 严重度评估还应依据肺部病变范围、有无低氧血症以及有无肺内外并发症 表现等判断(表10-8)。 ------ 表10-8肺炎患儿严重度评估|表10-8肺炎患儿严重度评估|表10-8肺炎患儿严重度评估 ------ 临床特征|轻度cap|重度cap ------ 一般情况|好|差 ------ 拒食或脱水征|无|有 ------ 意识障碍|无|有 ------ 呼吸频率|正常或略增快|明显增快 ------ 发绀|无|有 ------ 呼吸困难(呻吟、鼻翼扇动、三凹征)|无|有 ------ 肺浸润范围|≤1/3的肺|多肺叶受累或≥2/3的肺 ------ 胸腔积液|无|有 ------ 脉搏血氧饱和度|>0.96|<0.92 ------ 肺外并发症|无|有 ------ 判断标准|出现上述所有表现|存在以上任何一项 ------ 注：“呼吸明显增快：婴儿rr>70次/分|,年长儿rr>50次/分| ------ 【并发症】 早期合理治疗者并发症少见。若延误诊断或病原体致病力强，则可引起并发症， 如胸腔积液 (如脓胸)、脓气胸、肺大疱、肺不张、支气管扩张等。 1 . 脓胸(empyema) 临床表现有高热不退、呼吸困难加重；患侧呼吸运动受限；语颤减弱；叩 诊呈浊音；听诊呼吸音减弱，其上方有时可听到管状呼吸音。当积脓较多时，患侧肋间隙饱满，纵隔和 气管向健侧移位。胸部x 线(立位)示患侧肋膈角变钝，或呈反抛物线状阴影。胸腔穿刺可抽出 脓液。 2. 脓气胸(pyopneumothorax) 肺脏边缘的脓肿破裂并与肺泡或小支气管相通，即造成脓气 胸。表现为突然呼吸困难加剧、剧烈咳嗽、烦躁不安、面色发绀。胸部叩诊积液上方呈鼓音，听诊呼吸 音减弱或消失。若支气管破裂处形成活瓣，气体只进不出，形成张力性气胸，可危及生命，必须积极抢 救。立位x 线检查可见液气面。 3. 肺大疱(pneumatocele) 由于细支气管形成活瓣性部分阻塞，气体进得多、出得少或只进 不出，肺泡扩大、破裂而形成肺大疱，可一个亦可多个。体积小者无症状，体积大者可引起呼吸困难。 x线可见薄壁空洞。 255 256 第十章呼吸系统疾病 4.肺脓肿(lung abscess ) 由于化脓性感染造成肺实质的空洞性损害，并形成脓腔。常见的 病原为需氧化脓菌，如金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌。脓肿可侵及胸膜或破溃至胸膜腔引发脓胸。起 病通常隐匿，有发热、不适、食欲缺乏和体重下降等。极期可有细菌性肺炎的临床表现：咳嗽，常伴有 咯血，未经治疗的患儿可在病程10日左右咳恶臭味脓痰；呼吸困难、高热、胸痛；白细胞显著升高；x 线片可见圆形阴影，如与支气管相通则脓腔内有液平面，周围有炎性浸润影。脓肿可单发或多发，治 疗后可留有少许纤维索条影。 以上四种并发症多见于金黄色葡萄球菌肺炎、耐药肺炎链球菌肺炎和某些革兰氏阴性杆菌肺炎 (gram-negative bacillary pneumonia,gnbp)。 5. 支气管扩张(bronchiectasis) 肺炎部位支气管阻塞，腔内淤滞的分泌物造成对支气管壁 的压力，日久造成远端扩张。同时扩张的支气管，由于分泌物堆积，容易反复感染。感染和支气管阻 塞是支气管扩张的两个基本致病因素，而且呈恶性循环。临床表现为反复咳嗽、咳痰，部分可有咯血， 大多数可在肺底闻及湿啰音，部分患儿可有干啰音，病史长的患儿可出现生长发育落后、营养不良，杵 状指(趾)的出现早晚不一，且并非必然出现。x 线片上，轻度时肺纹理粗重，病变严重时可见卷发影 或呈蜂窝状，常伴肺不张及炎症浸润影。x 线片由于分辨率不高，易遗漏部分支气管扩张病变，而肺 部ct, 尤其高分辨ct(hrct)能细致地显示病变，不易漏诊。在肺ct上支气管扩张的特点主要为支 气管宽度是伴行的血管宽度的1.5倍以上。近年来，hrct已代替支气管造影，对临床高度疑似支气 管扩张症患儿，首选hrct 检查协助诊断。 【辅助检查】 1.外周血检查 (1)白细胞检查：细菌性肺炎白细胞计数升高，中性粒细胞增多，并有核左移现象，胞质可有中毒 颗粒。病毒性肺炎的白细胞计数大多正常或偏低，亦有少数升高者，时有淋巴细胞增高或出现异型淋 巴细胞。 (2)c- 反应蛋白(crp): 细菌感染时血清crp 值多上升，非细菌感染时则上升不明显。 (3)前降钙素(pct): 细菌感染时可升高，抗菌药物治疗有效时，可迅速下降。 2. 病原学检查 (1)细菌学检查 1)细菌培养和涂片：采集气管吸取物、肺泡灌洗液、胸腔积液、脓液和血标本做细菌培养和鉴定， 同时进行药物敏感试验对明确细菌性病原和指导治疗有意义。亦可做涂片染色镜检进行初筛试验 2)其他检查：血清学检测肺炎链球菌荚膜多糖抗体水平；荧光多重pcr 检测细菌特异基因，如肺 炎链球菌编码溶血素(ply) 基因。 (2)病毒学检查 1)病毒分离：感染肺组织、支气管肺泡灌洗液、鼻咽分泌物病毒培养、分离是病毒病原诊断的可 靠方法。 2)病毒抗体检测：经典的方法有免疫荧光试验(ifa)、酶联免疫吸附试验(elisa)等。特异性抗 病毒igm升高可早期诊断。血清特异性igg抗体滴度进行性升高，急性期和恢复期(间隔2~4周) igg抗体升高≥4倍为阳性，但由于费时太长，往往只作为回顾性诊断，限制了其临床实际应用。 3)病毒抗原检测：采取咽拭子、鼻咽分泌物、气管吸取物或肺泡灌洗液涂片，或快速培养后细胞 涂片，使用病毒特异性抗体(包括单克隆抗体)免疫荧光技术、免疫酶法或放射免疫法可发现特异性 病毒抗原。 4)病毒特异性基因检测：采用核酸分子杂交技术或聚合酶链反应(pcr)、反转录pcr(reverse transcription pcr)等技术检测呼吸道分泌物中病毒基因片段。 (3)其他病原学检查 1)肺炎支原体(mp):①冷凝集试验：≥1:32为阳性标准，该试验为非特异性，可作为过筛试验； 第十章呼吸系统疾病 ②特异性诊断：包括 mp 分离培养或特异性igm 和igg抗体测定。临床上常用明胶颗粒凝集试验检测 mp的 igm和igg混合抗体，单次mp抗体滴度≥1:160可作为诊断 mp近期或急性感染的参考。恢 复期和急性期 mp抗体滴度呈4倍或4倍以上升高或降低时，可确诊为mp感染；基因探针及pcr技 术检测mp的特异性强、敏感性高，但应避免发生污染。 2)衣原体：能引起肺炎的衣原体为沙眼衣原体(ct)、肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae,cp)和 鹦鹉热衣原体。细胞培养用于诊断ct 和 cp。直接免疫荧光或吉姆萨染色法可检测ct。其他方法 有酶联免疫吸附试验、放射免疫电泳法检测双份血清特异性抗原或抗体，核酸探针及pcr技术检测 基因片段。 3)嗜肺军团菌(legionellapneumophila,lp):血清特异性抗体测定是目前临床诊断lp感染最常 用的实验室证据。 3. 胸部x 线检查回 早期肺纹理增强，透光度减低；以后两肺下野、中内带出现大小不等的点状 或小斑片状影，或融合成大片状阴影，甚至波及节段。可有肺气肿、肺不张。伴发脓胸时，早期患侧肋 膈角变钝；积液较多时，可呈反抛物线状阴影，纵隔、心脏向健侧移位。并发脓气胸时，患侧胸腔可见 液平面。肺大疱时则见完整薄壁、无液平面的大疱。肺脓肿时可见圆形阴影，脓腔的边缘较厚，其周 围的肺组织有炎性浸润。支气管扩张时中下肺可见环状透光阴影，呈卷发状或蜂窝状，常伴肺段或肺 叶不张及炎症浸润影。间质性肺疾病时，主要显示弥漫性网点状的阴影，或磨玻璃样影。对于一般状 况良好且可以在门诊治疗的疑似肺炎患儿，无需常规行胸片检查。胸部x 线检查未能显示肺炎征象 而临床又高度怀疑肺炎、难以明确炎症部位、需同时了解有无纵隔内病变等，可行胸部ct 检查。但需 注意，胸部ct扫描和胸部侧位片不宜列为常规。对于临床上肺炎已康复，一般状况良好的患儿，无需 反复胸部x线检查。 【诊断】 支气管肺炎的诊断比较简单，一般有发热、咳嗽、呼吸急促的症状，肺部听诊闻及中、细湿啰音和 (或)胸部影像学有肺炎的改变均可诊断为支气管肺炎。 确诊支气管肺炎后应进一步了解引起肺炎的可能病原体和病情的轻重。若为反复发作者，还应 尽可能明确导致反复感染的原发疾病或诱因，如原发性或继发性免疫缺陷病、呼吸道局部畸形或结构 异常、支气管异物、先天性心脏病、营养不良和环境因素等。此外，还要注意是否有并发症。 【鉴别诊断】 1.急性支气管炎 一般不发热或仅有低热，全身状况好，以咳嗽为主要症状，肺部可闻及干湿啰 音，多不固定，随咳嗽而改变。胸部x线检查示肺纹理增多、排列紊乱。若鉴别困难，则按肺炎处理。 2. 支气管异物 有异物吸入史，突然出现呛咳，可有肺不张和肺气肿，可资鉴别。若病程迁 延，有继发感染则类似肺炎或合并肺炎，需注意鉴别。 3.支气管哮喘 儿童哮喘可无明显喘息发作，主要表现为持续性咳嗽，胸部x 线检查示肺纹理 增多、排列紊乱和肺气肿，易与本病混淆。患儿具有过敏体质，肺功能检查及支气管激发和支气管舒 张试验有助于鉴别。 4 . 肺 结 一般有结核接触史，结核菌素试验阳性，胸部x 线检查示肺部有结核病灶可资鉴 别。粟粒性肺结核可有气促和发绀，从而与肺炎极其相似，但肺部啰音不明显。 【治疗】 采用综合治疗，原则为改善通气、控制炎症、对症治疗、防止和治疗并发症。 1.一般治疗及护理 室内空气要流通，以温度18～20℃、湿度60%为宜。给予营养丰富的饮食， 重症患儿进食困难，可给予肠道外营养。经常变换体位，以减少肺部淤血，促进炎症吸收。注意隔离， 以防交叉感染。 注意水、电解质的补充，纠正酸中毒和电解质紊乱，适当的液体补充还有助于气道的湿化。但要 注意输液速度，过快可加重心脏负担。 257 258 笔记 第十章呼吸系统疾病 2.抗感染治疗 (1)抗菌药物治疗：明确为细菌感染或病毒感染继发细菌感染者应使用抗菌药物。 1)原则：①有效和安全是选择抗菌药物的首要原则；②在使用抗菌药物前应采集合适的呼吸道 分泌物或血标本进行细菌培养和药物敏感试验，以指导治疗；在未获培养结果前，可根据经验选择敏 感药物；③选用的药物在肺组织中应有较高的浓度；④轻症患者口服抗菌药物有效且安全，对重症肺 炎或因呕吐等致口服难以吸收者，可考虑胃肠道外抗菌药物治疗；⑤适宜剂量、合适疗程；⑥重症患儿 宜静脉联合用药。 2)根据不同病原选择抗菌药物：①肺炎链球菌：青霉素敏感者首选青霉素或阿莫西林；青霉素中 介者，首选大剂量青霉素或阿莫西林；耐药者首选头孢曲松、头孢噻肟、万古霉素；青霉素过敏者选用 大环内酯类抗生素，如红霉素等。②金黄色葡萄球菌：甲氧西林敏感者首选苯唑西林钠或氯唑西林， 耐药者选用万古霉素或联用利福平。③流感嗜血杆菌：首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦。 ④大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌：不产超广谱β内酰胺酶(esbls)菌首选头孢他啶、头孢哌酮；产es- bls菌首选亚胺培南、美罗培南。⑤铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)首选替卡西林/克拉维酸。⑥卡他莫拉 菌：首选阿莫西林/克拉维酸。⑦肺炎支原体和衣原体：首选大环内酯类抗生素，如阿奇霉素、红霉素 及罗红霉素。 3)用药时间：一般用至热退且平稳、全身症状明显改善、呼吸道症状部分改善后3~5天。病原 微生物不同、病情轻重不等、存在菌血症与否等因素均影响肺炎疗程。一般肺炎链球菌肺炎疗程7~ 10天，mp 肺炎、cp 肺炎疗程平均10～14天，个别严重者可适当延长。葡萄球菌肺炎在体温正常后 2~3周可停药，一般总疗程≥6周。 (2)抗病毒治疗：目前有肯定疗效的抗病毒药物很少，加之副作用大，使得抗病毒治疗受到很大 制约：①利巴韦林(病毒唑):对rsv 有体外活性，但吸入利巴韦林治疗rsv 所 致cap 的有效性仍存 在争议，考虑到药物疗效与安全性问题，不推荐用于rsv 肺炎治疗；②α-干扰素(interferon-α,ifn- α): 临床上应用少，5~7天为1个疗程，亦可雾化吸入，但疗效存在争议。若为流感病毒感染，可用磷酸奥 司他韦口服。部分中药制剂有一定抗病毒疗效。 3. 对症治疗 (1)氧疗：有缺氧表现，如烦躁、发绀或动脉血氧分压<60mmhg时需吸氧，多用鼻前庭导管给氧， 经湿化的氧气的流量为0.5～1l/min,氧浓度不超过40%。新生儿或婴幼儿可用面罩、氧帐、鼻塞给 氧，面罩给氧流量为2～4l/min,氧浓度为50%～60%。 (2)气道管理：及时清除鼻痂、鼻腔分泌物和吸痰，以保持呼吸道通畅，改善通气功能。气道的湿 化非常重要，有利于痰液的排出。雾化吸入有助于解除支气管痉挛和水肿。分泌物堆积于下呼吸道， 经湿化和雾化仍不能排除，使呼吸衰竭加重时，应行气管插管以利于清除痰液。严重病例宜短期使用 机械通气(人工呼吸机),接受机械通气者尤应注意气道湿化、变换体位和拍背，保持气道湿度和 通畅。 (3)腹胀的治疗：低钾血症者，应补充钾盐。缺氧中毒性肠麻痹时，应禁食和胃肠减压，亦可使用 酚妥拉明(regitine), 每次0.3~0.5mg/kg,加5%葡萄糖20ml静脉滴注，每次最大量≤10mg。 (4)其他：高热者给予药物降温，如口服对乙酰氨基酚或布洛芬；虽然在对乙酰氨基酚退热 基础上联合温水擦浴短时间内退热效果更好些，但会明显增加患儿不适感，不推荐使用温水擦 浴退热，更不推荐冰水或乙醇擦浴方法退热。若伴烦躁不安，可给予水合氯醛或苯巴比妥每次 5mg/kg 肌注。 4.糖皮质激素 可减少炎症渗出，解除支气管痉挛，改善血管通透性和微循环，降低颅内压。使 用指征为：①严重喘憋或呼吸衰竭；②全身中毒症状明显；③合并感染中毒性休克；④出现脑水肿； ⑤胸腔短期有较大量渗出。上述情况可短期应用激素，可用甲泼尼龙1~2mg/(kg·d) 、 琥珀酸氢化 可的松5～10mg/(kg·d) 或用地塞米松0.1~0.3mg/(kg·d) 加入瓶中静脉点滴，疗程3~5天。 第十章呼吸系统疾病 259 5. 并发症及并存症的治疗 (1)肺炎合并心力衰竭的治疗：吸氧、镇静、利尿、强心、应用血管活性药物：①利尿：可用呋塞米、 依他尼酸，剂量为每次1mg/kg,稀释成2mg/ml,静注或加滴壶中静点；亦可口服呋塞米、依他尼酸或氢 氯噻嗪等。②强心药：可使用地高辛或毛花苷丙静脉注射。③血管活性药物：常用酚妥拉明每次 0.5~1.0mg/kg, 最大剂量不超过每次10mg,肌注或静注，必要时间隔1～4小时重复使用；亦可用卡 托普利和硝普钠。 (2)肺炎合并缺氧中毒性脑病的治疗：脱水疗法、改善通气、扩血管、止痉、糖皮质激素、促进脑细 胞恢复：①脱水疗法：主要使用甘露醇，根据病情每次0.25～1.0g/kg, 每6小时1次。②改善通气：必 要时应予人工辅助通气、间歇正压通气，疗效明显且稳定后应及时改为正常通气。③扩血管药物：可 缓解脑血管痉挛、改善脑微循环，从而减轻脑水肿，常用酚妥拉明、山莨菪碱。酚妥拉明每次0.5~ 1.0mg/kg, 新生儿每次≤3mg,婴幼儿每次≤10mg,静脉快速滴注，每2～6小时1次；山莨菪碱每次 1~2mg/kg, 视病情需要，可以10～15分钟1次，或2~4小时1次，也可静脉滴注维持。④止痉：一般 选用地西泮，每次0.2~0.3mg/kg,静脉注射，1~2小时可重复1次；也可采用人工冬眠疗法。⑤糖皮 质激素的使用：可非特异性抗炎、减少血管与血-脑屏障的通透性，故可用于治疗脑水肿。常用地塞米 松，每次0.25mg/kg, 静脉滴注，每6小时1次，2～3天后逐渐减量或停药。⑥促进脑细胞恢复的药 物：常用的有三磷酸腺苷(atp)、胞磷胆碱、维生素b₁ 和维生素 b₆ 等。 (3)siadh 的治疗：与肺炎合并稀释性低钠血症治疗是相同的。原则为限制水入量，补充高渗盐 水。当血钠为120～130mmol/l, 无明显症状时，主要措施是限制水的摄入量，以缓解低渗状态。如血 钠<120mmol/l,有明显低钠血症症状时，按3%氯化钠12ml/kg可提高血钠10mmol/l计算，先给予 1/2量，在2~4小时内静脉点滴，必要时4小时后可重复1次。 (4)脓胸和脓气胸者应及时进行穿刺引流，若脓液黏稠，经反复穿刺抽脓不畅或发生张力性气胸 时，宜行胸腔闭式引流。 (5)对并存佝偻病、贫血、营养不良者，应给予相应治疗。 6.生物制剂 重症患儿可酌情给予血浆和静脉注射用免疫球蛋白(ivig), 含有特异性抗体，如 rsv-igg抗体，可用于重症患儿，ivig 400mg/(kg·d),3～5天为1个疗程。 【预防】 1.增强体质，减少被动吸烟，室内通风，积极防治营养不良、贫血及佝偻病等，注意手卫生口 ，避 免交叉感染。 2.针对某些常见细菌和病毒病原，疫苗预防接种可有效降低儿童肺炎患病率。目前已有的疫苗 包括肺炎链球菌疫苗、b 型流感嗜血杆菌结合疫苗、流感病毒疫苗等。 第九节几种不同病原体所致肺炎的特点 一 、病毒性肺炎 (一)呼吸道合胞病毒肺炎(respiratory syncytial virus pneumonia) 简称合胞病毒(rsv) 肺炎，是最常见的病毒性肺炎。rsv只有一个血清型，但有a、b两个亚型， 我国以a 亚型为主。本病多见于婴幼儿，尤多见于1岁以内儿童。一般认为其发病机制是rsv对肺 的直接侵害，引起间质性炎症，而非变态反应所致，与rsv毛细支气管炎不同。临床上轻症患者发 热、呼吸困难等症状不重；中、重症者有较明显的呼吸困难、喘憋、口唇发绀、鼻翼扇动及三凹征，发热 可为低、中度热和高热。肺部听诊多有中、细湿啰音。胸部x 线检查表现为两肺可见小点片状、斑片 状阴影，部分患儿有不同程度的肺气肿。外周血白细胞总数大多正常。 (二)腺病毒肺炎(adenovirus pneumonia) 腺病毒肺炎为腺病毒(adv)感染所致，adv共有42个血清型，引起儿童肺炎最常见的为3、7型。 260 第十章呼吸系统疾病 adv 肺炎曾是我国儿童患病率和死亡率最高的病毒性肺炎，占20世纪70年代前病毒性肺炎的首位， 死亡率最高曾达33%,发病率现在被rsv肺炎取代。7型adv有15个基因型，其中7b 所致肺炎的 临床表现典型而严重。本病多见于6个月至2岁儿童，冬春季节多发。临床特点为起病急骤、高热持 续时间长、中毒症状重、啰音出现较晚、x 线改变较肺部体征出现早，易合并心肌炎和多器官功能障 碍。症状表现为：①发热：可达39℃以上，呈稽留热或弛张热，热程长，可持续2~3周；②中毒症状重： 面色苍白或发灰，精神不振，嗜睡与烦躁交替；③呼吸道症状：咳嗽频繁，呈阵发性喘憋，轻重不等的呼 吸困难和发绀；④消化系统症状：腹泻、呕吐和消化道出血；⑤可因脑水肿而致嗜睡、昏迷或惊厥发作。 体格检查发现：①肺部啰音出现较迟，多于高热3~7天后才出现，肺部病变融合时可出现实变体征； ②肝脾增大，由于单核-吞噬细胞系统反应较强所致；③麻疹样皮疹；④出现心率加速、心音低钝等心 肌炎、心力衰竭表现；亦可有脑膜刺激征等中枢神经系统体征。x 线特点：①肺部x 线检查改变较肺 部啰音出现早，故强调早期摄片；②大小不等的片状阴影或融合成大病灶，甚至一个大叶；③病灶吸收 较慢，需数周或数月。 从20世纪80年代后期至今，adv 的 7b型已渐被7d 型取代，而7d 型引起的肺炎相对较轻且不 典型。 adv肺炎易继发细菌感染。继发细菌感染者表现为持续高热不退；症状恶化或一度好转又恶 化；痰液由白色转为黄色脓样；外周血白细胞明显升高，有核左移；胸部x 线检查见病变增多或发现新 的病灶。部分adv肺炎可发展为闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans,bo),导致反复喘息。 (三)流感病毒肺炎(influenza pneumonia) 自20世纪以来，人类发生过几次世界性流感病毒感染大流行，每次流感的流行与流感病毒变异 有关。人群对流感病毒普遍易感，在儿童，小于2岁的婴幼儿尤其易感。在流感流行时，流感病毒肺 炎的发生几率较高。流感病毒属于正黏病毒科，单链rna 病毒。根据病毒颗粒中核蛋白(np) 和膜 蛋白(mp) 的不同特性，将流感病毒分为甲(a)、乙(b)、丙(c) 三型。a 型流感病毒根据其表面抗原 血凝素(h) 和神经氨酸酶(n) 的不同来划分亚型，现已知的h 亚型有15个，n 亚型有9个。本病冬春 季多发，最常见的表现为发热、咳嗽、流涕，肺部听诊可有呼吸音降低、细小湿啰音或哮鸣音。婴幼儿 尤其2岁以下患儿呼吸道症状显著,喘息明显，重症患儿可出现呼吸衰竭、心力衰竭表现。本病合并 或继发细菌感染非常常见，病原菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌多见。学龄期儿童 易合并支原体感染。胸部x 线检查表现为点片影或大片影，呈支气管肺炎或大叶性肺炎表现；少数可 为肺间质病变，如线网状、磨玻璃样间质性阴影。血常规白细胞计数正常或轻度升高，但重症或病情 进展的患儿可出现白细胞降低，中性粒细胞明显减少。少数患儿出现轻中度贫血，血小板一般正常。 crp 正常或轻度升高，合并细菌感染时，crp 可明显升高。 二、细菌性肺炎 (一)肺炎链球菌肺炎(streptococcus pneumoniae pneumonia) 肺炎链球菌肺炎是5岁以下儿童最常见的细菌性肺炎。世界上每年约有一百万5岁以下儿童死 于肺炎链球菌感染。肺炎链球菌是革兰氏阳性球菌，直径0.5~1.25 μm, 无芽胞，无鞭毛，大部分有明 显荚膜，成对或成链状排列，根据细菌外壁荚膜多糖成分不同可分为46个血清组和90多个血清型， 但只有少数血清型引起侵袭性和非侵袭性感染。肺炎链球菌是人体上呼吸道寄居的正常菌群，可通 过空气飞沫传播，也可在呼吸道自体转移。当机体抵抗力降低或大量细菌侵入时，可进入组织或穿越 黏膜屏障进入血流引起感染。支气管肺炎是儿童肺炎链球菌肺炎最常见的病理类型(详见本章第八 节)。儿童也可表现为大叶性肺炎，多见于年长儿。病变主要表现以纤维素渗出和肺泡炎为主，典型 病变可分为充血水肿期、红色肝样变期、灰色肝样变期、溶解消散期。临床起病多急骤，可有寒战、高 热可达40℃,呼吸急促、呼气呻吟、鼻翼扇动、发绀，可有胸痛，最初数日多咳嗽不重，无痰，后可有痰 呈铁锈色。轻症者神志清醒，重症者可有烦躁、嗜睡、惊厥、谵妄，甚至昏迷等缺氧中毒性脑病表现。 第十章呼吸系统疾病 261 亦可伴发休克、急性呼吸窘迫综合征、溶血尿毒综合征等。胸部体征早期只有轻度叩诊浊音或呼吸音 减弱，肺实变后可有典型叩诊浊音、语颤增强及管状呼吸音等。消散期可闻及湿啰音。近年来由于抗 菌药物的广泛应用，临床上症状轻或不典型为多见。 胸部x 线检查：早期可见肺纹理增强或局限于一个节段的浅薄阴影，以后有大片阴影均匀致密， 占全肺叶或一个节段。少数患者出现肺大疱或胸腔积液。支气管肺炎则呈斑片状阴影。在消散期， 胸部x 线检查显示炎性浸润逐渐吸收，可有片状区域吸收较快，多数病例在起病3~4周才完全消散。 近年有报道，个别肺炎链球菌肺炎出现化脓性并发症，x线上以肺实变区出现坏死病灶为特点，表现 为单独的或多分隔的放射透亮区，邻近胸膜的感染部位可出现支气管肺胸膜瘘和大小不等的脓肿。 外周血白细胞总数及中性粒细胞均升高，ers、crp、pct增加。 (二)金黄色葡萄球菌肺炎(staphylococcal aureus pneumonia) 病原为金黄色葡萄球菌。由呼吸道入侵或经血行播散入肺。儿童免疫功能低下，故易发生金黄 色葡萄球菌肺炎，新生儿、婴幼儿发病率更高。1961年jevons 首先分离到耐甲氧西林金黄色葡萄糖 球菌(mrsa),随后的20年间mrsa逐渐成为医院感染的主要病原菌(hospital-associated,ha-mrsa) 之一。20世纪80年代社区相关mrsa(community-associated,ca-mrsa)感染病例开始增加。金黄色 葡萄球菌肺炎病理改变以肺组织广泛出血性坏死和多发性小脓肿形成为特点。由于病变发展迅速， 组织破坏严重，故易形成肺脓肿、脓胸、脓气胸、肺大疱、皮下气肿、纵隔气肿。并可引起败血症及其他 器官的迁徙性化脓灶，如化脓性心包炎、脑膜炎、肝脓肿、皮肤脓肿、骨髓炎和关节炎。临床特点为起 病急、病情严重、进展快，全身中毒症状明显。发热多呈弛张热型，但早产儿和体弱儿有时可无发热或 仅有低热。患者面色苍白、烦躁不安、咳嗽、呻吟、呼吸浅快和发绀，重症者可发生休克。消化系统症 状有呕吐、腹泻和腹胀。肺部体征出现较早，两肺有散在中、细湿啰音，发生脓胸、脓气胸和皮下气肿 时则有相应体征。发生纵隔气肿时呼吸困难加重。可有各种类型皮疹，如荨麻疹或猩红热样皮疹等。 胸部x 线检查：可有小片状影，病变发展迅速，甚至数小时内可出现小脓肿、肺大疱或胸腔积液， 因此在短期内应重复摄片。病变吸收较一般细菌性肺炎缓慢，重症病例在2个月时可能还未完全 消失。 外周血白细胞多数明显增高，中性粒细胞增高伴核左移并有中毒颗粒。婴幼儿和重症患者可出 现外周血白细胞减少，但中性粒细胞百分比仍较高。 (三)革兰氏阴性杆菌肺炎(gram-negative bacillary pneumonia,gnbp) 目前有增多趋势，病原菌以流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯杆菌为多，伴有免疫缺陷者常发生铜绿假 单胞菌肺炎，新生儿时期易患大肠埃希菌肺炎。革兰氏阴性杆菌肺炎的病情较重，治疗困难，预后较 差。病理改变以肺内浸润、实变、出血性坏死为主。大多先有数日呼吸道感染症状，病情呈亚急性，但 全身中毒症状明显，表现为发热、精神委靡、嗜睡、咳嗽、呼吸困难、面色苍白、口唇发绀，病重者甚至出 现休克。肺部听诊可闻及湿啰音，病变融合则有实变体征。 肺部x线检查改变多种多样，如肺炎克雷伯杆菌肺炎可为肺段或大叶性致密实变阴影，其边缘往 往膨胀凸出；铜绿假单胞菌肺炎显示结节状浸润阴影及细小脓肿，可融合成大脓肿；流感嗜血杆菌肺 炎可呈粟粒状阴影。gnbp基本改变为支气管肺炎征象，或呈一叶或多叶节段性或大叶性炎症阴影， 易见胸腔积液。 三 、其他微生物所致肺炎 (一)肺炎支原体肺炎(mycoplasmapneumoniae pneumonia) 是学龄儿童及青年常见的一种肺炎，婴幼儿亦不少见。本病全年均可发生，占小儿肺炎的 10%～20%,流行年份可达30%。病原体为肺炎支原体(mp), 是一种介于细菌和病毒之间的微生物， 无细胞壁结构。 热度不一，可呈高热、中等度热或低热，病初有全身不适、乏力、头痛。2～3天后出现发热，体温 262 第十章 呼吸系统疾病 常达39℃左右，持续1~3周，可伴有咽痛和肌肉酸痛。 咳嗽为本病突出的症状，一般于病后2~3天开始，初为干咳，后转为顽固性剧咳，常有黏稠痰液， 偶带血丝，少数病例可类似百日咳样阵咳，可持续1~4周。肺部体征多不明显，甚至全无。少数可闻 及干、湿啰音，但多很快消失，故体征与剧咳及发热等临床症状不一致，为本病特点之一。婴幼儿起病 急，病程长，病情较重，表现为呼吸困难、喘憋、喘鸣音较为突出，肺部啰音比年长儿多。 mp 肺炎重症病例可合并胸腔积液和肺不张，也可发生纵隔积气和气胸、坏死性肺炎等。少数患 儿表现危重，发展迅速，可出现呼吸窘迫，甚至需要呼吸机支持或体外膜肺支持，可导致死亡。大约 2 5 % 的mp 肺炎患儿有其他系统表现，包括皮疹、血管栓塞、溶血性贫血、脑膜炎、心肌炎、肝大和肝功 能障碍、肾炎、吉兰-巴雷综合征等。常发生在起病2天至数周，也有一些患儿肺外表现明显而呼吸道 症状轻微。有报道，对大环内酯类耐药的mp 感染更易有其他系统表现。 胸 部x 线检查日：本病的重要诊断依据为肺部x 线改变。特点为：①支气管肺炎；②间质性肺 炎；③均匀一致的片状阴影似大叶性肺炎改变；④肺门阴影增浓。上述改变可相互转化，有时一处消 散，而另一处又出现新的病变，即所谓游走性浸润；有时呈薄薄的云雾状浸润影。亦可有胸腔积液。 体征轻而x 线改变明显是肺炎支原体肺炎的又一特点。 临床上，经大环内酯类抗菌药物正规治疗7天及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加 重者，可考虑为难治性mp 肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,rmpp)。rmpp年长儿多 见，病情较重，发热时间及住院时间长，常表现为持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难等，胸部影像学进行性 加重，表现为肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至有坏死性肺炎和肺脓肿。rmpp 容易累及 其他系统，甚至引起多器官功能障碍。 (二)衣原体肺炎(chlamydial pneumonia) 是由衣原体引起的肺炎，包括沙眼衣原体(ct)、肺炎衣原体(cp)、鹦鹉热衣原体和家畜衣原体。 与人类关系密切的为ct 和cp, 偶见鹦鹉热衣原体肺炎。 1. 沙眼衣原体肺炎 c t 肺炎主要通过母婴垂直传播而感染：①主要见于婴儿，多为1~3个月婴 儿；②起病缓慢，多不发热或仅有低热，一般状态良好；③开始可有鼻塞、流涕等上呼吸道感染症状， 1/2的患儿有结膜炎；④呼吸系统主要表现为呼吸增快和具有特征性的阵发性不连贯咳嗽，一阵急促 咳嗽后继以一短促的吸气，但无百日咳样回声，阵咳可引起发绀和呕吐，亦可有呼吸暂停；⑤肺部偶闻 及干、湿啰音，甚至捻发音和哮鸣音；⑥胸部x 线检查可显示双侧间质性或小片状浸润，双肺过度充 气 。ct 肺炎也可急性发病，迅速加重，造成死亡，有报道89例ct 肺炎中猝死3例。 2. 肺炎衣原体肺炎 ①多见于学龄儿童；②大部分为轻症，发病常隐匿；③无特异性临床表现， 早期多为上呼吸道感染的症状，咽痛、声音嘶哑、发热；④呼吸系统最多见的症状是咳嗽，1~2周后上 呼吸道感染症状逐渐消退而咳嗽逐渐加重，并出现下呼吸道感染征象，如未经有效治疗，则咳嗽可持 续1~2个月或更长；⑤肺部偶闻及干、湿啰音或哮鸣音；⑥胸部x 线检查可见到肺炎病灶，多为单侧 下叶浸润，也可为广泛单侧或双侧性病灶。 (李昌崇) 1. 江载芳，申昆玲，沈颖.诸福棠实用儿科学.8版.北京：人民卫生出版社，2015 2. 中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童流感诊断与治疗专家共识(2015版).中华实用儿科临床杂志，2015,30 (17):1296-1303 3. 中国医师协会呼吸医师分会.普通感冒规范诊治的专家共识.中华内科杂志，2012,51(4):330-333 4. 申昆玲，邓力，李云珠.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识(2018年修订版).临床儿科杂志， 2018,36(2):95-107 5. 中华医学会儿科学分会呼吸学组，中华医学会中华儿科杂志编辑委员会.毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家 第十章呼吸系统疾病 263 共识(2014版).中华儿科杂志，2015,53(3):168-171 6.申昆玲，邓力，李云珠.支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识.临床儿科杂志，2015,33(4): 373-379 7. 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会(2016年版).儿童支气管哮喘诊断与防治指 南.中华儿科杂志，2016,54(3):167-181 8.who/nhlbi workshop report.national 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一、心脏的胚胎发育 人类胚胎第2周末，位于其腹面咽喉下部两侧的心脏原基形成了左、右两个纵形的管状结构，至 胚胎22天，两个内皮管逐渐向正中移动融合为原始心管。至胎龄22～24 天，原始心管由头侧至尾 侧，逐渐发育形成了动脉干、心球、心室、心房与静脉窦等结构。同时，心管发生扭曲旋转，心室的扩展 和伸张较快，向腹面突出，动脉干跟随位于心脏前端，而心房和静脉窦则移至心室的背上方。四组瓣 膜环连在一起，组成纤维支架。心脏的流入及流出孔道并列在同一水平。 至胚胎29天左右，心脏外形基本形成，但此时心脏仍为单一的管道。房和室的最早划分为房室 交界的背面和腹面长出心内膜垫，背侧内膜垫与腹侧内膜垫相互融合成为中间的分隔结构，将房室分 隔开。心房的左右之分起始于胚胎第3周末，在心房腔的顶部长出一镰状隔，为第一房间隔，其下缘 向心内膜垫生长，暂时未长合时所留孔道名原发孔，该孔闭合前，第一房间隔的上部形成另一孔，名继 发孔，这样使左右心房仍保持相通。至胚胎第5~6周，于第一房间隔右侧又长出一镰状隔，名第二房 间隔，此隔在向心内膜垫延伸过程中，其游离缘留下一孔道，名卵圆孔，此孔与第一房间隔的继发孔上 下相对，第二房间隔完全掩盖继发孔，而第一房间隔呈幕帘状紧贴着卵圆孔，血流可由右侧推开幕帘 流向左侧，反向时幕帘遮盖卵圆孔而阻止血液自左心房流向右心房(图11-1)。在心房内分隔的同 时，心室底部也突出室间隔基胚并向上生长，使心室分成左右两半，至胚胎第7周时室间隔上缘的结 缔组织、漏斗部及心内膜垫融合成膜部室间隔，使室间孔完全闭合。心室间隔的形成有三个来源： ①肌隔，由原始心室底壁向上生长，部分地将左右二室分开；②心内膜垫向下生长与肌隔相合，完成室 图11-1 房间隔发育示意图 第十一章心血管系统疾病 265 间隔；③小部分为动脉总干及心球分化成主动脉与肺动脉时的中隔向下延伸的部分。二尖瓣、三尖瓣 分别由房室交界的左右侧及腹背侧心内膜垫发育形成(图11-2)。 a b c d 图11-2 室间隔发育示意图 原始的心脏出口包括由心球发育形成的近端的圆锥部和远端的动脉总干，该部位也称为圆锥动 脉干，是复杂性心血管畸形的好发部位。心球内部分隔为左、右两部分，分别发育成为左、右室流出 道。同时，动脉总干的内层对侧各长出一纵嵴，两者在中央轴相连，将总干分为主动脉与肺动脉。由 于该纵隔自总干分支处呈螺旋形向心室生长，使肺动脉向前、向右旋转与右心室连接，主动脉向左、向 后旋转与左心室连接。 原始心脏约于第4周起有循环作用，至第8周内部分隔基本完成，成为四腔心脏。先天性心血管 畸形的形成主要就是在这一时期。 二、胎儿新生儿循环转换 (一)正常胎儿循环 胎儿时期的营养代谢和气体交换是通过脐血管连接胎盘与母体之间以弥散方式完成的。由胎盘 来的动脉血经脐静脉进入胎儿体内，至肝脏下缘，约50%的血流入肝与门静脉血流汇合，另一部分经 静脉导管入下腔静脉，与来自下半身的静脉血混合，流入右心房。由于下腔静脉瓣的阻隔，使来自下 腔静脉的混合血(以动脉血为主)流入右心房后，约1/3经卵圆孔流入左心房，再经左心室流入升主动 脉，主要供应心脏、脑及上肢；其余的流入右心室。从上腔静脉回流的来自上半身的静脉血，流入右心 房后绝大部分流入右心室，与来自下腔静脉的血一起进入肺动脉。由于胎儿肺脏处于压缩状态，故肺 动脉的血只有少量流入肺脏，经肺静脉回到左心房，而约80%的血液经动脉导管与来自升主动脉的 血汇合后进入降主动脉(以静脉血为主),供应腹腔 器官及下肢，同时经过脐动脉流回胎盘，换取营养及 氧气。故胎儿期供应脑、心、肝及上肢的血氧量远远 较下半身为高(图11-3)。右心室在胎儿期不仅要 克服体循环的阻力，同时承担着远较左心室多的容 量负荷。 (二)出生后血液循环的变化 出生后脐血管被阻断，呼吸建立，肺泡扩张，肺 小动脉管壁肌层逐渐退化，管壁变薄并扩张，肺循环 压力下降从右心经肺动脉流入肺脏的血液增多，使 肺静脉回流至左心房的血量也增多，左心房压力因 而增高。当左心房压力超过右心房时，卵圆孔先在 功能上关闭，到出生后5~7个月，解剖上大多闭合。 自主呼吸使血氧增高，动脉导管壁平滑肌受到刺激 后收缩，同时，低阻力的胎盘循环由于脐带结扎而终 止，体循环阻力增高，动脉导管处逆转为左向右分 266 第十一章心血管系统疾病 流，高的动脉氧分压加上出生后体内前列腺素的减少，使导管逐渐收缩、闭塞，最后血流停止，成为动 脉韧带。足月儿约80%在生后10～15小时形成功能性关闭。约80%的婴儿于生后3个月、95%的婴 儿于生后1年内形成解剖性关闭。若动脉导管持续开放，即为动脉导管未闭。脐血管则在血流停止 后6～8周完全闭锁，形成韧带。 第二节儿童心血管系统疾病诊断方法 一、病史和体格检查 (一)病史询问 儿童心血管系统疾病常见症状包括：喂养困难、活动耐力减低、呼吸急促、呼吸困难、青紫、生长发 育迟缓、缺氧发作等，有时也可出现水肿、晕厥、心悸、胸痛等症状。3岁以内婴幼儿的心血管疾患以 先天性心脏病最常见，反复的肺炎、心功能不全、生长发育迟缓是大量左向右分流的证据；婴幼儿的心 功能不全以呼吸浅促、喂养困难、易出汗为主要症状。左心房或肺动脉扩张压迫喉返神经可引起声音 嘶哑。有青紫者应注意排除呼吸系统疾病，还要询问有无蹲踞、缺氧发作。风湿性心脏病多见于年长 儿，应注意有无咽痛、游走性关节痛、舞蹈病等病史。对胸闷、心悸、心前区疼痛者，应注意心律失常、 心肌疾病。此外，川崎病目前已经成为发达国家和地区后天性心脏病的常见病因，主要累及冠状动 脉，大多在5岁以下发病，临床上皮肤、黏膜、淋巴结等部位有独特症状。 病史询问中还要注意母孕早期有无病毒感染、放射线接触、有害物质、药物应用史及有无家族遗 传性疾病史。许多先天性心脏病与遗传性疾病有关，肥厚型心肌病常有阳性家族史。 (二)体格检查 1. 全身检查 评价生长发育，注意特殊面容及全身合并畸形、精神状态、体位和呼吸频率。检查 口唇、鼻尖、指(趾)端等毛细血管丰富部位有无发绀，青紫6个月至1年后可出现杵状指(趾) 。 皮 肤黏膜瘀点是感染性心内膜炎血管栓塞的表现；皮下小结、环形红斑是风湿热的主要表现之一。注意 颈动脉搏动，肝颈静脉回流征，肝脾大小、质地及有无触痛，下肢有无水肿。 2. 心脏检查 (1)视诊：心前区有无隆起，心尖搏动的位置、强弱及范围。心前区隆起者多示有心脏扩大，应注 意与佝偻病引起的鸡胸相鉴别。正常<2岁的小儿，心尖搏动见于左第4肋间，其左侧最远点可达锁 骨中线外1cm;5～6岁时在左第5肋间，锁骨中线上。正常的心尖搏动范围不超过2~3cm², 若心尖搏 动强烈、范围扩大，提示心室肥大。左心室肥大时，心尖搏动最强点向左下偏移；右心室肥大时，心尖 搏动弥散，有时扩散至剑突下。心尖搏动减弱见于心包积液和心肌收缩力减弱。右位心的心尖搏动 则见于右侧。消瘦者心尖搏动易见，而肥胖者相反。 (2)触诊：进一步确定心尖搏动的位置、强弱及范围，心前区有无抬举感及震颤。左第5～6肋间 锁骨中线外的抬举感为左心室肥大的佐证，胸骨左缘第3～4肋间和剑突下的抬举感提示右心室肥 大。震颤的位置有助于判断杂音的来源。 (3)叩诊：可粗略估计心脏的位置及大小。 (4)听诊：注意心率的快慢、节律是否整齐，第一、第二心音的强弱，是亢进、减弱还是消失，有无 分裂，特别是肺动脉瓣区第二心音(p₂) 意义更大。p₂ 亢进提示肺动脉高压，而减弱则支持肺动脉狭窄 的诊断；正常儿童在吸气时可有生理性p₂ 分裂，p₂ 固定性分裂是房间隔缺损的重要体征。杂音对鉴别 先天性心脏病的类型有重要意义，需注意其位置、性质、响度、时相及传导方向。 3.周围血管征 比较四肢脉搏及血压，如股动脉搏动减弱或消失，下肢血压低于上肢，提示主 动脉缩窄。脉压增宽，伴有毛细血管搏动和股动脉枪击音，提示动脉导管未闭或主动脉瓣关闭不 全等。 第十一章心血管系统疾病 267 二、辅助检查 (一)经皮脉搏血氧饱和度测定 许多复杂性先天性心脏病存在低氧血症，特别是危重先天性心脏病在新生儿期即可出现低氧血 症，严重的低氧血症(如动脉血氧饱和度<80%)可表现出明显的发绀；但当动脉血氧饱和度维持于 80%～95%之间时，则往往肉眼看不出发绀，所以临床上一般采用血氧饱和度测定来判别是否存在低 氧血症。经皮血氧饱和度测定(pulse oximetry,pox)由于无创、准确而在临床上备受青睐。pox检查 十分简便，儿童可以采用指套式或钳夹式电极分别置于指尖或耳垂部位检测；新生儿则需采用专用捆 绑式电极，分别绕右手掌和任何一只脚掌一圈进行氧饱和度测量，当经皮血氧饱和度仪显示的心率与 新生儿的实际心率相符，且血氧饱和度数值和仪器的信号波形稳定至少10秒以上，即可记录数据。 经皮氧饱和度<95%或上下肢差异大于3%为异常。国内外有单独应用pox或联合应用pox结合心 脏杂音听诊来早期发现重症先天性心脏病患儿。当然，pox检查结果有时也会受到某些因素的影响， 如周围血管充盈状态、皮肤色素、肢体运动以及探头与肢体的接触不良等。 ( 二 ) 普 通x 线检查 是适用小儿先天性心脏病诊断的常用手段，包括胸部透视和摄片。透视可动态观察心脏和大血 管的搏动、位置、形态以及肺血管的粗细、分布，但不能观察细微病变。摄片可弥补这一缺点，并留下 永久记录，常规拍摄正、侧位片，必要时辅以心脏斜位片。分析x 线片时，应注意以下几点： 1.摄片质量要求 理想的胸片应为吸气相拍摄，显示肺纹理清晰，对比良好，心影轮廓清晰，心 影后的胸椎及椎间隙可见。 2. 确定心脏位置、有无内脏异位症 注意肝、胃泡及横膈的位置，必要时可摄增高电压(100~ 140kv)的高kv胸片，观察支气管的形态。 3. 测量心胸比值 年长儿应小于50%,婴幼儿小于55%,呼气相及卧位时心胸比值增大。 4.肺血管阴影，是充血还是缺血，有无侧支血管形成。 5.心脏的形态、位置及各房室有无增大，血管有无异位，肺动脉段是突出还是凹陷，主动脉结是 增大还是缩小。 (三)心电图检查 心电图对心脏病的诊断有一定的帮助，对各种心律失常具有特异性，对房室肥大、传导阻滞、电解 质紊乱及药物中毒等有提示意义，对心脏位置及心肌病变也有重要的参考价值，24小时动态心电图 及各种负荷心电图可提供更多的信息。 在分析小儿心电图时应注意年龄的影响：①年龄越小，心率越快，各间期及各波时限较短，有些指 标的正常值与成人有差别；②qrs 综合波以右心室占优势，尤其在新生儿及婴幼儿，随着年龄增长逐 渐转为左心室占优势；③右胸前导联的t 波在不同年龄有一定改变，如生后第1天，v₁ 导联t 波直立， 4~5天后t 波转为倒置或双相。 (四)超声心动图检查 超声心动图是一种无创检查技术，不仅可以提供详细的心脏解剖结构信息，还能提供心脏功能及 部分血流动力学信息，能对绝大多数先天性心脏病作出准确的诊断，在很大程度上取代了创伤性的心 导管检查及造影术。通常采用经胸部检查的方法，近30年来经食管超声心动图也得到广泛应用，即 将超声探头放置在食管或胃底部进行检查，大多用于心脏手术和介入性导管术中，进行监护及评估手 术效果。目前常用的超声心动图技术有以下几种： 1.m 型超声心动图 通过超声波回声形成的活动曲线显示心脏各层结构，特别是瓣膜的活动， 常用于测量心腔、血管内径，结合同步记录的心电图可计算左室射血分数、左室短轴缩短速率等多种 心功能指标。 2. 二维超声心动图 通过超声波回声形成的解剖平面观(sectional view)实时地显示心脏和大血 268 第十一章心血管系统疾病 管各解剖结构和活动情况，以及它们的空间 毗邻关系，是目前各种超声心动图检查的基 限 础(图11-4)。 3.多普勒超声 有脉冲波多普勒、连续 波多普勒及彩色多普勒血流显像三种，可以 6 lv ao 48 检测血流的方向及速度，并换算成压力阶差， iebph 可用于评估瓣膜、血管的狭窄程度，估算心内 缺损的分流量及肺动脉压力，评价心功能等。 4. 三维超声心动图 成像直观、立体感 强、易于识别，还可对图像进行任意切割，充 分显示感兴趣区，为外科医师模拟手术进程 与切口途径选择提供了丰富的信息。 图11-4 二维超声心动图左心长轴切面观 显示舒张期二尖瓣开放，主动脉瓣关闭。la:左心房； lv:左心室；a0:主动脉；rv:右心室 定手术前的重要检查方法之一，根据检查部位不同分为右心导管检查、左心导管检查两种。右心 导管检查系经皮穿刺股静脉，插入不透x 线的导管，经下腔静脉、右心房、右心室至肺动脉。左心 导管检查时，导管经股动脉、降主动脉逆行至左心室。检查时可探查异常通道，测定心腔、大血管 不同部位的血氧饱和度和压力，计算心排血量、分流量及血管阻力。通过测定肺小动脉楔入压可 以评价肺高压患者的肺血管床状态，对左心房入口及出口病变、左心室功能等有一定意义。连续 压力测定可评价瓣膜或血管狭窄的部位、类型、程度。此外，经心导管检查还可进行心内膜活体组 织检查、电生理测定等。 (六)心血管造影 心导管检查时，根据诊断需要将导管顶端送到选择的心腔、血管部位，并根据观察不同部位病损 的要求采用轴向(成角)造影，同时进行快速摄片或电影摄影，以明确心血管的解剖畸形，对复杂性先 天性心血管畸形仍是重要的检查手段。数字减影造影技术(dsa) 的发展及新一代造影剂的应用使诊 断更精确，也降低了造影检查对人体的伤害。 (七)磁共振成像 磁共振成像(mri) 具有无电离辐射损伤、多剖面成像能力等特点，有多种技术选择，包括自旋回 波技术(se)、电影mri、磁共振血管造影(mra) 及磁共振三维成像技术等。常用于主动脉弓等心外 大血管畸形的诊断，是复杂畸形诊断的重要补充手段。 (八)计算机断层扫描 电子束计算机断层扫描(ebct) 和螺旋ct 已应用于心血管领域。对下列心脏疾病有较高的诊断 价值：心外大血管异常及其分支的病变；心脏瓣膜、心包和血管壁钙化，心腔肿块、心包缩窄、心肌病 等，此外，还可以很好地显示血管环压迫所造成的气道狭窄。 (九)放射性核素心血管显像 主要用于心功能的测定、左向右分流定量分析和了解心肌缺血状况。常用的放射性核素为9°"tc, 静脉注射后，应用γ闪烁照相机将放射性核素释放的γ射线最终转换为点脉冲，所有的数据均由计算 机记录、存储，并进行图像重组及分析。 第三节先天性心脏病 先天性心脏病(congenital heart disease,chd)是胚胎期心脏及大血管发育异常所致的先天性畸 形，是儿童最常见的心脏病，发病率在活产新生儿中为6%～10%,如未经治疗，约1/3的患儿在生后 第十一章心血管系统疾病 269 1年内可因严重缺氧、心力衰竭、肺炎等严重并发症而死亡。近年来，先天性心脏病的微创介入治疗， 如动脉导管未闭、房间隔缺损和室间隔缺损封堵术，瓣膜狭窄和血管狭窄球囊扩张术、支架植入术等 已广泛应用于先天性心脏病的治疗。心脏外科手术方面，体外循环、深低温麻醉下心脏直视手术的发 展以及带瓣管道的使用使手术成功率不断提高，先天性心脏病的预后已大为改观。 【病因】 先天性心脏病发病与遗传、母体和环境因素有关。 遗传因素既有单基因的遗传缺陷，如holt-0ram综合征与tbx5基因突变相关，williams综合征与 elastin基因缺陷相关，马方综合征与 fibrillin基因缺陷相关。遗传因素也可表现为染色体畸变，如唐氏 综合征(down综合征)、18-三体综合征(edward 综合征)。但是大多数先天性心脏病是多基因的遗传 缺陷。 母体因素主要为母体的感染、接触有害物质和疾病，特别是妊娠早期患病毒感染，如风疹、流行性 感冒、流行性腮腺炎和柯萨奇病毒感染等，或母体罹患代谢性疾病，如糖尿病、高钙血症、苯丙酮尿症 等；其他如孕母接触放射线、有机化学物质、服用药物(抗癌药、抗癫痫药等)、缺乏叶酸、宫内缺氧等， 均可能与发病有关。 大多数先天性心脏病患者的病因尚不清楚，目前认为85%以上可能是胎儿遗传因素与周围环境 因素相互作用的结果。因此，加强孕妇的保健，特别是在妊娠早期积极预防风疹、流感等病毒性疾病， 以及避免与发病有关的因素接触，保持健康的生活方式等都对预防先天性心脏病具有积极的意义。 【分类】 先天性心脏病有多种分类方法。可根据左、右两侧及大血管之间有无分流进行分类。 1.左向右分流型(潜伏青紫型) 如房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭等，由于体循环 压力高于肺循环，故血液从左向右分流而不出现青紫。当剧哭、屏气或任何病理情况下致使右侧压力 增高并超过左侧时，则可使血液自右向左分流而出现暂时性青紫。但当病情发展到梗阻性肺动脉高 压时，则可发生“艾森曼格(eisenmenger)综合征”,此时右向左分流导致的青紫持续存在，是疾病晚期 的表现。 2.右向左分流型(青紫型) 如法洛四联症、大动脉换位和三尖瓣闭锁等，由于右侧前向血流 梗阻或大血管连接异常，右心大量静脉血流入体循环，出现持续性青紫。 3.无分流型(无青紫型) 如肺动脉狭窄、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄等，即左、右两侧或动、 静脉之间无异常通路或分流。 一、房间隔缺损 房间隔缺损(atrial septal defect,asd)是由于原始心房间隔发育异常所致，占先天性心脏病发病 总数的5%～10%。是成人最常见的先天性心脏病之一，男女性别比例为1:2。 【病理解剖 根据胚胎发生，房间隔缺损可分为以下4个类型 ： 1.原发孔型 也称为i 孔型房间隔缺损，约占15%,缺损位于房间隔与心内膜垫交界处。常合 并二尖瓣或三尖瓣裂缺，此时又称为部分型房室间隔缺损。 2. 继发孔型 最为常见，约占75%。缺损位于房间隔中心卵圆窝部位，亦称为中央型。 3.静脉窦型 约占5%,分上腔型和下腔型。上腔静脉窦型缺损位于上腔静脉入口处，右上肺静 脉常经此缺损异位引流入右心房。下腔静脉型缺损位于下腔静脉入口处，常合并右下肺静脉异位引 流入右心房，此种情况常见于弯刀综合征(scimitar syndrome)。 4.冠状静脉窦型 约占2%,缺损位于冠状静脉窦上端与左心房间，造成左心房血流经冠状静脉 窦缺口分流入右心房。此型缺损常合并左侧上腔静脉残存、左右侧房室瓣狭窄或闭锁、完全性房室间 第十一章心血管系统疾病 【病理生理】 房间隔缺损表现为左向右分流，分流量与缺损大小、两侧心房压 力差、尤其是心室的顺应性有关。生后初期左、右心室壁厚度相似， 顺应性也相近，故分流量不多。随年龄增长，肺血管阻力及右心室压 力下降，右心室壁较左心室壁薄，右心室充盈阻力也较左心室低，故 右心房充盈右心室比左心房充盈左心室更容易，所以心室舒张时，左 心房血流通过缺损向右分流。由于右心血流量增加，舒张期负荷加 重，故右心房、右心室增大(图11-5)。肺循环血量增加，早期引起动 力学压力增高，晚期则可导致肺小动脉肌层及内膜增厚，管腔狭窄， 引起梗阻性肺动脉高压，使左向右分流减少，甚至出现右向左分流， 临床出现青紫。 【临床表现】 症状出现的早晚和轻重取决于缺损的大小。缺损小的可无症状，仅在体格检查时发现胸骨左缘 第2~3肋间有收缩期杂音。缺损较大时分流量也大，导致肺充血，由于肺循环血流增多而易反复发 生呼吸道感染，严重者早期发生心力衰竭；另一方面，体循环血流量不足，表现为体形瘦长、面色苍白、 乏力、多汗、活动后气促和生长发育迟缓。 多数患儿在婴幼儿期无明显体征，以后心脏增大，前胸饱满，搏动活跃，少数大缺损分流量大者可 触及震颤。听诊有以下4个特点：①第一心音亢进，肺动脉第二心音增强；②由于右心室容量增加，收 缩时喷射血流时间延长，肺动脉瓣关闭落后于主动脉瓣，且不受呼吸影响，因而第二心音呈固定分裂； ③由于右心室增大，大量的血流通过正常肺动脉瓣时形成相对狭窄，故在左第2肋间近胸骨旁可闻及 2~3级喷射性收缩期杂音；④当肺循环血流量超过体循环达1倍以上时，则在三尖瓣听诊区可出现 三尖瓣相对狭窄的短促与低频的舒张早中期杂音。随着肺动脉高压的进展，左向右分流可逐渐减少， 第二心音增强，固定性分裂消失，收缩期杂音缩短，舒张期杂音消失，但可出现肺动脉瓣及三尖瓣关闭 不全的杂音。 【辅助检查】 1.x 线表现 对分流较大的房间隔缺损具有诊断价值。心脏外形轻至中度增大，以右心房及右 心室为主，心胸比大于0.5。肺动脉段突出，肺野充血明显，主动脉影缩小。透视下可见肺动脉总干及 分支随心脏搏动而一明一暗的“肺门舞蹈”征，心影略呈梨形(图11-6) 。 原发孔型房间隔缺损伴二 尖瓣裂缺者，左心房及左心室增大。 2.心电图 一般为窦性心律，年龄较大者可 出现交界性心律或室上性心律失常。大多数有右 心室增大伴不完全性右束支传导阻滞的图形。电 轴右偏，右心房和右心室肥大。pr 间期延长，v₁ 及 v₃ 导联qrs 波群呈rsr'或rsr'等。分流量较大者 r 波可出现切迹。原发孔型房间隔缺损常见电轴 左偏及左心室肥大回 3.超声心动图 m 型超声心动图可以显示右 心房、右心室增大及室间隔的矛盾运动。二维超声 可以显示房间隔缺损的位置及大小，结合彩色多普 勒超声可以提高诊断的可靠性并能判断分流的方 向回 ，应用多普勒超声可以估测分流量的大小，估 测右心室收缩压及肺动脉压力。年龄较大的肥胖 患者经胸超声透声较差，可选用经食管超声心动图 第十一章心血管系统疾病 271 进行诊断。实时三维超声心动图可以从左心房侧或右心房侧直接观察到缺损的整体形态，观察缺损 与毗邻结构的立体关系及其随心动周期的动态变化，有助于提高诊断的正确率。 4.心导管检查 一般不需要做心导管检查，当合并肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄或肺静脉异位引 流时可行右心导管检查。右心导管检查时导管易通过缺损由右心房进入左心房，右心房血氧含量高 于腔静脉血氧含量，右心室和肺动脉压力正常或轻度增高，并按所得数据可计算出肺动脉阻力和分流 量大小。合并肺静脉异位引流者应探查异位引流的肺静脉。必要时结合心血管造影，将造影剂注入 右上肺静脉，可见其通过房间隔缺损迅速由左心房进入右心房。 【治疗】 小型继发孔型房间隔缺损有15%的自然闭合率，大多发生在4岁之前、特别是1岁以内。鉴于较 大的缺损在成年后发生心力衰竭和肺动脉高压的潜在风险，宜在儿童时期进行修补。外科手术修补 疗效确切，但创伤较大，恢复时间较长。在排除其他合并畸形、严格掌握指征的情况下，房间隔缺损可 通过导管介入封堵。年龄大于2岁，缺损边缘至上腔静脉、下腔静脉、冠状静脉窦、右上肺静脉之间距 离≥5mm,至房室瓣距离≥7mm,可以选择介入治疗。 二、室间隔缺损 室间隔缺损(ventricular septal defect,vsd)由胚胎期室间隔发育不全所致，是最常见的先天性心 脏病，约占我国先天性心脏病的50%。约40%合并其他先天性心血管畸形。 【病理解剖】 室间隔缺损种类很多，通常根据缺损在室间隔的部位及其与房室瓣、主动脉瓣的关系分类回 1.膜周型 最常见，占60%～70%,位于室上嵴下室间隔膜部，向与之接触的流入道、流出道或 小梁肌部延伸。 2.肌部型 占10%～20%,缺损边缘均为肌部，而膜部完整，可位于肌小梁部、流入道肌部或流 出道肌部。 3.双动脉下型 较少见，东方人发病多于西方人，缺损位于流出道部，上缘为主动脉瓣环和肺动 脉瓣环连接部。 【病理生理】 取决于缺损大小及肺血管阻力。左心房血液进入左心室后，一部分从左心室到主动脉至体循环， 为有效循环，另一部分则自左心室经室间隔缺损分流入右心室到肺循环，为无效循环(图11-7)。此 时两个循环量不再相等，肺循环血流量大于体循环血流量，可分为3种情况： 1.小型室间隔缺损(roger 病 ) 缺损直径<5mm或缺损面积<0.5cm²/m²体表面积，左向右分 流量少，血流动力学变化不大，可无症状。 2.中型室间隔缺损 缺损直径5～10mm或缺损面积0.5～1.0cm²/m²体表面积，分流量较多，肺 循环血流量可达体循环的1.5~3.0倍以上，但因肺血管床有很丰富 的后备容受量，肺动脉收缩压和肺血管阻力可在较长时期不增高。 3. 大型室间隔缺损 缺损直径>10mm 或缺损面积>1.0cm²/m² 体表面积，大量左向右分流量使肺循环血流量增加，当超过肺血管 床的容量限度时，出现容量性肺动脉高压，肺小动脉持续出现反应 性痉挛，之后肺小动脉中层和内膜层渐增厚，管腔变小、梗阻。随着 肺血管病变进行性发展则渐变为不可逆的阻力性肺动脉高压。当 右心室收缩压超过左心室收缩压时，左向右分流逆转为双向分流或 右向左分流，出现发绀，即艾森曼格综合征。 小型缺损可无症状，一般活动不受限制，生长发育不受影响，仅 272 第十一章心血管系统疾病 体格检查时听到胸骨左缘第3、4肋间响亮的全收缩期杂音，常伴震颤，肺动脉第二心音正常或稍增 强。缺损较大时左向右分流量多，患儿多生长迟缓，体重不增，有消瘦、喂养困难，活动后乏力、气短、 多汗，易患反复呼吸道感染，易导致充血性心力衰竭等。有时因扩张的肺动脉压迫喉返神经，引起声 音嘶哑。心脏搏动活跃，胸骨左缘第3、4肋间可闻及ⅲ~iv级粗糙的全收缩期杂音，向四周广泛传 导，可触及收缩期震颤。分流量大时，在心尖区可闻及二尖瓣相对狭窄的较柔和的舒张中期杂音。大 型缺损伴有明显肺动脉高压时(多见于儿童或青少年期),右心室压力显著升高，逆转为右向左分流， 出现青紫，并逐渐加重，此时心脏杂音较轻而肺动脉第二心音显著亢进。 【辅助检查】 1.x 线检查 小型缺损心肺x 线检查无明显改变，或肺动脉段延长或轻微突出，肺野轻度充 血。中型缺损心影轻度到中度增大，左、右心室增大，以左心室增大为主，主动脉弓影较小，肺动脉 段扩张，肺野充血(图11-8)。大型缺损心影中度以上增大，左、右心室增大，多以右心室增大为主， 肺动脉段明显突出，肺野明显充血。当肺动脉高压转为双向或右向左分流时，出现艾森曼格综合 征，主要特点为肺动脉主支增粗，而肺外周血管影很少，宛如枯萎的秃枝，此时心影可基本正常或 轻度增大。 2. 心电图 小型缺损心电图可正常或表现为轻度左心室肥大；中型缺损主要为左心室舒张期负 荷增加表现，v₅、v₆导联r 波升高伴深q 波 ，t波直立高尖对称，以左心室肥大为主；大型缺损为双心 室肥大或右心室肥厚，可伴有心肌劳损。 3.超声心动图 二维超声可从多个切面显示缺损的部位、数目与大小等。彩色多普勒超声可显 示分流束的起源、部位、数目、大小及方向e 。频谱多普勒超声可测量分流速度，计算跨隔压差和右心 室收缩压，估测肺动脉压。还可通过测定肺动脉瓣口和二尖瓣口血流量计算肺循环血流量；测定主动 脉瓣口和三尖瓣口血流量，计算体循环血流量，借此可计算左向右分流量大小。 4. 心导管检查 心导管检查和造影大多在需要获取更多信息对病情进行全面评估时才采用，可 进一步证实诊断及进行血流动力学检查，准确评价肺动脉高压的程度、计算肺血管阻力及分流量等， 造影还可示心腔形态、大小及心室水平分流束情况，除外其他并发畸形等(图11-9)。 图11-8 室间隔缺损x 线胸片(正位片) 【治疗】 室间隔缺损易并发呼吸道感染、充血性心力衰竭及感染性心内膜炎等，应及时诊治。20%～50% 的膜周部和肌部小梁部缺损在5岁以内有自然闭合的可能，但大多发生于1岁内。双动脉下型和流 出道肌部缺损很少能自然闭合，且易发生主动脉脱垂致主动脉瓣关闭不全，故应早期处理。大中型缺 损和有难以控制的充血性心力衰竭者，肺动脉压力持续升高超过体循环压的1/2或肺循环/体循环血 第十一章心血管系统疾病 273 流量之比大于2:1时，或年长的儿童合并主动脉瓣脱垂或反流等应及时手术处理。 三、动脉导管未闭 动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,pda)为小儿先天性心脏病常见类型之一，占先天性心脏 病发病总数的10%。胎儿期动脉导管开放是血液循环的重要通道，出生后，大约15小时即发生功能 性关闭，80%在生后3个月解剖性关闭。到出生后1年，在解剖学上完全关闭。若持续开放即称动脉 导管未闭。动脉导管未闭大都单独存在，但有10%的病例合并其他心脏畸形，如主动脉缩窄、室间隔 缺损、肺动脉狭窄。在某些先天性心脏病中，如肺动脉闭锁，未闭的动脉导管是患儿生存的必需血流 通道，一旦关闭可致死亡。 未成熟儿动脉导管平滑肌发育不良，更由于其平滑肌对氧分压的反应低于成熟儿，故早产儿动脉 导管未闭发生率高，占早产儿的20%,且常伴呼吸窘迫综合征。 【病理解剖】 未闭的动脉导管的大小、长短和形态不一，一般分为三型回： 1. 管 型 导管连接主动脉和肺动脉两端，粗细一致。 2. 漏斗型 近主动脉端粗大，向肺动脉端逐渐变窄，临床多见。 3. 窗型 导管很短，但直径往往较大。 【病理生理】 动脉导管未闭引起的病理生理学改变主要是通过导管引起的 分流，分流量的大小与导管的直径以及主、肺动脉的压差有关。由 于主动脉在收缩期和舒张期的压力均超过肺动脉，因而通过未闭的 动脉导管左向右分流的血液连续不断，使肺循环及左心房、左心室、 升主动脉的血流量明显增加，左心负荷加重，其排血量达正常时的 2~4倍(图11-10)。长期大量血流向肺循环的冲击，肺小动脉可有 反应性痉挛，形成动力性肺动脉高压；继之管壁增厚、硬化，导致梗 阻性肺动脉高压，此时右心室收缩期负荷过重，右心室肥厚甚至衰 竭。当肺动脉压超过主动脉压时，左向右分流明显减少或停止，产 生肺动脉血流逆向分流入降主动脉，患儿呈现差异性发绀 (differential cyanosis),下半身青紫，左上肢可有轻度青紫，而右上肢 图11-10 动脉导管 未闭示意图 正常。 【临床表现】 动脉导管细小者临床上可无症状。导管粗大者在婴幼儿期即可有咳嗽、气急、喂养困难、体重 不增、生长发育落后等，分流量大者可有心前区突出、鸡胸等现象。胸骨左缘上方闻及连续性“机 器”样杂音，占整个收缩期与舒张期，常伴有震颤，杂音向左锁骨下、颈部和背部传导，当肺血管阻 力增高时，杂音的舒张期成分可能减弱或消失。分流量大者因相对性二尖瓣狭窄而在心尖部可 闻及较短的舒张期杂音。肺动脉瓣区第二心音增强，新生儿期因肺动脉压力较高，主、肺动脉压 力差在舒张期不显著,因而往往仅听到收缩期杂音，当合并肺动脉高压或心力衰竭时，多仅有收 缩期杂音。由于舒张压降低，脉压增宽，可出现周围血管征，如水冲脉、枪击音、指甲床毛细血管 搏动等。 早产儿动脉导管未闭时，出现周围动脉搏动宏大，锁骨下或肩胛间区闻及收缩期杂音(偶闻及连 续性杂音),心前区搏动明显，肝脏增大，气促，并易发生呼吸衰竭而依赖机械辅助通气。 【辅助检查】 伸，左心房亦轻度增大。肺血增多，肺动脉段突出，肺门血管影增粗(图11-11)。当婴儿有心力衰竭 274 第十一章心血管系统疾病 时，可见肺淤血表现，透视下左心室和主动脉搏动增强。 肺动脉高压时，肺门处肺动脉总干及其分支扩大，而远端 肺野肺小动脉狭小，左心室有扩大肥厚征象。主动脉结 正常或突出。 2.心电图 分流量大者可有不同程度的左心室肥 大，电轴左偏，偶有左心房肥大，肺动脉压力显著增高者， 左、右心室肥厚，后期甚至仅见右心室肥厚。口 3. 超声心动图 二维超声心动图可以直接探查到未 闭合的动脉导管。脉冲多普勒在动脉导管开口处可探测 到典型的收缩期与舒张期连续性湍流频谱。叠加彩色多 普勒可见红色血流信号出自降主动脉，通过未闭导管沿 肺动脉外侧壁流动四；在重度肺动脉高压时，当肺动脉压 超过主动脉时，可见蓝色血流信号自肺动脉经未闭导管 图11-11 动脉导管未闭x 线胸片 进入降主动脉。 (正位片) 4.心导管检查 当肺血管阻力增加或怀疑有其他合 并畸形时有必要施行心导管检查，可发现肺动脉血氧含量较右心室为高。有时心导管可以从肺动脉 通过未闭导管插入降主动脉。逆行主动脉造影对复杂病例的诊断有重要价值，在主动脉根部注入造 影剂可见主动脉与肺动脉同时显影，同时也能显示未闭的动脉导管情况。四 【治疗】 为防止心内膜炎，有效治疗和控制心功能不全和肺动脉高压，一般主张动脉导管应及时手术或经 介入方法予以关闭。外科手术疗效确切，但目前大多首选介入治疗，可选择螺旋弹簧圈或蘑菇伞等封 堵器关闭动脉导管。在有些病例中，如完全性大血管转位、肺动脉闭锁、三尖瓣闭锁、严重的肺动脉狭 窄中，动脉导管为依赖性者，对维持患婴生命至关重要，此时应该应用前列腺素e₂ 或放置支架以维持 动脉导管开放。 早产儿动脉导管未闭的处理视分流大小、呼吸窘迫综合征情况而定。症状明显者，需抗心力衰竭 治疗，生后1周内使用吲哚美辛治疗，但仍有10%的患者需手术治疗。 四、肺动脉瓣狭窄 肺动脉瓣狭窄(pulmonary stenosis,ps)是一种常见的先天性心脏病，单纯性肺动脉瓣狭窄约占先 天性心脏病的10%,另外约有20%的先天性心脏病合并肺动脉瓣狭窄。 【病理解剖】 广义的肺动脉狭窄包括漏斗部、瓣膜、肺动脉干及肺动脉分支狭窄。肺动脉瓣狭窄可分为两种 类型： 1.典型肺动脉瓣狭窄 肺动脉瓣三个瓣叶交界处互相融合，使瓣膜开放受限，瓣口狭窄；只有两 个瓣叶的交界处融合为肺动脉瓣二瓣化畸形；瓣叶无交界处，仅中心部留一小孔，为单瓣化畸形。瓣 环正常，肺动脉干呈狭窄后扩张，有时可延伸到左肺动脉。 2. 发育不良型肺动脉瓣狭窄 肺动脉瓣叶形态不规则且明显增厚或呈结节状，瓣叶间无粘连， 瓣叶启闭不灵活，瓣环发育不良，肺动脉干不扩张或发育不良。此病常有家族史，noonan综合征大多 合并此病变。 【病理生理】 右心室向肺动脉射血遇到瓣口狭窄的困阻，右心室的血流进入肺脏虽有困难，但全身所有静脉血 仍必须完全进入肺循环，因此右心室必须提高收缩压方能向肺动脉泵血，其收缩压提高的程度与狭窄 的严重性成正比。因室间隔无缺损，所以严重狭窄时右心室的压力 可以超过左心室。如狭窄严重，右心室壁极度增厚，使心肌供血不 足，可导致右心衰竭(图11-12)。 在宫内，肺动脉瓣狭窄使胎儿右心室的心肌肥厚，右心室排血 量仍可维持正常，对胎儿循环无多大影响；如果狭窄很重，右心室排 血量大减，腔静脉血回右心房后大多通过卵圆孔或房间隔缺损流入 左心房、左心室，则右心室发育偏小。 【临床表现】 轻度狭窄可完全无症状；中度狭窄在2~3岁内无症状，但年长 后劳力时即感易疲乏及气促；严重狭窄者于中度体力劳动时亦可出 现呼吸困难和乏力，可有昏厥甚至猝死。亦有患者活动时感胸痛或 上腹痛，可能由于心排血量不能相应提高，致使心肌供血不足或心 律失常所致，提示预后不良。 第十一章心血管系统疾病 275 图11-12 肺动脉瓣狭窄示意图 生长发育多正常，半数患儿面容硕圆，大多无青紫，面颊和指端可能暗红；狭窄严重者可有青紫， 大多由于卵圆孔的右向左分流所致，如伴有大型房间隔缺损，可有严重青紫，并有杵状指(趾)及红细 胞增多，但有蹲踞者很少见。 颈静脉有明显的搏动者提示狭窄严重，该收缩期前的搏动在肝区亦可触及。 心前区可较饱满、搏动弥散，左侧胸骨旁可触及右心室抬举搏动，胸骨左缘第2、3肋间可闻及iv/ vi级以上喷射性收缩期杂音，向左上胸、心前区、颈部、腋下及背面传导。第一心音正常，轻中度狭窄 者可听到收缩早期喀喇音，狭窄越重，喀喇音出现越早，甚至与第一心音相重，使第一心音呈金属样。 喀喇音系由于增厚但仍具弹性的瓣膜在开始收缩时突然绷紧所致。第二心音分裂，分裂程度与狭窄 严重程度成比例。 图11-13 肺动脉瓣狭窄x 线胸片(正位片) 心影重度增大，右心室增大为主，肺动脉段突出， 两肺血管稀疏 【辅助检查】 1.x 线检查 轻中度狭窄时心脏大小正常； 重度狭窄时如心功能尚可，心脏仅轻度增大；如有 心力衰竭，心脏则明显增大，主要为右心室和右心 房扩大。狭窄后的肺动脉扩张为本病特征性的改 变(图11-13)回，有时扩张延伸到左肺动脉，但在 婴儿期扩张多不明显。 2. 心电图 显示电轴右偏、右心房扩大、p 波 高耸、右心室肥大。右胸前导联显示r 波高耸，狭 窄严重时出现t 波倒置、st段压低回。 3. 超声心动图 二维超声心动图可显示肺动 脉瓣的数目、厚度、收缩时开启情况及狭窄后的扩 张 。 多普勒超声可检测肺动脉口血流速度、较 可靠地估测肺动脉瓣狭窄的严重程度，彩色血流显 像还可观察心房水平有无分流。 4.心导管检查 右心室压力明显增高，可与 体循环压力相等，而肺动脉压力明显降低，心导管从肺动脉向右心室退出时的连续曲线显示明显的无 过渡区的压力阶差。右心室造影可见明显的“射流征”,同时可显示肺动脉瓣叶增厚和(或)发育不良 及肺动脉总干的狭窄后扩张。心导管术通常用于介入治疗时。 【治疗】 一般认为，右心室收缩压超过50mmhg时，可导致心肌损害，因此需要行狭窄解除手术，球囊瓣膜 276 第十一章心血管系统疾病 成形术是大多数患儿的首选治疗方法。严重肺动脉瓣狭窄(右心室收缩压超过体循环压力)治疗也 首选球囊瓣膜成形术，如无该术适应证，则应接受外科瓣膜切开术。严重肺动脉瓣狭窄可伴有漏斗部 狭窄，但大多数患儿一旦肺动脉瓣狭窄解除，漏斗部肥厚将自行消退。 五 、法洛四联症 法洛四联症(tetralogy of fallt,tof)是婴儿期后最常见的青紫型先天性心脏病，约占所有先天性 心脏病的12%。1888年法国医师etienne fallot 详细描述了该病的病理改变及临床表现，故而得名。 25%为右位主动脉弓；还可合并其他心血管畸形如左上腔静脉残留、冠状动脉异常、房间隔缺损、动脉 导管未闭、肺动脉瓣缺如等。 【病理解剖】 法洛四联症由以下4种畸形组成口，其中右心室流出道狭窄是决定患儿的病理生理、病情严重程 度及预后的主要因素(图11-14)。狭窄可随时间推移而逐渐加重。 1.右心室流出道梗阻 狭窄范围可自右心室漏斗部入口至左、 右肺动脉分支。可为漏斗部狭窄、动脉瓣狭窄或两者同时存在。常 有肺动脉瓣环、肺动脉总干发育不良和肺动脉分支非对称性狭窄。 狭窄的严重程度差异较大。 2. 室间隔缺损 为膜周型缺损，向流出道延伸，多位于主动脉 下，可向肺动脉下方延伸，为对位不良型室间隔缺损。 3. 主动脉骑跨 主动脉根部粗大且顺钟向旋转右移并骑跨在 室间隔缺损上，骑跨范围在15%～95%。 4. 右心室肥厚 一般认为其属于继发性病变。 【病理生理】 由于室间隔缺损为非限制性，左、右心室压力基本相等。因右 图11-14 法洛四联症示意图 心室流出道狭窄程度不同，心室水平可出现左向右、双向甚至右向 左分流。肺动脉狭窄较轻者，可由左向右分流，此时患者可无明显 青紫；肺动脉狭窄严重时，出现明显的右向左分流，临床出现明显的青紫。杂音由右心室流出道梗 阻所致而非室间隔缺损所致。右心室流出道梗阻使右心室后负荷加重，引起右心室的代偿性 肥厚。 由于主动脉骑跨于两心室之上，主动脉除接受左心室的血液外，还直接接受一部分来自右心室的 静脉血，输送到全身各部，因而出现青紫；同时因肺动脉狭窄，肺循环进行气体交换的血流减少，更加 重了青紫的程度。此外，由于进入肺动脉的血流减少，增粗的支气管动脉与肺血管之间形成侧支 循环。 在动脉导管关闭前，肺循环血流量减少程度较轻，青紫可不明显，随着动脉导管的关闭和漏斗部 狭窄的逐渐加重，青紫日益明显，并出现杵状指(趾)。由于缺氧，刺激骨髓代偿性产生过多的红细 胞，血液黏稠度高，血流缓慢，可引起脑血栓，若为细菌性血栓，则易形成脑脓肿。 【临床表现】 1. 青紫 为其主要表现，其程度和出现的早晚与肺动脉狭窄程度及动脉导管是否关闭有关。多 见于毛细血管丰富的浅表部位，如唇、指(趾)甲床、球结膜等。因血氧含量下降，活动耐力差，稍一活 动，如啼哭、情绪激动、体力劳动、寒冷等，即可出现气急及青紫加重。 2.蹲踞症状 患儿多有蹲踞症状，每于行走、游戏时，常主动下蹲片刻。蹲踞时下肢屈曲，使静 脉回心血量减少，减轻了心脏负荷，同时下肢动脉受压，体循环阻力增加，使右向左分流量减少，缺氧 症状暂时得以缓解。不会行走的小婴儿常喜欢大人抱起，双下肢屈曲状。 3 .杵状指(趾) 发绀持续6个月以上，出现杵状指(趾),乃是长期缺氧使指(趾)端毛细血管 第十一章心血管系统疾病 277 扩张增生，局部软组织和骨组织也增生肥大，表现为指(趾)端膨大如鼓槌状。 4. 阵发性缺氧发作 多见于婴儿，发生的诱因为吃奶、哭闹、情绪激动、贫血、感染等。表现为 阵发性呼吸困难，严重者可引起突然昏厥、抽搐，甚至死亡。其原因是由于在肺动脉漏斗部狭窄的 基础上突然发生该处肌部痉挛，引起一时性肺动脉梗阻，使脑缺氧加重。年长儿则常诉头痛、 头晕。 生长发育一般均较迟缓，智能发育亦可能稍落后于正常同龄儿。心前区略隆起，胸骨左缘第2~ 4肋间可闻及ⅱ~ⅲ级粗糙喷射性收缩期杂音，此为肺动脉狭窄所致，一般无收缩期震颤。肺动脉第 二心音减弱。部分患儿可听到单一、亢进的第二心音，乃由右跨的主动脉传来。狭窄极严重者或在阵 发性呼吸困难发作时可听不到杂音。有时可听到侧支循环的连续性杂音。 常见的并发症为脑血栓、脑脓肿及感染性心内膜炎。 【辅助检查) 1.血液检查 周围血红细胞计数和血红蛋白浓度明显增高，红细胞可达(5.0～8.0)×10¹²/l, 血红蛋白170～200g/l, 血细胞比容也增高，为53vol%～80vol% 。血小板降低，凝血酶原时间 延长。 2.x 线检查 心脏大小一般正常或稍增 大，典型者前后位心影呈“靴状”,即心尖圆钝上 翘，肺动脉段凹陷，上纵隔较宽，肺门血管影缩 小，两侧肺纹理减少，透亮度增加，年长儿可因侧 支循环形成，肺野呈网状纹理，25%的患儿可见 到右位主动脉弓(图11-15)。 3. 心电图 电轴右偏，右心室肥大，狭窄严 重者往往出现心肌劳损，可见右心房肥大。 4.超声心动图 二维超声可见到主动脉内 径增宽，骑跨于室间隔之上，室间隔中断，并可判 断主动脉骑跨的程度、右心室流出道及肺动脉狭 窄。此外，右心室、右心房内径增大，左心室内径 缩小。彩色多普勒血流显像可见右心室直接将 图11-15 法洛四联症x 线胸片(正位片) 血液注入骑跨的主动脉内。e 5. 心导管检查 对外周肺动脉分支发育不良及体肺侧支存在的患者应做心导管检查和造影，选 择性左心室及主动脉造影可进一步了解左心室发育的情况及冠状动脉的走向。 【治疗】 1.内科治疗 (1)一般护理：平时应经常饮水，预防感染，及时补液，防治脱水和并发症。婴幼儿则需特别注意 护理，以免引起阵发性缺氧发作。 (2)缺氧发作的治疗：发作轻者使其取胸膝位即可缓解，重者应立即吸氧，给予去氧肾上腺素每 次0.05mg/kg静脉注射，或普萘洛尔每次0.1mg/kg。必要时也可皮下注射吗啡每次0.1～0.2mg/kg。 纠正酸中毒，给予5%碳酸氢钠1.5～5.0ml/kg 静脉注射。以往有缺氧发作者，可口服普萘洛尔1~ 3mg/(kg·d) 。 平时应去除引起缺氧发作的诱因，如贫血、感染，尽量保持患儿安静，经上述处理后仍 不能有效控制发作者，应考虑急症外科手术修补。 2. 外科治疗 近年来随着外科手术水平的不断提高，本病根治术的死亡率不断下降。轻症患者 可考虑于学龄前行一期根治手术，但临床症状明显者应在生后6个月内行根治术。对重症患儿也可 先行姑息手术，待一般情况改善，肺血管发育好转后，再行根治术。目前常用的姑息手术有锁骨下动 脉-肺动脉分流术(改良blalock-taussig 手术)。 278 第十一章心血管系统疾病 六 、完全性大动脉换位 完全性大动脉换位(transposition of the great arteries,tga)是新生儿期最常见的青紫型先天性心 脏病，占先天性心脏病总数的5%～7%,男女患病之比为4:1~2:1。 【病理解剖】 正常情况下，肺动脉瓣下圆锥发育，肺动脉位于左前上方于右心室连接；主动脉瓣下圆锥萎 缩，主动脉位于右后下方与左心室连接。大动脉换位时，主动脉瓣下圆锥发达，未被吸收，主动脉 位于右前上方与右心室连接；肺动脉瓣下圆锥萎缩，肺动脉位于左后下方与左心室连接。主动脉 瓣下因有圆锥存在，与三尖瓣间呈肌性连接；肺动脉瓣下无圆锥结构存在，与二尖瓣呈纤维连接。 常见的合并畸形有房间隔缺损或卵圆孔未闭、室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉狭窄、冠状动脉 ------ 畸形等。 【病理生理】 完全性大动脉换位若不伴其他畸形，则形成两个并行循环。 上、下腔静脉回流的静脉血通过右心射至转位的主动脉供应全身， 而肺静脉回流的氧合血则通过左心射入转位的肺动脉到达肺部。 患者必须依靠心内交通(卵圆孔未闭、房间隔缺损、室间隔缺损)或 心外交通(动脉导管未闭、侧支血管)进行血流混合(图11-16)。本 病血流动力学改变取决于是否伴随其他畸形，通常包括以下三种 情况： 1. 完全性大动脉换位伴室间隔完整 右心室负荷增加而扩大 肥厚，随正常的肺血管阻力下降，左心室压力降低，室间隔常偏向左| ------ |图11-16 完全性大动脉 ------ 心室。两者仅靠未闭的卵圆孔及动脉导管沟通混合，故青紫、缺氧| ------ |换位示意图 ------ 严重。| ------ 2. 完全性大动脉换位伴室间隔缺损 可使左右心血液沟通混合较多，使青紫减轻，但肺血流量 增加可导致心力衰竭。 3. 完全性大动脉换位合并室间隔缺损及肺动脉狭窄 血流动力学改变类似法洛四联症。 【临床表现】 1. 青紫 出现早，半数出生时即存在，绝大多数始于1个月内。随着年龄增长及活动量增加， 青紫逐渐加重。青紫为全身性，若同时合并动脉导管未闭，则出现差异性发绀，上肢青紫较下 肢重。 2. 充血性心力衰竭 生后3~4周婴儿出现喂养困难、多汗、气促、肝大和肺部细湿啰音等进行 性充血性心力衰竭等症状。 3.体格检查 患儿常发育不良。生后心脏可无明显杂音，但有单一、响亮的第二心音，是出自靠 近胸壁的主动脉瓣关闭音。若伴有大的室间隔缺损或大的动脉导管或肺动脉狭窄等，则可听到相应 畸形所产生的杂音。如合并动脉导管未闭，可在胸骨左缘第2肋间听到连续性杂音。合并室间隔缺 损，可在胸骨左缘第3、4肋间听到全收缩期杂音。合并肺动脉狭窄，可在胸骨左缘上方听到收缩期喷 射性杂音。杂音较响时，常伴有震颤。一般伴有大型室间隔缺损者早期出现心力衰竭伴肺动脉高压； 但伴有肺动脉狭窄者则发绀明显，而心力衰竭少见。 【辅助检查】 1.x 线检查 ①由于主、肺动脉干常呈前后位排列，因此正位片见大动脉阴影狭小，肺动脉略凹 陷，心蒂小而心影呈“蛋形”(图11-17); ②心影进行性增大；③大多数患者肺纹理增多，若合并肺动 脉狭窄者肺纹理减少。 图11-17 完全性大动脉换位x 线胸片(正位片) 心影呈斜置蛋形，重度增大，右心室、左心室增大为 主，肺动脉段平，两肺充血 第十一章心血管系统疾病 279 2.心电图 新生儿期可无特殊改 变。婴儿期示电轴右偏，右心室肥大，有 时尚有右心房肥大。肺血流量明显增加 时则可出现电轴正常或左偏，左、右心室 肥大等。 3. 超声心动图 二维超声显示房室 连接正常，心室大动脉连接不一致，主动 脉常位于右前，发自右心室；肺动脉位于 左后，发自左心室。彩色及频谱多普勒 超声检查有助于心内分流方向、大小的 判定及合并畸形的检出。 4.心导管检查 导管可从右心室直 接插入主动脉，右心室压力与主动脉相 等。也有可能通过卵圆孔或房间隔缺损 到左心腔再入肺动脉，肺动脉血氧饱和度 高于主动脉。选择性右心室造影时可见 主动脉发自右心室，左心室造影可见肺动脉发自左心室。选择性升主动脉造影可显示大动脉的位置关 系，判断是否合并冠状动脉畸形。 【治疗】 完全性大动脉换位若不治疗，约90%的患者在1岁内死亡。诊断明确后首先纠正低氧血症和代 谢性酸中毒等，如无适当大小的房间隔缺损，可保持动脉导管开放直到手术。 1. 姑息性治疗方法 (1)球囊房间隔造口术(rashkind procedure):缺氧严重而又不能进行根治手术时可行球囊房间隔造口 或房间隔缺损扩大术，使血液在心房水平大量混合，提高动脉血氧饱和度，使患儿存活至适合根治手术。 (2)肺动脉环缩术：伴大型室间隔缺损者，可在6个月内行肺动脉环缩术，预防充血性心力衰竭 及肺动脉高压引起的肺血管病变。 2.根治性手术 (1)解剖纠正手术(jetene 手术):室间隔完整者可在生后2周内进行，即主动脉与肺动脉互换及 冠状动脉再植，达到解剖关系上的纠正。手术条件为：左/右心室压力比>0.85,左心室射血分数 >0.45,左心室舒张末期容量>正常的90%,左心室后壁厚度>4～4.5mm,室壁张力<12000达因/cm。 伴室间隔缺损者可在6个月内实施根治手术。 (2)生理纠治术(senning或 mustard手术):可在生后1～12个月内进行，即用心包膜及心房壁在 心房内建成板障，将体循环的静脉血导向二尖瓣口而入左心室，并将肺静脉的回流血导向三尖瓣口而 入右心室，形成房室连接不一致及心室大血管连接不一致，以达到生理上的纠治。 第四节病毒性心肌炎 病毒性心肌炎(viral myocarditis)是由病毒感染引起的心肌间质炎症细胞浸润和邻近的心肌细胞坏 死、变性，有时病变也可累及心包或心内膜。儿童期的发病率尚不确切。国外资料显示本病不是常见病。 【病因】 引起儿童心肌炎的常见病毒有柯萨奇病毒(b 组和a 组)、埃可病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、 传染性肝炎病毒、流感和副流感病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒以及流行性腮腺炎病毒等。值得注意 的是，新生儿期柯萨奇病毒b组感染可导致群体流行，其死亡率可高达50%以上。 280 第十一章心血管系统疾病 【发病机制】 本病的发病机制尚不完全清楚。但随着分子病毒学、分子免疫学的发展，揭示出病毒性心肌炎的 发病机制涉及病毒对被感染的心肌细胞的直接损害和病毒触发人体自身免疫反应而引起的心肌损 害。柯萨奇病毒和腺病毒等通过心肌细胞的相关受体侵入心肌细胞，在细胞内复制，并直接损害心肌 细胞，导致急性期的心肌变性、坏死和溶解。机体受病毒的刺激，激活细胞和体液免疫反应，产生抗心 肌抗体、白细胞介素-i α 、tnf-α和 y-干扰素等，诱导产生细胞黏附因子，促使细胞毒性t 细胞 (cd8+)选择地向心肌组织黏附、浸润和攻击。 【临床表现】 表现轻重不一，取决于年龄和感染的急性或慢性过程。部分患者起病隐匿，有乏力、活动受限、心 悸、胸痛等症状，少数重症患者可发生心力衰竭并发严重心律失常、心源性休克，死亡率高。部分患者 呈慢性进程，演变为扩张型心肌病。新生儿患病时病情进展快，常见高热、反应低下、呼吸困难和发 绀，常有神经、肝和肺的并发症。 心脏有轻度扩大，伴心动过速、心音低钝及奔马律。反复心力衰竭者，心脏明显扩大，肺部出现湿 啰音及肝、脾大，呼吸急促和发绀，重症患者可突然发生心源性休克，脉搏细弱，血压下降。 【辅助检查】 1. 心肌损害的血生化指标 磷酸激酶(cpk): 在早期多有增高，其中以来自心肌的同工酶(c k- mb)为主。心肌肌钙蛋白(ctni 或 ctnt)的变化对心肌炎诊断的特异性更强，但敏感度相对不高。血 清乳酸脱氢酶(sldh)同工酶增高在心肌炎早期诊断有提示意义。 2.x 线检查 显示心影增大，但无特异性。心力衰竭时可显示肺淤血、水肿征象。 3.心电图 缺乏特异性，应强调动态观察的重要性。可见严重心律失常，包括各种期前收缩、室上 性和室性心动过速、房颤和室颤、高度房室传导阻滞。心肌受累明显时可见t 波降低、倒置，st段下移等。 4. 超声心动图 可显示心房、心室的扩大，心室壁水肿增厚，心室收缩功能受损程度，探查有无 心包积液以及瓣膜功能。 5.病毒学诊断 疾病早期可从咽拭子、咽冲洗液、粪便、血液中分离出病毒，但需结合血清抗体 测定才更有意义。恢复期血清抗体滴度比急性期有4倍以上增高，病程早期血中特异性igm 抗体滴 度在1:128以上。利用聚合酶链反应或病毒核酸探针原位杂交，自血液或心肌组织中查到病毒核酸 可作为某一型病毒存在的依据。 6.心肌活体组织检查 仍被认为是诊断的金标准，但由于取样部位的局限性，及患者的依从性 不高，应用十分有限。 【诊断】 1. 临床指标 (1)心功能不全、心源性休克或心脑综合征。 (2)x 线、超声心动图检查显示心脏扩大。 (3)心电图改变：以r 波为主的2个或2个以上主要导联(i 、ⅱ 、avf、v5导联)的st-t改变持 续4天以上伴动态变化，窦房、房室传导阻滞，完全性右或左束支传导阻滞，成联律、多型、多源、成对 或并行期前收缩，非房室结及房室折返引起的异位性心动过速，低电压(新生儿除外)及异常q 波。 (4)ck-mb 或心肌肌钙蛋白(ctni 或 ctnt)增高。 2. 病原学指标 (1)确诊指标：自心内膜、心肌、心包(活体组织检查、病理)或心包穿刺液检查发现以下之一者可 确诊：①分离到病毒；②用病毒核酸探针查到病毒核酸；③特异性病毒抗体阳性。 (2)参考依据：有以下之一者结合临床表现可考虑心肌炎由病毒引起：①自粪便、咽拭子或血液 中分离到病毒，且恢复期血清同型抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上；②病程早期血中特异 性 igm抗体阳性；③用病毒核酸探针自患儿血中查到病毒核酸。 第十一章心血管系统疾病 281 3.确诊依据 (1)具备两项临床指标者可临床诊断。发病同时或发病前1~3周有病毒感染的证据支持诊断。 (2)同时具备病原学确诊依据之一者，可确诊为病毒性心肌炎；具备病原学参考依据之一者，可 临床诊断为病毒性心肌炎。 (3)凡不具备确诊依据，应给予必要的治疗或随诊，根据病情变化，确诊或除外心肌炎。 (4)应除外风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、先天性心脏病、由风湿性疾病以及代谢性疾病(如甲状 腺功能亢进症)引起的心肌损害、原发性心肌病、原发性心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传导阻 滞、心脏自主神经功能异常、β受体功能亢进及药物引起的心电图改变。 【治疗】 1. 休息 急性期需卧床休息，减轻心脏负荷。 2.药物治疗 (1)对于仍处于病毒血症阶段的早期患者，可选用抗病毒治疗，但疗效不确定。 (2)改善心肌营养：1,6-二磷酸果糖有益于改善心肌能量代谢，促进受损细胞的修复，同时可选 用大剂量维生素c、泛醌(coq10)、维生素e 和复合维生素b,中药生脉饮、黄芪口服液等。 (3)大剂量免疫球蛋白：通过免疫调节作用减轻心肌细胞损害。 (4)皮质激素：通常不使用。对重型患者合并心源性休克、致死性心律失常(三度房室传导阻滞、 室性心动过速)、心肌活体组织检查证实慢性自身免疫性心肌炎症反应者应足量、早期应用。 (5)心律失常治疗：参见本章第七节。 (6)心力衰竭治疗：应控制液体摄入量，可根据病情联合应用利尿剂、洋地黄和血管活性药物，应 特别注意用洋地黄时饱和量应较常规剂量减少，并注意补充氯化钾，以避免洋地黄中毒。 第五节心内膜弹力纤维增生症 心内膜弹力纤维增生症(endocardial fibroelastosis)以心内膜下弹力纤维及胶原纤维增生、心室壁和 心内膜增厚为主要病理特征，临床上表现为心脏扩大、心室收缩和舒张功能下降。多数于1岁以内发病。 【发病机制】 病因尚未完全明确，部分病例可能由病毒性心肌炎发展而来；心内膜供血不足及宫内缺氧亦很可 能为发病的原因。部分心内膜弹力纤维增生症可继发于左心梗阻型先天性心脏病，如严重主动脉缩 窄、左心发育不良综合征、主动脉瓣闭锁或狭窄。 【临床表现】 主要表现为充血性心力衰竭，按症状的轻重缓急可分为三型。 1. 暴 发 型 起 病急骤，突然出现呼吸困难、口唇发绀、面色苍白、烦躁不安、心动过速、心音减低， 可闻及奔马律，肺部常闻及干、湿性啰音，肝脏增大，少数出现心源性休克，甚至于数小时内猝死。此 型多见于6个月内的婴儿。 2. 急性型 起病亦较快，但心力衰竭发展不如暴发型急剧。部分患儿因心腔内附壁血栓的脱落 而发生脑栓塞。此型发病年龄同暴发型。如不及时治疗，多数死于心力衰竭。 3.慢性型 症状同急性型，但进展缓慢。患儿生长发育多较落后。经适当治疗可获得缓解，存 活至成年期，但仍可因反复发生心力衰竭而死亡。 【辅助检查】 1.x 线检查 以左心室扩大为明显，左心缘搏动多减弱，肺纹理增多。 2. 心电图检查 有重要价值，多呈左心室肥大，少数表现为右心室肥大或左、右心室均肥大，可 同时出现st段、t波改变以及房室传导阻滞。 3.超声心动图检查 左心房、左心室增大，左心室后壁和室间隔增厚，左心室心内膜增厚、反光 282 第十一章心血管系统疾病 增强是特征性表现。 4.心导管检查 左心室舒张压增高，其波形具有诊断意义。选择性造影则可见左心室增大、室 壁增厚及排空延迟。 【诊断】 除发病年龄特点和临床表现以充血性心力衰竭为主以外，实验室检查、尤其是超声心动图检查具 有诊断意义。 【治疗】 本病如不治疗，大多于2岁前死亡。对洋地黄反应良好而又能长期坚持治疗者预后较好，且有痊 愈的可能。 正性肌力药物，如洋地黄可用于控制心力衰竭，一般反应较好。使用时间最少要2年左右。在无禁忌 证的情况下可同时选用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断药。肾上腺皮质激素使用时间不宜过长。 第六节感染性心内膜炎 感染性心内膜炎(infective endocarditis,ie)80%以上由链球菌和葡萄球菌所致，其他尚有真菌、衣 原体、立克次体及病毒等。近年来随着新型抗生素的不断出现，外科手术的进步，感染性心内膜炎死 亡率已显著下降，但由于致病微生物的变迁、心脏手术和心导管检查的广泛开展、长期静脉插管输液 的增多等因素，本病的发病率并无显著下降。 【病因】 1.基础心脏病变 90%的感染性心内膜炎患者均有基础性心脏病变，其中以先天性心脏病最为 多见，约占80%,室间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉瓣狭窄等较常见；后天性心脏病，如风湿性瓣膜 病、二尖瓣脱垂综合征等也可并发感染性心内膜炎。心内补片、人造心脏瓣膜等是近年感染性心内膜 炎常见的易患因素。 2.病原体 几乎所有的细菌均可导致感染性心内膜炎，链球菌、葡萄球菌多见，白色葡萄球菌， 以及肠球菌、产气杆菌等革兰氏阴性杆菌引起的感染性心内膜炎正在增多。少数情况下，感染性心内 膜炎由一种以上的病原体引起，常见于人工瓣膜手术者。 3.诱发因素 约1/3的患儿在病史中可找到诱发因素，常见的诱发因素为纠治牙病和扁桃体摘 除术。近年心导管检查和介入性治疗、人工瓣膜置换、心内直视手术的广泛开展，也是感染性心内膜 炎的重要诱发因素之一，其他诱发因素有长期使用抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂等。 【病理】 正常人口腔和上呼吸道常聚集一些细菌，一般不会致病，只有在机体防御功能低下时可侵入血 流，特别是口腔感染、拔牙、扁桃体摘除术时易侵入血流，当心内膜，特别是心瓣膜存在病理改变或先 天性缺损时，细菌易在内膜表面黏着、繁殖，从而形成心内膜炎。但尚需存在双侧心室或大血管间较 大的压力差，能够产生高速的血流，冲击心内膜面，使之损伤并暴露心内膜下胶原组织，与血小板和纤维 蛋白聚积，形成无菌性赘生物。受累部位多在压力低的一侧，如室间隔缺损感染性赘生物常见于缺损的 右缘、三尖瓣的隔叶及肺动脉瓣；动脉导管未闭在肺动脉侧；主动脉瓣关闭不全在左心室等。狭窄瓣孔 及异常通道两侧心室或管腔之间的压力差越大、湍流越明显，压力低的一侧越易形成血栓和赘生物。 基本病理改变是心瓣膜、心内膜及大血管内膜面附着疣状感染性赘生物。赘生物由血小板、白细 胞、红细胞、纤维蛋白、胶原纤维和致病微生物等组成。心脏瓣膜的赘生物可致瓣膜溃疡、穿孔；若累 及腱索和乳头肌，可使腱索缩短及断裂。累及瓣环和心肌，可致心肌脓肿、室间隔穿孔和动脉瘤，大的 或多量的赘生物可堵塞瓣膜口或肺动脉，致急性循环障碍。 赘生物受高速血流冲击可有血栓脱落，随血流散布到全身血管，导致器官栓塞。右心的栓子引起 肺栓塞；左心的栓子引起肾、脑、脾、四肢、肠系膜等动脉栓塞。微小栓子栓塞毛细血管，产生皮肤瘀 第十一章心血管系统疾病 283 点，即欧氏小结(osler's node)。肾栓塞时可致梗死、局灶性肾炎或弥漫性肾小球肾炎。脑栓塞时可 发生脑膜、脑实质、脊髓、脑神经等弥漫性炎症，产生出血、水肿、脑软化、脑脓肿、颅内动脉瘤破裂等病 变。后者破裂可引起颅内各部位的出血，如脑出血、蛛网膜下腔出血。 【临床表现】 临床表现及其严重程度与相关的合并症及病原微生物也有密切关系：①发热：是最常见的症状， 体温多数超过38℃,热型可不规则或低热。少数病例体温可正常。②心功能不全及心脏杂音：部分 病例呈现心功能不全或原有心功能不全加重。体温正常的ie 患儿多伴有心功能不全。瓣膜损伤反 流可出现相应的心脏杂音，或使原有的杂音性质、响度发生改变，但有时较难察觉。③血管征象：瘀斑 (球结膜、口腔黏膜、躯干及四肢皮肤)及janeway斑(手掌和足底红斑或无压痛的出血性瘀点)较少 见。主要血管(肺、脑、肾、肠系膜、脾动脉等)栓塞是ie 的重要合并症，可出现相关部位的缺血、出血 症状(如胸痛、偏瘫、血尿和腹痛等)。④免疫征象：指(趾)甲下出血(呈暗红、线状)、osler小结〔指 (趾)掌面红色皮下结节〕及roth斑(眼底椭圆形出血斑，中央苍白)均不是ie 特有的症状，临床较少 见。免疫复合物性肾小球肾炎可见于部分ie 病例，可表现为血尿、肾功能不全。 新生儿临床表现不典型，与脓毒症及其他原因引起的心功能不全难以区别，病死率高。 【实验室检查】 1. 血培养 血细菌培养阳性是确诊感染性心内膜炎的重要依据，凡原因未明的发热、体温持续在1 周以上，且原有心脏病者，均应反复多次进行血培养，以提高阳性率。若血培养阳性，尚应做药物敏感试 验。最常见的病原菌为草绿色(α-溶血性)链球菌与金黄色葡萄球菌，约占阳性血培养的80%以上。 2.超声心动图心内膜受损的超声心动图征象主要有赘生物、腱索断裂、瓣膜穿孔、心内修补材 料部分裂开、心内脓肿及人工瓣膜瓣周脓肿等。在小儿ie 病例中，超声心动图检查可见心内膜受损 征象者约占85%。 3.ct 对怀疑有颅内病变者应及时进行ct检查，了解病变的部位和范围。 4. 其他血常规可见进行性贫血，多为正细胞性贫血，白细胞数增高，中性粒细胞比例升高，血 沉加快，c-反应蛋白阳性，血清球蛋白常增多，免疫球蛋白升高，循环免疫复合物及类风湿因子阳性， 尿常规有红细胞，发热期可出现蛋白尿。 【诊断】 1. 病理学指标 ①赘生物(包括已形成栓塞的)或心脏感染组织经培养或镜检发现微生物；②赘 生物或心脏感染组织经病理检查证实伴活动性心内膜炎。 2.临床指标 (1)主要指标 1)血培养阳性：分别2次血培养有相同的感染性心内膜炎的常见微生物(草绿色链球菌、金黄色 葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等)。 2)心内膜受累证据(超声心动图征象):①附着于瓣膜、瓣膜装置、心脏或大血管内膜、人工材料 上的赘生物；②腱索断裂、瓣膜穿孔、人工瓣膜或缺损补片有新的部分裂开；③心腔内脓肿。 (2)次要指标 1)易感染条件：基础心脏疾病、心脏手术、心导管术、经导管介入治疗、中心静脉内置管等。 2)较长时间的发热≥38℃,伴贫血。 3)原有的心脏杂音加重，出现新的心脏杂音，或心功能不全。 4)血管征象：重要动脉栓塞、感染性动脉瘤、瘀斑、脾大、颅内出血、结膜出血、janeway 斑。 5)免疫学征象：肾小球肾炎、osler结节、roth 斑、类风湿因子阳性。 6)微生物学证据：血培养阳性，但未符合主要标准中的要求。 3.诊断依据 (1)具备以下①~⑤项任何之一者可诊断为ie:①临床主要指标2项；②临床主要指标1项和临 284 第十一章心血管系统疾病 床次要指标3项；③心内膜受累证据和临床次要指标2项；④临床次要指标5项；⑤病理学指标1项。 (2)有以下情况时可以排除感染性心内膜炎诊断：有明确的其他诊断解释心内膜炎表现；经抗生 素治疗≤4天临床表现消除；抗生素治疗≤4天手术或尸解无感染性心内膜炎的病理证据。 (3)临床考虑感染性心内膜炎，但不具备确诊依据时仍应进行治疗，根据临床观察及进一步的检 查结果确诊或排除感染性心内膜炎。 【治疗】 总的原则是积极抗感染、加强支持疗法，但在应用抗生素之前必须先做几次血培养和药物敏感试 验，以期对选用抗生素及剂量提供指导。 1.一般治疗 包括细心护理，保证患者充足的热量供应，可少量多次输新鲜血或血浆，也可输注 免疫球蛋白。 2.抗生素治疗 应用原则是早期、联合、足量、足疗程、选择敏感的抗生素。在具体应用时，对不 同的病原菌感染选用不同的抗生素。抗生素应连用4~8周，用至体温正常，栓塞现象消失，周围血 象、血沉恢复正常，血培养阴性。停药8周后需复查血培养。 3. 手术治疗 近年早期外科治疗感染性心内膜炎取得了良好效果。手术指征为：①瓣膜功能不 全引起的中重度心力衰竭；②抗生素使用1周以上仍高热，赘生物增大；③反复发生栓塞；④真菌感 染；⑤瓣膜穿孔破损。 【预后和预防】 合理应用抗生素治疗以来，近年病死率已有明显下降。残留严重瓣膜损伤者，需进行瓣膜修复或置 换术。有先天性或风湿性心脏病的患儿平时应注意口腔卫生，防止齿龈炎、龋齿；预防感染；若施行口腔 手术、扁桃体摘除术、心导管检查和心脏手术时，可于术前1~2小时及术后48小时使用抗生素治疗。 第七节小儿心律失常 儿童时期如果心脏心肌细胞兴奋性、传导性和自律性等电生理发生改变，都可导致心律失常 (cardiac arhythmia)。儿科的心律失常可以是先天性的，也可以是获得性的，如风湿热、心肌炎；毒物、 毒素；药物或心脏手术后。心律失常的主要危险是由此产生的严重心动过缓或心动过速，可导致心搏 出量的降低，可能引起晕厥或猝死。但大多数心律失常并无生命危险，如单纯房性、室性期前收缩可 存在于正常儿童中，准确判断心律失常是否对生命构成威胁非常重要。 一 、期前收缩 期前收缩(premature beat)是由心脏异位兴奋灶发放的冲动所致，为小儿时期最常见的心律失常。 异位起搏点可位于心房、房室交界或心室组织，分别引起房性、交界性及室性期前收缩，其中以室性期 前收缩为多见。 【病因】 常见于无器质性心脏病的小儿。可由疲劳、精神紧张、自主神经功能不稳定等引起，但也可发生 于心肌炎、先天性心脏病或风湿性心脏病。另外，药物(如拟交感胺类、洋地黄、奎尼丁)中毒及缺氧、 酸碱失衡、电解质紊乱(低血钾)、心导管检查、心脏手术等均可引起期前收缩。健康学龄儿童中约 1%～2%有期前收缩。 【临床表现】 小儿症状较成人为轻，常缺乏主诉。个别年长儿可诉心悸、胸闷、不适。期前收缩的次数因人而异，同 一患儿在不同时间亦可有较大出入。某些患儿于运动后心率增快时期前收缩减少，但也有反而增多者。后 者提示可能同时存在器质性心脏病。为了明确诊断，了解期前收缩的类型，必须进行心电图检查。根据心 电图有无p’波的存在、p’波的形态、pr 间期的长短以及qrs 波的形态来判断期前收缩属于何种类型。 第十一章心血管系统疾病 285 【诊断】 1. 房性期前收缩的心电图特征 ①p’波提前，可与前一心动的t 波重叠；②p'r 间期在正常范 围；③期前收缩后代偿间隙不完全；④如伴有变形的qrs 波则为心室内差异传导所致(图11-18)。 图11-18 房性期前收缩的心电图特征 2.交界性期前收缩的心电图特征 ①qrs 波提前，形态、时限与正常窦性基本相同；②期前收缩 所产生的qrs 波前或后有逆行p'波，p'r<0.10 秒。有时p’ 波可与qrs波重叠而辨认不清；③代偿 间歇往往不完全(图11-19)。 图11-19 交界性期前收缩的心电图特征 3.室性期前收缩的心电图特征 ①qrs 波提前，其前无异位p 波；②qrs 波宽大、畸形，t 波与 主波方向相反；③期前收缩后多伴有完全代偿间歇(图11-20)e。 图11-20 室性期前收缩的心电图特征 286 第十一章心血管系统疾病 【治疗】 一般认为，若期前收缩次数不多，无自觉症状，或期前收缩虽频发呈联律性，但形态一致，活动后 减少或消失则不需用药治疗。有些患者期前收缩可持续多年，但不少患者最终自行消退。对在器质 性心脏病基础上出现的期前收缩或有自觉症状、心电图上呈多源性者，则应予以抗心律失常药物治 疗。根据期前收缩的不同类型选用药物。可服用普罗帕酮或普萘洛尔等β受体阻断药。房性期前收 缩若用以上药物无效，可改用洋地黄类。室性期前收缩必要时可选用利多卡因、美西律和莫雷西 嗪等。 同时，如果存在原发病，则需要予以针对性治疗。 二 、阵发性室上性心动过速 阵发性室上性心动过速(paroxysmal supraventricular tachycardia)是小儿最常见的异位快速心律失 常。是指异位激动在希氏束以上的心动过速。主要由折返机制造成，少数为自律性增高或平行心律。 本病可发生于任何年龄，容易反复发作，但初次发病以婴儿时期多见。 【病因】 可发生于先天性心脏病、预激综合征、心肌炎、心内膜弹力纤维增生症等疾病的基础上。但多数 患儿无器质性心脏疾患。感染为常见诱因，但也可因疲劳、精神紧张、过度换气、心脏手术时和手术 后、心导管检查等诱发。 【临床表现】 小儿常突然烦躁不安、面色青灰、皮肤湿冷、呼吸增快、脉搏细弱，常伴有干咳，有时呕吐。年长儿 还可自诉心悸、心前区不适、头晕等。发作时心率突然增快在160～300次/分之间，一次发作可持续 数秒钟至数日。发作停止时心率突然减慢，恢复正常。此外，听诊时第一心音强度完全一致，发作时 心率较固定而规则等为本病的特征。发作持续超过24小时者易引发心力衰竭。 【诊断】 心电图特征 p 波形态异常，往往较正常时小，常与前一心动的t 波重叠，以致无法辨认。qrs 波形态同窦性(图11-21)。发作持续时间较久者，可有暂时性st 段 及t 波改变。部分患儿在发作间 歇期可有预激综合征表现。有时需与窦性心动过速及室性心动过速相鉴别。 图11-21 阵发性室上性心动过速的心电图特征 【治疗】 对药物反应良好，但若不及时治疗，可致心力衰竭。 1. 兴奋迷走神经终止发作，对无器质性心脏病、无明显心力衰竭者可先用此方法刺激咽部，以 第十一章心血管系统疾病 287 压舌板或手指刺激患儿咽部使之产生恶心、呕吐，使患儿深吸气后屏气。如无效时可试用压迫颈动脉 窦法、潜水反射法。 2. 以上方法无效或当即有效但很快复发时，可考虑应用下列药物治疗。 (1)洋地黄类药物：适用于病情较重，发作持续24小时以上，有心力衰竭表现者。室性心动过速 或洋地黄中毒引起的室上性心动过速禁用此药。低血钾、心肌炎、阵发性室上性心动过速伴房室传导 阻滞或肾功能减退者慎用。 (2)β受体阻断药：重度房室传导阻滞，伴有哮喘及心力衰竭者禁用。 (3)选择性钙拮抗剂：抑制钙离子进入细胞内，疗效显著。不良反应为血压下降，并具有明显负 性肌力作用，加重房室传导阻滞，1岁以内婴儿禁用。 (4)钠通道阻滞剂：可有效终止室上性心动过速，具有良好的效果，而且副作用较少见。 3. 电学治疗 对个别药物疗效不佳者，尤其是血流动力学不稳定者，除洋地黄中毒外，可考虑用 直流电同步电击转律。有条件者，可使用经食管心房调搏或经静脉右心房内调搏，终止室上性心动 过速。 4.射频消融术(radiofrequency ablation) 药物治疗无效，发作频繁，逆传型、房室折返型可 考虑使用此方法。 三、室性心动过速 室性心动过速(ventricular tachycardia)是指起源于希氏束分叉处以下的3～5个宽大畸形 qrs 波 组成的心动过速。 【病因】 可由心脏手术、心导管检查、严重心肌炎、先天性心脏病、感染、缺氧、电解质紊乱等原因引起。但 不少病例其病因不易确定。 【临床表现】 与阵发性室上性心动过速相似，但症状比较严重。小儿烦躁不安、苍白、呼吸急促。年长儿可主 诉心悸、心前区疼痛，严重病例可有晕厥、休克、充血性心力衰竭等。发作短暂者血流动力学改变较 轻；发作持续24小时以上者则可发生显著的血流动力学改变。体格检查发现心率增快，常在150次/ 分以上，节律整齐，心音可有强弱不等现象。 【诊断】 心电图特征：①心室率常在150～250次/分之间，qrs波宽大畸形，时限增宽；②t 波方向与qrs 波主波方向相反，p 波与qrs 波之间无固定关系；③qt 间期多正常，可伴有qt 间期延长，多见于多形 性室速(图11-22)e ;④心房率较心室率缓慢，有时可见到室性融合波或心室夺获。 心电图是诊断室性心动过速的重要手段，但有时与室上性心动过速伴心室内差异传导的鉴别比 较困难，必须综合临床病史、体格检查、心电图特点、对治疗措施的反应等仔细加以区别。 图11-22 室性心动过速的心电图特征 288 第十一章心血管系统疾病 【治疗】 室性心动过速是一种严重的快速心律失常，可发展为心室颤动、猝死。同时有心脏病存在者 病死率可达50%以上，所以必须及时诊断，予以适当处理。药物可选用利多卡因，此药能控制心动 过速，但作用时间很短，剂量过大能引起惊厥、传导阻滞等毒性反应。伴有血压下降或心力衰竭者 首选同步直流电复律，转复后再用利多卡因维持。预防复发可用口服普罗帕酮、胺碘酮和索他洛 尔等。 对多型性室速伴 qt间期延长者，如为先天性因素，则首选β受体阻断药，禁忌应用ia 、ic 及ⅲ 类药物和异丙肾上腺素。后天性因素所致者，可选用异丙肾上腺素，必要时可试用利多卡因。 四 、房室传导阻滞 房室传导阻滞是指由于房室传导系统某部位的不应期异常延长，激动心房向心室传播，过程中传 导延缓或部分甚至全部不能下传的现象，临床上将房室传导阻滞分为三度。 1.一度房室传导阻滞 房室传导时间延长，心电图表现为pr 间期超过正常范围，但每个心房激 动都能下传到心室(图11-23) 。 图11-23 一度房室传导阻滞的心电图特征 2. 二度房室传导阻滞 二度房室传导阻滞时窦房结的冲动不能全部传达心室，因而造成不同程 度的漏搏。通常又可分为两型： (1)莫氏i 型：又称为文氏现象。特点是pr间期逐步延长，最终p 波后不出现qrs波，在pr间 期延长的同时，rr 间期往往逐步缩短，且脱漏的前后两个r 波的距离小于最短的rr 间期的2倍(图 11-24) 。 图1- 24 二度房室传导阻滞(莫氏i 型)的心电图特征 (2)莫氏ⅱ型：此型特点为pr 间期固定不变，心房搏动部分不能下传到心室，发生间歇性心室脱 漏，且常伴有qrs 波，增宽(图11-25) 。 3.三度房室传导阻滞 此时，房室传导阻滞有效不应期极度延长，使p 波全部落在了有效 不应期内，完全不能下传到心室，心房与心室各自独立活动，彼此无关。心室率较心房率慢(图 11-26) . 第十一章心血管系统疾病 289 图11-25 二度房室传导阻滞(莫氏ⅱ型)的心电图特征 图11-26 三度房室传导阻滞的心电图特征 【病因】 一度房室传导阻滞可见于正常健康儿童，也可由风湿性心脏炎、病毒性心肌炎、发热、肾炎、先天 性心脏病引起。在应用洋地黄时也能延长pr 间期。 二度房室传导阻滞产生的原因有风湿性心脏病、各种原因引起的心肌炎、严重缺氧、心脏手术后 及先天性心脏病(尤其是大动脉换位)等。 三度房室传导阻滞，又称完全性房室传导阻滞，小儿较少见。病因可分为先天性与获得性两种。 前者中约50%的患儿的心脏并无形态学改变，部分患儿合并先天性心脏病或心内膜弹力纤维增生症 等。后者以心脏手术引起者最为常见，其次为病毒性心肌炎，新生儿低血钙与酸中毒也可引起暂时性 三度房室传导阻滞。 【临床表现】 一度房室传导阻滞本身对血流动力学并无不良影响。临床听诊，除第一心音较低钝外，并无其他 特殊体征。诊断主要通过心电图检查。 二度房室传导阻滞临床表现取决于基本心脏病变以及由传导阻滞引起的血流动力学改变。当心 室率过缓时可引起胸闷、心悸，甚至产生眩晕和晕厥。听诊时除原有心脏疾患所产生的听诊改变外， 尚可发现心律不齐、脱漏搏动。莫氏i 型比ⅱ型常见，但ⅱ型的预后则比较严重，容易发展为完全性 房室传导阻滞，导致阿-斯综合征。 三度房室传导阻滞部分小儿并无主诉，重者因心排血量减少而自觉乏力、眩晕、活动时气短。最 严重的表现为阿-斯综合征发作，知觉丧失，甚至死亡。某些小儿则表现为心力衰竭以及对应激状态 的耐受能力降低。体格检查时脉率缓慢而规则，第一心音强弱不一，有时可闻及第三心音或第四心 音。绝大多数患儿心底部可闻及i~ⅱ级喷射性杂音，为心脏每次搏出量增加引起的半月瓣相对狭 窄所致。由于经过房室瓣的血量也增加，所以可闻及舒张中期杂音。x 线检查发现的不伴有其他心 脏疾患的三度房室传导阻滞中，60%亦有心脏增大。 【治疗】 1.一度房室传导阻滞应着重病因治疗，基本上不需特殊治疗，预后较好。 2.二度房室传导阻滞的治疗应针对原发疾病。当心室率过缓、心脏搏出量减少时可用阿托品、 290 第十一章心血管系统疾病 异丙肾上腺素治疗。预后与心脏的基本病变有关。 3.三度房室传导阻滞有心功能不全症状或阿-斯综合征表现者需积极治疗。纠正缺氧与酸中毒 可改善心脏传导功能。由心肌炎或手术暂时性损伤引起者，肾上腺皮质激素可消除局部水肿。可口 服阿托品、麻黄碱，或异丙肾上腺素舌下含服，重症者应用阿托品皮下或静脉注射。 安装起搏器的指征为：反复发生阿-斯综合征，药物治疗无效或伴心力衰竭者。一般先安装临时 起搏器，经临床治疗可望恢复正常，若观察4周左右仍未恢复，应考虑安置永久起搏器。 第 八 节 心 力 衰 竭 充血性心力衰竭(congestive heart failure)是指心脏工作能力(心肌收缩或舒张功能)下降，即心排血 量绝对或相对不足，不能满足全身组织代谢的需要的病理状态。心力衰竭是儿童时期的危重症之一。 【病因】 小儿时期心力衰竭以1岁以内发病率最高，其中尤以先天性心脏病引起者最多见。先天性心脏病 中，流出道狭窄可导致后负荷增加，某些流入道狭窄的作用相同。左向右分流和瓣膜反流则导致前负荷 增加。心力衰竭也可继发于病毒性心肌炎、川崎病、风湿性心脏病、心肌病、心内膜弹力纤维增生症等。 贫血、营养不良、电解质紊乱、严重感染、心律失常和心脏负荷过重等都是儿童心力衰竭发生的诱因。 【病理生理】 心脏功能从正常发展到心力衰竭，经过一段代偿过程，心脏出现心肌肥厚、心脏扩大和心率增快。 由于心肌纤维伸长和增厚，使收缩力增强，排血量增多。如病因持续存在，则代偿性改变相应发展，心 肌能量消耗增多，冠状动脉血供相对不足，心肌收缩速度减慢和收缩力减弱。心率增快超过一定限度 时，舒张期缩短，心排血量反而减少。心排血量通过代偿不能满足身体代谢需要时，即出现心力衰竭。 心力衰竭时心排血量减少到低于正常休息时的心排血量，称为低输出量心力衰竭。但由甲状腺功 能亢进、组织缺氧、严重贫血、动静脉瘘等引起的心力衰竭，体循环量增多，静脉回流量和心排血量高于正 常；心力衰竭发生后，心排血量减少，但仍可超过正常休息时的心排血量，则称为高输出量心力衰竭。 心力衰竭时由于心室收缩期排血量减少，心室内残余血量增多。舒张期充盈压力增高，可同时出 现组织缺氧以及心房和静脉淤血。组织缺氧，交感神经活性增加，引起皮肤内脏血管收缩，血液重新 分布，以保证重要器官的血供。肾血管收缩后肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾素分泌增加，继而 醛固酮分泌增多，使近端和远端肾曲小管对钠的重吸收增多，体内水钠潴留，引起血容量增多，组织间 隙等处体液淤积。近年来对神经内分泌在心力衰竭发生发展过程中的调节作用有了新的认识。心力 衰竭时心排血量减少，可通过交感神经激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而引起β受体-腺苷酸环 化酶系统调节紊乱，使外周血管收缩，水钠潴留，以致加剧心室重塑，促进心力衰竭的恶化。 心室负荷过重可分为容量负荷过重和压力负荷过重。前者在轻度或中度时心肌代偿能力较后者 好些，例如房间隔缺损虽然有时分流量很大，但属舒张期负荷过重，在儿童期很少发生心力衰竭；肺动 脉瓣狭窄属收缩期负荷过重，心力衰竭出现更早些；主动脉缩窄伴动脉导管未闭则兼有收缩期和舒张 期负荷过重，故在新生儿时期可致死。 【临床表现】 年长儿心力衰竭的症状与成人相似，主要表现为乏力、食欲缺乏、活动后气急和咳嗽。安静时心 率增快，呼吸浅表、增速，颈静脉怒张，肝大、有压痛，肝颈反流试验阳性。病情较重者尚有端坐呼吸、 肺底部可闻及湿啰音，并出现水肿，尿量明显减少。心脏听诊除原有疾病产生的心脏杂音和异常心音 外，常可听到心尖区第一心音减低和奔马律。 婴幼儿心力衰竭的临床表现有一定特点。常见症状为呼吸快速、表浅、频率可达50～100次/分， 喂养困难，体重增长缓慢，烦躁多汗，哭声低弱，肺部可闻及干啰音或哮鸣音。水肿首先见于颜面、眼 睑等部位，严重时鼻唇三角区呈现青紫。 第十一章心血管系统疾病 291 【诊断】 1. 临床诊断依据 ①安静时心率增快，婴儿>180次/分，幼儿>160次/分，不能用发热或缺氧解 释；②呼吸困难，青紫突然加重，安静时呼吸达60次/分以上；③肝大，达肋下3cm以上，或在密切观察 下短时间内较前增大，而不能以横膈下移等原因解释；④心音明显低钝，或出现奔马律；⑤突然烦躁不 安，面色苍白或发灰，而不能用原有疾病解释；⑥尿少、下肢水肿，已经除外营养不良、肾炎、维生素b₁ 缺乏等原因。 2. 其他检查 上述前4项为临床诊断的主要依据。尚可结合其他几项以及下列1~2项检查进 行综合分析。 (1)胸部x 线检查：心影多呈普遍性扩大，搏动减弱，肺纹理增多，肺门或肺门附近阴影增加，肺 部淤血。 (2)心电图检查：不能表明有无心力衰竭，但有助于病因诊断及指导洋地黄的应用。 (3)超声心动图检查：可见心室和心房腔扩大，m型超声心动图显示心室收缩时间延长，射血分 数降低。心脏舒张功能不全时，彩色多普勒超声心动图对诊断和引起心力衰竭的病因判断有帮助。 【治疗】 1.一般治疗 (1)减轻心脏负担：充分休息、平卧或取半卧位、避免患儿烦躁哭闹，必要时可适当应用镇静剂， 苯巴比妥、吗啡(0.05mg/kg)皮下或肌内注射常能取得满意效果，但需警惕呼吸抑制。适当限制液体 摄入量。给予容易消化及富有营养的食品，饮食中应减少钠盐，但很少需要严格的极度低钠饮食。 (2)吸氧：有助于缓解组织缺氧状态。 (3)纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱：心力衰竭时易发生水钠潴留、酸中毒、低血糖和低血钙，新生 儿时期更是如此，应予及时纠正。 2.洋地黄类药物 迄今为止洋地黄仍是儿科临床上广泛使用的强心药物之一。洋地黄作用于 心肌细胞上的 na*-k*atp酶，抑制其活性，使细胞内na*浓度升高，通过na*-ca²+交换，使细胞内ca²+ 升高，从而加强心肌收缩力，使心室舒张终末期压力明显下降，静脉淤血症状减轻。洋地黄能直接抑 制过度的神经内分泌活性(主要抑制交感神经活性作用),具有负性传导、负性心率等作用。洋地黄 对左心瓣膜反流、心内膜弹力纤维增生症、扩张型心肌病和某些先天性心脏病等所致的充血性心力衰 竭均有效。尤其是对合并心率增快、房扑、房颤者更有效。对贫血、心肌炎引起者疗效较差。 小儿时期常用的洋地黄制剂为地高辛(digoxin),可口服和静脉注射，作用时间较快，排泄亦较迅 速，因此剂量容易调节，药物中毒时处理也比较容易。地高辛融剂口服吸收率更高。早产儿对洋地黄 比足月儿敏感，后者又比婴儿敏感。婴儿的有效浓度为2～4ng/ml,大年龄儿童为1～2ng/ml。洋地 黄治疗要个体化，常用剂量和用法见表11-1。 表11-1 洋地黄类药物的临床应用 ------ 洋地黄 制剂|给药法|洋地黄化总 最(mg/kg)|每日平均 维持量|效力开 始时间|效力最 大时间|中毒作用 消失时间|效力完全 消失时间 ------ 地高辛|口服|<2岁0.05~0.06> 2岁0.03~0.05(总 量不超过1.5mg)|1/5洋地黄化 量，分2次|2小时 4～8小时|2小时 4～8小时|1 ~ 2 天|4 ~ 7 天 ------ 毛花苷丙 (西地兰)|静脉 静脉|口服量的1/2~ 1/3 <2岁0.03~0.04 >2岁0.02～0.03||10分钟 1~2小时 15~30分钟1~2小时|10分钟 1~2小时 15~30分钟1~2小时| 1天| 2 ~ 4 天 ------ (1)洋地黄化：如病情较重或不能口服者，可选用毛花苷c 或地高辛静脉注射，首次给洋地黄化 总量的1/2,余量分2次，每隔4~6小时给予，多数患儿可于8～12小时内达到洋地黄化。能口服的 292 第十一章心血管系统疾病 患者可给予口服地高辛，首次给洋地黄化总量的1/3或1/2,余量分2次，每隔6～8小时给予。慢性 心力衰竭也可从口服地高辛维持量开始，5~7天后血浓度与使用负荷量后再用维持量的效果相似， 而不易发生地高辛中毒。 (2)维持量：洋地黄化后12小时可开始给予维持量，每次给负荷量的1/8~1/10,每天两次，间隔 12小时。维持量的疗程视病情而定，短期难以去除病因者，如心内膜弹力纤维增生症或风湿性心瓣 膜病等，则应注意随患儿体重增长及时调整剂量，以维持小儿血清地高辛的有效浓度。 (3)使用洋地黄的注意事项：用药前应了解患儿在2～3周内的洋地黄使用情况，以防药物过量 引起中毒。各种病因引起的心肌炎患儿对洋地黄耐受性差，一般按常规剂量减去1/3,且饱和时间不 宜过快。未成熟儿和<2周的新生儿因肝肾功能尚不完善，易引起中毒，洋地黄化剂量应偏小，可按婴 儿剂量减少1/3～1/2。钙剂对洋地黄有协同作用，故用洋地黄类药物时应避免用钙剂。此外，低血钾 可促使洋地黄中毒，应予注意。 (4)洋地黄毒性反应：心力衰竭越重、心功能越差者，其治疗量和中毒量越接近，故易发生中毒。 肝肾功能障碍、电解质紊乱、低钾、高钙、心肌炎和大剂量利尿之后的患儿均易发生洋地黄中毒。小儿 洋地黄中毒最常见的表现为心律失常，如房室传导阻滞、室性期前收缩和阵发性心动过速等；其次为 恶心、呕吐等胃肠道症状；神经系统症状，如嗜睡、头晕、色视等较少见。 洋地黄中毒时应立即停用洋地黄和利尿剂，同时补充钾盐。小剂量钾盐能控制洋地黄引起的 室性期前收缩和阵发性心动过速。轻者每日用氯化钾0.075～0.1g/kg, 分次口服；严重者每小时 0.03～0.04g/kg 静脉滴注，总量不超过0.15g/kg, 滴注时用10%葡萄糖稀释成0.3%浓度。肾功 能不全和合并房室传导阻滞时忌静脉给钾。钾盐治疗无效或并发其他心律失常时的治疗参见本 章第七节。 3.利尿剂 钠水潴留为心力衰竭的一个重要病理生理改变，故合理应用利尿剂为治疗心力衰竭 的一项重要措施。当使用洋地黄类药物而心力衰竭仍未完全控制，或伴有显著水肿者，宜加用利尿剂 (表11-2)。对急性心力衰竭或肺水肿者可选用快速强效利尿剂，如呋塞米或依他尼酸，可排出较多 的na*, 而k*的损失相对较少。慢性心力衰竭一般联合使用噻嗪类与保钾利尿剂，并采用间歇疗法维 持治疗，防止电解质紊乱。 表11-2 各种利尿剂的临床应用 ------ 药名 剂量和方法 作用时间 并发症及注意事项 作用强弱|药名 剂量和方法 作用时间 并发症及注意事项 作用强弱|药名 剂量和方法 作用时间 并发症及注意事项 作用强弱|药名 剂量和方法 作用时间 并发症及注意事项 作用强弱 ------ 碱性利尿剂 依他尼酸 25mg/支、20mg/片| 静注：每次1mg/kg,稀释成 静注后15分钟，口 2mg/ml,5～10分钟缓推，服30分钟开始起作 必要时8～12小时可重复。用。1～2小时为利 口服：2～3mg/(kg ·d),分 尿高峰 2～3次| 可引起脱水，低血 钾，碱中毒。肾衰竭 者用依他尼酸有耳 聋危险，婴儿慎用| ++++ ------ 噻嗪类： 氢氯噻嗪25mg/片 口服：1～5mg/(kg ·d),分1小时开始，4～6小 常用可致低电解质 2~3次，维持治疗服4天停3时达高峰，持续12紊乱(低血钾，低血 天，<6个月者，0.5～0.75mg/小时 氯)及心律失常，粒 (mg · d),分2~3次 细胞减少|噻嗪类： 氢氯噻嗪25mg/片 口服：1～5mg/(kg ·d),分1小时开始，4～6小 常用可致低电解质 2~3次，维持治疗服4天停3时达高峰，持续12紊乱(低血钾，低血 天，<6个月者，0.5～0.75mg/小时 氯)及心律失常，粒 (mg · d),分2~3次 细胞减少|噻嗪类： 氢氯噻嗪25mg/片 口服：1～5mg/(kg ·d),分1小时开始，4～6小 常用可致低电解质 2~3次，维持治疗服4天停3时达高峰，持续12紊乱(低血钾，低血 天，<6个月者，0.5～0.75mg/小时 氯)及心律失常，粒 (mg · d),分2~3次 细胞减少| ++十 ------ 保钾利尿利 螺内脂20mg/粒 口服：1~2mg(kg ·d),分2～ 8～12小时开始，3～ 有保血钾、保血氯作 3次 4小时达高峰，持续 用，和噻嗪类使用 2~3天 可增强疗效 氨苯蝶啶50mg/片 口服2～4mg/(kg ·d),分1小时开始，4～6小 2~3次 时达高峰，持续12 小时|保钾利尿利 螺内脂20mg/粒 口服：1~2mg(kg ·d),分2～ 8～12小时开始，3～ 有保血钾、保血氯作 3次 4小时达高峰，持续 用，和噻嗪类使用 2~3天 可增强疗效 氨苯蝶啶50mg/片 口服2～4mg/(kg ·d),分1小时开始，4～6小 2~3次 时达高峰，持续12 小时|保钾利尿利 螺内脂20mg/粒 口服：1~2mg(kg ·d),分2～ 8～12小时开始，3～ 有保血钾、保血氯作 3次 4小时达高峰，持续 用，和噻嗪类使用 2~3天 可增强疗效 氨苯蝶啶50mg/片 口服2～4mg/(kg ·d),分1小时开始，4～6小 2~3次 时达高峰，持续12 小时|保钾利尿利 螺内脂20mg/粒 口服：1~2mg(kg ·d),分2～ 8～12小时开始，3～ 有保血钾、保血氯作 3次 4小时达高峰，持续 用，和噻嗪类使用 2~3天 可增强疗效 氨苯蝶啶50mg/片 口服2～4mg/(kg ·d),分1小时开始，4～6小 2~3次 时达高峰，持续12 小时 ------ 第十一章心血管系统疾病 293 4.血管扩张剂 近年来应用血管扩张剂治疗顽固性心力衰竭取得一定疗效。小动脉的扩张使 心脏后负荷降低，从而可能增加心排血量，同时静脉的扩张使前负荷降低，心室充盈压下降，肺充血的 症状亦可能得到缓解，对左心室舒张压增高的患者更为适用。 (1)血管紧张素转换酶抑制剂：通过减少循环中血管紧张素ⅱ的浓度来发挥效应，能有效缓解心 力衰竭的临床症状，改善左心室的收缩功能，防止心肌重构，逆转心室肥厚，降低心力衰竭患者的死 亡率。 (2)硝普钠：能释放一氧化氮，使cgmp升高而松弛血管平滑肌，扩张小动脉、静脉的血管平滑 肌，作用强、起效快、持续时间短。硝普钠对急性心力衰竭(尤其是急性左心衰竭、肺水肿)伴周围血 管阻力明显增加者效果显著。在治疗体外循环心脏手术后的低心排综合征时联合多巴胺效果更佳。 应在动脉压力监护下进行。 (3)酚妥拉明(苄胺唑啉):α受体阻断药，以扩张小动脉为主，兼有扩张静脉的作用。 (4)其他药物：心力衰竭伴有血压下降时可应用多巴胺，这有助于增加心排血量，提高血压而心 率不一定明显增快。 5. 病因治疗 应重视病因治疗，手术治疗往往是解除先天性心脏病患者心力衰竭的根本措施。 如心力衰竭由甲状腺功能亢进、重度贫血或维生素b₁ 缺乏、病毒性或中毒性心肌炎等引起，则需及时 治疗原发疾病。 (黄国英) 1.杨思源，陈树宝.小儿心脏病学.4版.北京：人民卫生出版社，2012 2.黄国英.小儿超声心动图学.上海：上海科学技术出版社，2015 3.porter rs.默克诊疗手册.王卫平，译.3版.北京：人民卫生出版社，2014 4.allen hd,driscoll dj,shaddy re.moss &adams heart disease in infants,children and adolescents.8th ed.balti- more:williams &wilkins,2008 5.anderson rh,baker ej,mccartney fj,et al.pediatric cardiology.3rd ed.philadelphia:churchill livingstone,2008 6.hu xj,maxj,zhao qm,et al.pulse oximetry and auscultation for congenital heart disease detection.pediatrics 2017,140(4):doi 10.1542 第十二章泌尿系统疾病 泌尿系统疾病是危害人类健康的重大疾病，患病率高、耗费巨大。儿童泌尿系统疾病是儿童常见 病，起病常隐匿，有其自身特点，部分患儿表现为慢性临床过程，病程反复或迁延，是成人期终末期肾 病的高危人群。更有其中少部分患儿在儿童期即进展到终末期肾病，即尿毒症，严重影响儿童的生长 发育和身心健康。随着医学和技术的发展，在病因、发病机制、临床诊治手段及预后方面均取得了很 大的进展。关注儿童的泌尿系统疾病将有助于改善慢性肾脏病这一全球公共性问题。重点提示：了 解儿童泌尿系统解剖生理特点；熟悉肾小球疾病分类；掌握肾小球肾炎的发病机制和诊断标准；掌握 肾病综合征的诊断、临床分型和治疗原则，熟悉其病理生理机制及病理类型；掌握泌尿道感染的诊断 和治疗原则；了解肾小管酸中毒临床分型和诊断。 第一节儿童泌尿系统解剖生理特点 一 、解剖特点 ( 一 )肾脏 儿童年龄越小，肾脏相对越重，新生儿两肾重量约为体重的1/125,而成人两肾重量约为体重的 1/220。婴儿肾脏位置较低，其下极可低至骼嵴以下第4腰椎水平，2岁以后始达髂嵴以上。右肾位置 稍低于左肾。2岁以内健康儿童腹部触诊时容易扪及肾脏。婴儿肾脏表面呈分叶状，至2~4岁时，分 叶完全消失。 (二)输尿管 婴幼儿输尿管长而弯曲，管壁肌肉和弹力纤维发育不良，容易受压及扭曲而导致梗阻，发生尿潴 留而诱发感染。 (三)膀胱 婴儿膀胱位置比年长儿高，尿液充盈时，膀胱顶部常在耻骨联合之上，顶入腹腔而容易触到，随年 龄增长逐渐下降至盆腔内。 (四)尿道 新生女婴尿道长仅1cm(性成熟期3～5cm),且外口暴露又接近肛门，易受细菌污染。男婴尿道 虽较长，但常有包茎和包皮过长，尿垢积聚时也易引起上行性细菌感染。 、生理特点 肾脏有许多重要功能：①排泄功能：排出体内代谢终末产物，如尿素、有机酸等；②调节机体水、电 解质、酸碱平衡，维持内环境相对稳定；③内分泌功能：产生激素和生物活性物质，如促红细胞生成素、 肾素、前列腺素等。肾脏完成其生理活动，主要通过肾小球滤过和肾小管重吸收、分泌及排泄。儿童 肾脏虽具备大部分成人肾的功能，但其发育是由未成熟逐渐趋向成熟。在胎龄36周时肾单位数量 (每肾85万~100万)已达成人水平，出生后上述功能已基本具备，但调节能力较弱，贮备能力差，一 般至1~2岁时才接近成人水平。 (一)胎儿肾功能 胎儿于12周末，由于近曲小管刷状缘的分化及小管上皮细胞开始运转，已能形成尿液。但此时 第十二章泌尿系统疾病 295 主要通过胎盘来完成机体的排泄和调节内环境稳定，故无肾的胎儿仍可存活和发育。 (二)肾小球滤过率(glomerular filtration rate,gfr) 新生儿出生时肾小球滤过率比较低，为成人的1/4,早产儿更低，3~6个月时为成人的1/2,6～12 个月时为成人的3/4,故不能有效排出过多的水分和溶质，2岁时达成人水平。血肌酐作为反映肾小 球滤过功能的常用指标，由于受到身高和肌肉发育等影响，不同年龄有不同的正常参考值(表12-1、表 12-2)。 表12-1 足月和极低出生体重新生儿最初几周血清肌酐平均值 ------ 体重(g)|血清肌酐(μmol/l)|血清肌酐(μmol/l)|血清肌酐(μmol/l)| ------ |生 后 1 ~ 2 天|生 后 8 ~ 9 天|生后15~16天|生后22~23天 ------ 1001～1500|95|64|49|35 ------ 1501～2000|90|58|50|30 ------ 2001~2500|83|47|38|30 ------ 足月|66|40|30|27 ------ 摘自：avner ed,harmon we,niaudet p.pediatric nephrology.5th ed.baltimore:lippincott williams &wilkins,2003:409|摘自：avner ed,harmon we,niaudet p.pediatric nephrology.5th ed.baltimore:lippincott williams &wilkins,2003:409|摘自：avner ed,harmon we,niaudet p.pediatric nephrology.5th ed.baltimore:lippincott williams &wilkins,2003:409|摘自：avner ed,harmon we,niaudet p.pediatric nephrology.5th ed.baltimore:lippincott williams &wilkins,2003:409|摘自：avner ed,harmon we,niaudet p.pediatric nephrology.5th ed.baltimore:lippincott williams &wilkins,2003:409 ------ 表12-2 儿童血清肌酐参考值 ------ 年 龄 ( 岁 )|血清肌酐|血清肌酐 ------ 年 龄 ( 岁 )|μmol/l|mg/dl ------ <2|35～40|0.4～0.5 ------ 2~8|40～60|0.5～0.7 ------ 9～18 50～80 0.6~0.9 摘自：garcia-nieto v,santos f.pruebas funcionals renales//garcia-nieto v,santos f.nefrologia pediatrica.madrid:aula medica.|9～18 50～80 0.6~0.9 摘自：garcia-nieto v,santos f.pruebas funcionals renales//garcia-nieto v,santos f.nefrologia pediatrica.madrid:aula medica.|9～18 50～80 0.6~0.9 摘自：garcia-nieto v,santos f.pruebas funcionals renales//garcia-nieto v,santos f.nefrologia pediatrica.madrid:aula medica. ------ 2000;garcia-nieto v,santos f.grupo aula medica.madrid:aula medica,2000:15-26 (三)肾小管重吸收及排泄功能 肾小管对肾小球滤液中的水及各种溶质选择性重吸收，以保持机体内环境的稳定。肾小管的重 吸收与肾小球滤过率保持密切的联系，这一现象称为球-管平衡。足月新生儿氨基酸及葡萄糖的重吸 收能力正常，出生后已能维持钠平衡，但钠的重吸收很低，因此在钠负荷量过大时不能迅速排钠，而易 致水肿。早产儿肾功能尚不成熟，葡萄糖肾阈较低，易出现糖尿。低出生体重儿排钠较多，如摄入量 过低，可出现钠的负平衡而致低钠血症。新生儿头10天对钾的排泄能力较差，故有高钾血症倾向。 (四)浓缩和稀释功能 新生儿及幼婴由于髓袢短、尿素形成量少(婴儿蛋白合成代谢旺盛)以及抗利尿激素分泌不足， 使浓缩尿液功能不足，在应激状态下保留水分的能力低于年长儿和成人。婴儿每由尿中排出1mmo 溶质时，需水分1.4~2.4ml,成人仅需0.7ml。脱水时幼婴尿渗透压最高不超过700mmol/l,而成人可 达1400mmol/l,故入量不足时易发生脱水，甚至诱发急性肾功能不全。新生儿及幼婴尿稀释功能接 近成人，可将尿稀释至40mmol/l,但因gfr 较低，大量水负荷或输液过快时易出现水肿。 (五)酸碱平衡 新生儿及婴幼儿时期易发生酸中毒，主要原因有：①肾保留hco₃“的能力差，碳酸氢盐的肾阈低， 仅为19～22mmol/l;②泌 nh₃和h*的能力低；③尿中排磷酸盐量少，故排出可滴定酸的能力受限。 (六)肾脏的内分泌功能 新生儿的肾脏已具有内分泌功能，其血浆肾素、血管紧张素和醛固酮均等于或高于成人，生后数周 内逐渐降低。新生儿肾血流量低，因而前列腺素合成速率较低。由于胎儿血氧分压较低，故胚肾合成促 红细胞生成素较多，生后随着血氧分压的增高，促红细胞生成素合成减少。婴儿血清1,25-(oh)₂d₃ 水平 高于儿童期。 296 第十二章泌尿系统疾病 (七)儿童排尿及尿液特点 1. 排尿次数 93%的新生儿在生后24小时内排尿，99%在48小时内排尿。生后头几天内，因摄 入量少，每日排尿仅4~5次；1周后因新陈代谢旺盛，进水量较多而膀胱容量小，排尿突增至每日20~ 25次；1岁时每日排尿15～16次，至学龄前和学龄期每日6~7次。 2.排尿控制 正常排尿机制在婴儿期由脊髓反射完成，以后由脑干-大脑皮质控制，至3岁已能 控制排尿。在1.5~3岁之间，儿童主要通过控制尿道外括约肌和会阴肌控制排尿，若3岁后仍保持 这种排尿机制，不能控制膀胱逼尿肌收缩，则出现不稳定膀胱，表现为白天尿频、尿急，偶然尿失禁和 夜间遗尿。 3.每日尿量 儿童尿量个体差异较大，新生儿生后48小时正常尿量一般每小时为1～3ml/kg,2 天内平均尿量为30～60ml/d,3～10天为100～300ml/d,～2个月为250～400ml/d,～1岁为400~ 500ml/d,~3 岁为500～600ml/d,~5 岁为600～700ml/d,~8 岁为600～1000ml/d,～14 岁为800~ 1400ml/d,>14 岁为1000～1600ml/d。若新生儿尿量每小时<1.0ml/kg 为少尿，每小时<0.5ml/kg 为 无尿。学龄儿童每日排尿量少于400ml,学龄前儿童少于300ml,婴幼儿少于200ml时为少尿；每日尿 量少于50ml为无尿。 4.尿的性质 (1)尿色：生后头2～3天尿色深，稍混浊，放置后有红褐色沉淀，此为尿酸盐结晶。数日后尿色 变淡。正常婴幼儿尿液淡黄透明，但在寒冷季节放置后可有盐类结晶析出而变混浊，尿酸盐加热后、 磷酸盐加酸后可溶解，尿液变清，可与脓尿或乳糜尿鉴别。 (2)酸碱度：生后头几天因尿内含尿酸盐多而呈强酸性，以后接近中性或弱酸性，ph 多为5～7。 (3)尿渗透压和尿比重：新生儿尿渗透压平均为240mmol/l,尿比重为1.006～1.008,随年龄增 长逐渐增高；婴儿尿渗透压为50～600mmol/l,1岁后接近成人水平；儿童通常为500～800mmol/l,尿 比重范围为1.003～1.030,通常为1.011～1.025。 (4)尿蛋白：正常儿童尿中仅含微量蛋白，通常≤100mg/(m²·24h), 定性为阴性，随意尿的尿蛋 白(mg/dl)/尿肌酐(mg/dl)≤0.2。若尿蛋白含量>150mg/d或>4mg/(m² ·h)或>100mg/l、定性检查 阳性均为异常。尿蛋白主要来自血浆蛋白，2/3为白蛋白，其余为tamm-horsfall蛋白和球蛋白等。 (5)尿细胞和管型：正常新鲜尿液离心后沉渣显微镜下检查，红细胞<3个/hp,白细胞<5个/ hp,偶见透明管型。12小时尿细胞计数(addis count):红细胞<50万、白细胞<100万、管型<5000个 为正常。 第二节儿童肾小球疾病的临床分类 中华医学会儿科学会肾脏病学组于2000年11月对1981年修订的关于儿童肾小球疾病临床分 类进行了再次修订，如下： (一)原发性肾小球疾病(primary glomerular diseases) 1.肾小球肾炎(glomerulonephritis) (1)急性肾小球肾炎(acute glomerulonephritis,agn):可分为：①急性链球菌感染后肾小球肾炎 (acute poststreptococcal glomerulonephritis,apsgn);②非链球菌感染后肾小球肾炎(non-poststreptococcal glomerulonephritis)。 (2)急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis,rpgn):起病急，进行性肾功能减 退。若缺乏积极有效的治疗措施，预后严重。 (3)慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis):病程超过3个月不能恢复者。 2.肾病综合征(nephrotic syndrome,ns) (1)为进一步指导临床预测病理类型并判断糖皮质激素治疗疗效，我国提出原发性ns依临床表 第十二章泌尿系统疾病 297 现可分为单纯型肾病(simple type ns)和肾炎型肾病(nephritic type ns),并在临床广泛使用。 凡具有以下4项之一或多项者属于肾炎型肾病：①2周内分别3次以上离心尿检查红细胞≥10 个/hp,并证实为肾小球源性血尿者；②反复或持续高血压〔≥3次于不同时间点测量的收缩压和 (或)舒张压大于同性别、年龄和身高的儿童青少年血压的第95百分位数〕,并除外糖皮质激素等原 因所致；③肾功能不全，并排除由于血容量不足等所致；④持续低补体血症。 (2)按糖皮质激素反应分为：①激素敏感型肾病(steroid-responsive ns):以泼尼松足量〔2mg/ (kg·d) 或60mg/(m²·d)〕 治疗≤4周尿蛋白转阴；②激素耐药型肾病(steroid-resistant ns):以泼尼 松足量治疗>4周尿蛋白仍呈阳性；③激素依赖型肾病(steroid-dependent ns):对激素敏感，但连续2 次减量或停药2周内复发；④肾病复发与频复发(relapse and frequently relapse):复发(relapse) 是指连 续3天，尿蛋白由阴性转为(+++)或(++++),或24小时尿蛋白定量≥50mg/kg或尿蛋白/肌酐(mg/ mg)≥2.0; 频复发(frequently relapse,fr)是指肾病病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次。 3. 孤立性血尿或蛋白尿(isolated hematuria or proteinuria) 指仅有血尿或蛋白尿，而无其 他临床症状、实验室检查改变及肾功能改变。 (1)孤立性血尿(isolated hematuria):指肾小球源性血尿，分为持续性和再发性。 (2)孤立性蛋白尿(isolated proteinuria):分为体位性和非体位性。 4. 其他类型 如 iga肾病，需要免疫病理诊断。 (二)继发性肾小球疾病(secondary glomerular disease) 1.紫癜性肾炎(purpura nephritis)。 2.狼疮性肾炎(lupus nephritis)。 3. 乙肝病毒相关性肾炎(hbv-associated glomerulonephritis)。 4. 其他 毒物、药物中毒或其他全身性疾患所致的肾炎及相关性肾炎。 (三)遗传性肾小球疾病(hereditary glomerular disease) 1.先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome) 指生后3个月内发病，临床表现符 合肾病综合征，除外继发因素所致者(如torch感染或先天性梅毒等),分为： (1)遗传性：芬兰型，法国型(弥漫性系膜硬化)。 (2)原发性：指生后早期发生的原发性肾病综合征。 2.遗传性进行性肾炎(alport 综合征)。 3.家族性良性血尿(薄基膜肾病)。 4.其他 如甲-髌综合征等。 第三节急性肾小球肾炎 急性肾小球肾炎(简称急性肾炎),是指一组病因不一，临床表现为急性起病，多有前驱感染，以 血尿为主，伴不同程度蛋白尿，可有水肿、高血压，或肾功能不全等特点的肾小球疾病。1982年全国 105所医院的调查结果显示急性肾炎患儿占同期泌尿系统疾病的53.7%。本病多见于儿童和青少 年，以5~14岁多见，小于2岁少见，男女之比为2:1。 急性肾炎可分为急性链球菌感染后肾小球肾炎和非链球菌感染后肾小球肾炎，本节描述的急性 肾炎主要是指前者。 【病因】 大多数属a 组β溶血性链球菌急性感染后引起的免疫复合物性肾小球肾炎。溶血性链球菌感 染后，肾炎的发生率一般在0~20%。1982年全国105所医院儿科泌尿系统疾病住院患者调查，急性 肾炎患儿抗“0”升高者占61.2%。我国各地区均以上呼吸道感染或扁桃体炎最常见，占51%,脓皮 病或皮肤感染次之，占25.8%。 298 第十二章泌尿系统疾病 除a组β溶血性链球菌之外，其他细菌，如草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、伤寒杆 菌、流感嗜血杆菌等；病毒，如柯萨奇病毒b4 型 、echo 病毒9型、麻疹病毒、腮腺炎病毒、乙型肝炎病 毒、巨细胞病毒、eb病毒、流感病毒等；还有疟原虫、肺炎支原体、白念珠菌、丝虫、钩虫、血吸虫、弓形 虫、梅毒螺旋体、钩端螺旋体等也可导致急性肾炎。 【发病机制】 主要与a组溶血性链球菌中的致肾炎菌株感染有关，所有致肾炎菌株均有共同的致肾炎抗原性， 包括菌壁上的m蛋白内链球菌素(endostreptocin)和“肾炎菌株协同蛋白”(nephritis strain associated protein,nsap) 。 主要发病机制为抗原-抗体免疫复合物引起肾小球毛细血管炎症病变，包括循环免疫 复合物和原位免疫复合物形成学说。此外，某些链球菌株可通过神经氨酸苷酶的作用或其产物，如某 些菌株产生的唾液酸酶，与机体的免疫球蛋白(igg) 结合，改变其免疫原性，产生自身抗体和免疫复合 物而致病。另有人认为，链球菌抗原与肾小球基膜糖蛋白间具有交叉抗原性，可使少数病例呈现抗肾 抗体型肾炎。急性链球菌感染后肾炎的发病机制见图12-1。 链球菌致肾炎菌株 抗原成分 诱发自身免疫 形成循环免疫复合物 原位免疫复合物 激活补体 肾小球炎症病变 内皮细胞肿胀，系膜细胞增生 肾小球基底膜破坏 毛细血管腔闭塞 肾小球滤过率 球管失衡 水肿 钠水潴留一 血容量增加 图12-1 急性链球菌感染后肾炎发病机制示意图 【病理】 疾病早期的典型肾脏病变呈毛细血管内增生性肾小球肾炎改变。光镜下肾小球表现为程度不等 的弥漫性增生性炎症及渗出性病变。肾小球增大、肿胀，内皮细胞和系膜细胞增生，炎症细胞浸润。 毛细血管腔狭窄甚或闭锁、塌陷。肾小球囊内可见红细胞、球囊上皮细胞增生。部分患者中可见到新 月体。肾小管病变较轻，呈上皮细胞变性、间质水肿及炎症细胞浸润。电镜检查可见内皮细胞胞质肿 胀，呈连拱状改变，使内皮孔消失。电子致密物在上皮细胞下沉积，呈散在的圆顶状驼峰样分布。基 膜有局部裂隙或中断。免疫荧光检查在急性期可见弥漫一致性纤细或粗颗粒状的igg、c3和备解素 沉积，主要分布于肾小球毛细血管袢和系膜区，也可见到igm 和 iga 沉积。系膜区或肾小球囊腔内可 见纤维蛋白原和纤维蛋白沉积。 【临床表现】 急性肾炎临床表现轻重悬殊，轻者全无临床症状，仅见镜下血尿，重者可呈急进性过程，短期内出 第十二章泌尿系统疾病 299 现肾功能不全。 1.前驱感染 90 %的病例有链球菌的前驱感染，以呼吸道及皮肤感染为主。在前驱感染后经 1~3周无症状的间歇期而急性起病。咽炎为诱因者病前6~12天(平均10天)多有发热、颈淋巴结 肿大及咽部渗出。皮肤感染见于病前14～28天(平均20天)。 2.典型表现 急性期常有全身不适、乏力、食欲缺乏、发热、头痛、头晕、咳嗽、气急、恶心、呕吐、 腹痛及鼻出血等。 (1)水肿：70%的病例有水肿，一般仅累及眼睑及颜面部，重者2~3天遍及全身，呈非凹陷性。 (2)血尿：50%～70%的病例有肉眼血尿，一般1~2周后转为显微镜下血尿。 (3)蛋白尿：程度不等。有20%可达肾病水平。蛋白尿患者病理上常呈严重系膜增生。 (4)高血压：30%～80%的病例有血压增高。 (5)尿量减少：肉眼血尿严重者可伴有尿量减少。 3.严重表现 少数患儿在疾病早期(2周内)可出现下列严重症状： (1)严重循环充血：常发生在起病1周内，由于水钠潴留、血浆容量增加而出现循环充血。当肾 炎患儿出现呼吸急促和肺部有湿啰音时，应警惕循环充血的可能性，严重者可出现呼吸困难、端坐呼 吸、颈静脉怒张、频咳、咳粉红色泡沫痰、两肺满布湿啰音、心脏扩大，甚至出现奔马律、肝大而硬、水肿 加剧。少数可突然发生，病情急剧恶化。 (2)高血压脑病：由于脑血管痉挛，导致缺血、缺氧、血管渗透性增高而发生脑水肿。也有人认为 是由脑血管扩张所致。常发生在疾病早期，血压可达150～160mmhg/100～110mmhg以上。年长儿 会主诉剧烈头痛、呕吐、复视或一过性失明，严重者突然出现惊厥、昏迷。 (3)急性肾功能不全：常发生于疾病初期，出现尿少、尿闭等症状，引起暂时性氮质血症、电解质 紊乱和代谢性酸中毒，一般持续3~5日，不超过10天。 4. 非典型表现 (1)无症状性急性肾炎：为亚临床病例，患儿仅有显微镜下血尿或仅有血清c3降低而无其他临 床表现。 (2)肾外症状性急性肾炎：有的患儿水肿、高血压明显，甚至有严重循环充血及高血压脑病，但尿 改变轻微或尿常规检查正常，可有链球菌前驱感染和血清 c3 水平明显降低。 (3)以肾病综合征为表现的急性肾炎：少数患儿以急性肾炎起病，但水肿和蛋白尿突出，伴低白 蛋白血症和高胆固醇血症，临床表现似肾病综合征。 【实验室检查) 尿蛋白可在+~+++之间，且与血尿的程度相平行，尿液显微镜下检查除多少不等的红细胞外，可有 透明、颗粒或红细胞管型，疾病早期可见较多的白细胞和上皮细胞，并非感染。外周血白细胞一般轻度 升高或正常，血沉加快。前驱期为咽炎病例，抗链球菌溶血素0(aso)往往增加，10~14天开始升高，3~ 5周时达高峰，3~6个月后恢复正常。咽炎后apsgn 者抗双磷酸吡啶核苷酸酶(adpnase)滴度升高。 皮肤感染后apsgn 者aso 升高不多，而抗脱氧核糖核酸酶b(dnaase-b)和抗透明质酸酶(haase)滴度 升高。80%～90%的患者血清c3 下降，至第8周94%的患者恢复正常。明显少尿时血尿素氮和肌酐可 升高。肾小管功能正常。持续少尿、无尿者，血肌酐升高，内生肌酐清除率降低，尿浓缩功能也受损。 【诊断和鉴别诊断】 根据前期链球菌感染史，急性起病，具备血尿、蛋白尿、水肿及高血压等特点，急性期血清aso滴 度升高，c3 浓度降低，则可临床诊断急性肾炎，进一步诊断apsgn 多不困难。肾穿刺活体组织检查 只在考虑有急进性肾炎或临床、实验室检查不典型或病情迁延者才进行以确定诊断。急性肾炎必须 注意和以下疾病鉴别： 1.其他病原体感染后的肾小球肾炎 多种病原体可引起急性肾炎，可从原发感染灶及各自临床 特点相区别。 300 第十二章泌尿系统疾病 2.iga 肾病 以血尿为主要症状，表现为反复发作性肉眼血尿，多在上呼吸道感染后24～48小 时出现血尿，多无水肿、高血压，血清c3正常。确诊靠肾活体组织免疫病理检查。 3.慢性肾炎急性发作 既往肾炎史不详，无明显前期感染，除有肾炎症状外，常有贫血、肾功能 异常、低比重尿或固定低比重尿，尿改变以蛋白增多为主。 4.原发性肾病综合征 具有肾病综合征表现的急性肾炎需与原发性肾病综合征鉴别。若患儿 呈急性起病，有明确的链球菌感染的证据，血清c3 降低，肾活体组织检查病理为毛细血管内增生性肾 炎者有助于急性肾炎的诊断。 5. 其他 还应与急进性肾炎或其他系统性疾病引起的肾炎，如紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等相鉴别。 【治疗】 本病无特异治疗。 1. 休息 急性期需卧床2~3周，直到肉眼血尿消失，水肿减退，血压正常，即可下床进行轻微活 动。血沉正常可上学，但应避免重体力活动。尿检完全正常后方可恢复体力活动。 2.饮食 以低盐饮食为好〔<1g/d,或<60mg/(kg ·d)〕,严重水肿或高血压者需无盐饮食。水分 一般不限。有氮质血症者应限蛋白，可给优质动物蛋白0.5g/(kg·d)。 3. 抗感染 有感染灶时用青霉素10～14天。 4. 对症治疗 (1)利尿：经控制水、盐入量后仍水肿、少尿者可用氢氯噻嗪1～2mg/(kg·d), 分2～3次口服。 无效时需用呋塞米，口服剂量为2～5mg/(kg ·d),注射剂量为每次1~2mg/kg,每日1~2次，静脉注 射剂量过大时可有一过性耳聋。 (2)降血压：凡经休息，控制水、盐摄入，利尿而血压仍高者均应给予降压药：①硝苯地平：系钙拮 抗剂，开始剂量为0.25mg/(kg·d), 最大剂量为1mg/(kg·d), 分3次口服；②卡托普利：系血管紧张 素转换酶抑制剂，初始剂量为0.3～0.5mg/(kg·d), 最大剂量为5～6mg/(kg·d), 分3次口服，与硝 苯地平交替使用降压效果更佳。 5. 严重循环充血的治疗 (1)纠正水钠潴留，恢复正常血容量，可使用呋塞米注射。 (2)表现有肺水肿者除一般对症治疗外，可加用硝普钠，5~20mg 加入5%葡萄糖液100ml中，以 1μg/(kg·min) 速度静脉滴注，用药时严密监测血压，随时调节药液滴速，每分钟不宜超过8μg/kg, 以 防发生低血压。滴注时针筒、输液管等须用黑纸覆盖，以免药物遇光分解。 (3)对难治病例可采用连续血液净化治疗或透析治疗。 6. 高血压脑病的治疗 原则为选用降血压效力强而迅速的药物。首选硝普钠，用法同上。有惊 厥者应及时止痉。 7. 急性肾衰竭的治疗 见本章第九节。 【预后和预防】 急性肾炎预后好。95%的apsgn 病例能完全恢复，小于5%的病例可有持续尿异常，死亡病例在 1%以下。 防治感染是预防急性肾炎的根本。减少呼吸道及皮肤感染，对急性扁桃体炎、猩红热及脓疱疮患 儿应尽早、彻底地用青霉素或其他敏感抗生素治疗。a 组溶血性链球菌感染后1~3周内应定期检查 尿常规，及时发现和治疗本病。 第四节肾病综合征 肾病综合征(ns) 是一组由多种原因引起的肾小球基底膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从 尿中丢失的临床综合征。临床有以下4大特点：①大量蛋白尿；②低白蛋白血症；③高脂血症；④明显 第十二章泌尿系统疾病 水肿。以上第①、②两项为必备条件。 肾病综合征在儿童肾脏疾病中发病率仅次于急性肾炎。2014年我国的调查结果显示肾病综合 征占同期住院泌尿系疾病患儿的20%。男女比例为3.7:1。发病年龄多为学龄前儿童，3～5岁为发 病高峰。肾病综合征按病因可分为原发性、继发性和先天性3种类型。本节主要叙述原发性肾病综 合征(primary nephrotic syndrome,pns),约占儿童时期肾病综合征总数的90%。 【病因和发病机制】 病因及发病机制目前尚不明确。 1.肾小球毛细血管壁结构或电荷的变化可导致蛋白尿。实验动物模型及人类肾病研究发现，微 小病变时肾小球滤过膜阴离子丢失增多，导致静电屏障破坏，使大量带负电荷的中分子血浆白蛋白滤 出，形成高选择性蛋白尿；也可因分子滤过屏障损伤，尿中丢失多种大中分子蛋白，形成低选择性蛋 白尿。 2.非微小病变型常见免疫球蛋白和(或)补体成分肾内沉积，局部免疫病理过程可损伤滤过膜正 常屏障作用而发生蛋白尿。 3.微小病变型肾小球未见以上沉积，其滤过膜静电屏障损伤原因可能与细胞免疫失调有关。 4. 患者外周血淋巴细胞培养上清液经尾静脉注射可致小鼠发生大量蛋白尿和肾病综合征的病 理改变，表明t 淋巴细胞异常参与本病的发病。 近年来肾脏病学领域的一个突破性进展即为部分临床表现为激素耐药的肾病综合征或病理表现 为局灶性节段性肾小球硬化者中致病基因的发现。这些基因的编码蛋白大多为肾小球裂孔隔膜蛋白 分子、足细胞分子、肾小球基底膜结构分子等。明确这些基因突变所致的肾病综合征将有助于根据不 同致病基因做出临床诊断以及进一步的分子分型，从而制订个体化治疗方案。 【病理生理】 基本病变是肾小球通透性增加，导致蛋白尿，而低蛋白血症、水肿和高胆固醇血症是继发的病理 生理改变。 1. 低蛋白血症 血浆蛋白由尿中大量丢失和从肾小球滤出后被肾小管吸收分解是造成肾病综 合征低蛋白血症的主要原因；肝脏合成蛋白的速度和蛋白分解代谢率的改变也使血浆蛋白降低。患 儿胃肠道也可有少量蛋白丢失，但非低蛋白血症的主要原因。 2.高脂血症 患儿血清总胆固醇、甘油三酯和低密度、极低密度脂蛋白增高，其主要机制是低蛋 白血症促进肝脏合成脂蛋白增加，其中的大分子脂蛋白难以从肾脏排出而蓄积于体内，导致了高脂血 症。血中胆固醇和低密度脂蛋白，尤其是α脂蛋白持续升高，而高密度脂蛋白却正常或降低，促进了 动脉硬化的形成；持续高脂血症，脂质从肾小球滤出，可导致肾小球硬化和肾间质纤维化。 3 .水肿 水肿的发生与下列因素有关：①低蛋白血症降低血浆胶体渗透压，当血浆白蛋白低于 25g/l 时，液体将在间质区滞留；低于15g/l 则可有腹腔积液或胸腔积液形成；②血浆胶体渗透压降 低，使血容量减少，刺激了渗透压和容量感受器，促使抗利尿激素和肾素-血管紧张素-醛固酮分泌、心 钠素减少，最终使远端肾小管钠、水吸收增加，导致钠水潴留；③低血容量使交感神经兴奋性增高，近 端肾小管na*吸收增加；④某些肾内因子改变了肾小管管周体液平衡机制，使近曲小管 na*吸收增加。 4. 其他 患儿体液免疫功能降低与血清igg和补体系统b、d因子从尿中大量丢失有关，也与t 淋巴细胞抑制b淋巴细胞igg合成转换有关。抗凝血酶ⅲ丢失，而iv、v、vii因子和纤维蛋白原增多， 使患儿处于高凝状态。由于钙结合蛋白降低，血清结合钙可以降低；当25-(oh)d₃ 结合蛋白同时丢失 时，使游离钙也降低。另一些结合蛋白降低，可使结合型甲状腺素(t₃ 、t₄)、血清铁、锌和铜等微量元 素降低，转铁蛋白减少则可发生小细胞低色素性贫血。 【病理】 原发性肾病综合征可有多种病理改变。根据国际儿童肾脏病研究组(1979年)对521例儿童原 发性肾病综合征的病理观察有以下类型：微小病变(76.4%)、局灶性节段性肾小球硬化(6.9%)、膜 301 302 第十二章泌尿系统疾病 性增生性肾小球肾炎(7.5%)、单纯系膜增生(2.3%)、增生性肾小球肾炎(2.3%)、局灶性球性硬化 (1.7%)、膜性肾病(1.5%)、其他(1.4%)。儿童肾病综合征最主要的病理变化是微小病变型。 【临床表现】 水肿最常见，开始见于眼睑，以后逐渐遍及全身，呈凹陷性回 ，严重者可有腹腔积液或胸腔积液。 一般起病隐匿，常无明显诱因。大约30%有病毒感染或细菌感染发病史，70%肾病复发与病毒感染有 关。常伴有尿量减少，颜色变深，无并发症的患者无肉眼血尿，而短暂的镜下血尿可见于大约15%的 患者。大多数血压正常，但轻度高血压也见于约15%的患者，严重的高血压通常不支持微小病变型 肾病综合征的诊断。约30%的病例因血容量减少而出现短暂的肌酐清除率下降，一般肾功能正常， 急性肾衰竭少见。部分病例晚期可有肾小管功能障碍，出现低血磷性佝偻病、肾性糖尿、氨基酸尿和 酸中毒等。 【并发症】 1 .感染 肾病患儿极易罹患各种感染。常见为呼吸道、皮肤、泌尿道感染和原发性腹膜炎等，其 中尤以上呼吸道感染最多见，占50%以上。呼吸道感染中病毒感染常见。细菌感染中以肺炎链球菌 为主，结核分枝杆菌感染亦应引起重视。另外，肾病患儿的医院内感染不容忽视，以呼吸道感染和泌 尿道感染最多见，致病菌以条件致病菌为主。 2.电解质紊乱和低血容量 常见的电解质紊乱有低钠、低钾及低钙血症。患儿不恰当长期禁用 食盐或长期食用不含钠的食盐代用品、过多使用利尿剂以及感染、呕吐、腹泻等因素均可致低钠血症。 其临床表现可有厌食、乏力、懒言、嗜睡、血压下降甚至出现休克、抽搐等。另外由于低蛋白血症、血浆 胶体渗透压下降、显著水肿而常有血容量不足，尤其在各种诱因引起低钠血症时易出现低血容量性 休克。 3. 血栓形成 肾病综合征高凝状态易致各种动、静脉血栓形成，以肾静脉血栓形成常见，表现为 突发腰痛、出现血尿或血尿加重、少尿，甚至发生肾衰竭。以不同部位血管血栓形成的亚临床型更多 见。除肾静脉血栓形成外，可出现：①两侧肢体水肿程度差别固定，不随体位改变而变化，多见下肢深 静脉血栓形成；②皮肤突发紫斑并迅速扩大；③阴囊水肿呈紫色；④顽固性腹腔积液；⑤出现下肢疼痛 伴足背动脉搏动消失等症状及体征时，应考虑下肢动脉血栓形成；⑥股动脉血栓形成是儿童肾病综合 征并发的急症之一，如不及时溶栓治疗，可导致肢端坏死而需截肢；⑦不明原因的咳嗽、咯血或呼吸困 难而无肺部阳性体征时要警惕肺栓塞，其半数可无临床症状；⑧突发的偏瘫、面瘫、失语或神志改变等 神经系统症状，在排除高血压脑病、颅内感染性疾病时要考虑脑栓塞。血栓缓慢形成者其临床症状多 不明显。 4. 急性肾衰竭 5%的微小病变型肾病可并发急性肾衰竭。 5. 肾小管功能障碍 除原有肾小球的基础病变可引起肾小管功能损害外，由于大量尿蛋白的重吸 收，可导致肾小管(主要是近曲小管)功能损害，出现肾性糖尿或氨基酸尿，严重者呈fanconi综合征。 【实验室检查】 1. 尿液分析 (1)常规检查：尿蛋白定性多在+++,约15%有短暂显微镜下血尿，大多可见透明管型、颗粒管型 和卵圆脂肪小体。 (2)蛋白定量：24小时尿蛋白定量检查≥50mg/(kg ·d)为肾病范围的蛋白尿。尿蛋白/尿肌酐 (mg/mg), 正常儿童上限为0.2,肾病时常达≥3.0。 2. 血清蛋白、胆固醇和肾功能测定 血清白蛋白浓度≤25g/l 可诊断为肾病综合征的低白蛋白 血症。由于肝脏合成增加，α₂、β球蛋白浓度增高，igg降低，igm、ige 可增加。胆固醇>5.7mmol/l和 甘油三酯升高，ldl和vldl增高，hdl多正常。bun、cr在肾炎性肾病综合征可升高，晚期可有肾小 管功能损害。 3. 血清补体测定 微小病变型肾病综合征或单纯性肾病综合征患儿血清补体水平正常，肾炎性 第十二章泌尿系统疾病 肾病综合征患儿补体水平可下降。 4.系统性疾病的血清学检查 对新诊断的肾病患者需检测抗核抗体(ana)、抗-dsdna 抗体、抗 smith抗体等。对具有血尿、补体减少并有临床表现的患者尤其重要。 5.高凝状态和血栓形成的检查 多数原发性肾病患儿都存在不同程度的高凝状态、血小板增 多、血小板聚集率增加、血浆纤维蛋白原增加、尿纤维蛋白裂解产物(fibrin degradation product,fdp)增 高。对疑有血栓形成者可行彩色多普勒b 型超声检查以明确诊断，有条件者可行数字减影血管造影 (digital subtraction angiography,dsa)。 6. 经皮肾穿刺组织病理学检查 多数儿童肾病综合征不需要进行诊断性肾活体组织检查。肾 病综合征肾活体组织检查的指征：①对糖皮质激素治疗耐药或频繁复发者；②对临床或实验室证据支 持肾炎性肾病或继发性肾病综合征者。 【诊断和鉴别诊断】 临床上根据有无血尿、高血压、氮质血症和低补体血症，将原发性肾病综合征分为单纯性和肾炎 性肾病综合征(见本章第二节)。 原发性肾病综合征还需与继发于全身性疾病的肾病综合征鉴别。部分非典型链球菌感染后肾 炎、系统性红斑狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎及药源性肾炎等均可有肾 病综合征样表现。临床上须排除继发性肾病综合征后方可诊断为原发性肾病综合征。有条件的医疗 单位应开展肾活体组织检查以确定病理诊断。 【治疗】 1.一般治疗 (1)休息：除水肿显著或并发感染，或严重高血压外，一般不需卧床休息。病情缓解后逐渐增加 活动量。 (2)饮食：显著水肿和严重高血压时应短期限制水、钠摄入，病情缓解后不必继续限盐。活动期 病例供盐1~2g/d 。蛋白质摄入1.5～2g/(kg·d), 以高生物效价的动物蛋白(乳、鱼、蛋、禽、牛肉等) 为宜。在应用糖皮质激素过程中每日应给予维生素d 400u及适量钙剂。 (3)防治感染。 (4)利尿：对糖皮质激素耐药或未使用糖皮质激素而水肿较重伴尿少者可配合使用利尿剂，但需 密切观察出入水量、体重变化及电解质紊乱。 (5)对家属的教育：应使父母及患儿很好地了解肾病的有关知识，积极配合随访和治疗。 2.糖皮质激素 (1)初治病例诊断确定后应尽早选用泼尼松治疗。 1)短程疗法：泼尼松2mg/(kg·d) (按身高标准体重，以下同),最大量60mg/d, 分次服用，共4 周。4周后不管效果如何，均改为泼尼松1.5mg/kg 隔日晨顿服，共4周，全疗程共8周，然后骤然停 药。短程疗法易复发，国内少用。 2)中、长程疗法：可用于各种类型的肾病综合征。先以泼尼松2mg/(kg·d), 最大量60mg/d,分 次服用。若4周内尿蛋白转阴，则自转阴后至少巩固2周方始减量，以后改为隔日2mg/kg早餐后顿 服，继续用4周，以后每2~4周总量中减2.5～5mg,直至停药。疗程必须达6个月(中程疗法)。开 始治疗后4周尿蛋白未转阴者可继续服至尿蛋白阴转后2周， 一般不超过8周。以后再改为隔日 2mg/kg 早餐后顿服，继续用4周，以后每2~4周减量一次，直至停药，疗程9个月(长程疗法)。 (2)复发和糖皮质激素依赖型肾病的其他激素治疗： 1)调整糖皮质激素的剂量和疗程：糖皮质激素治疗后或在减量过程中复发者，原则上再次恢复 到初始疗效剂量或上一个疗效剂量，或改隔日疗法为每日疗法，或将激素减量的速度放慢，疗程延长。 同时注意查找患儿是否存在感染或影响糖皮质激素疗效的其他因素。 2)更换糖皮质激素制剂：对泼尼松疗效较差的病例，可换用其他糖皮质激素制剂，如曲安西龙 303 304 第十二章泌尿系统疾病 (阿赛松、康宁克通)等。 3)甲泼尼龙冲击治疗：慎用，宜根据肾脏病理改变选择。 (3)激素治疗的副作用：长期超生理剂量使用糖皮质激素可见以下副作用：①代谢紊乱：可出现 明显的库欣貌、肌肉萎缩无力、伤口愈合不良、蛋白质营养不良、高血糖、尿糖、水钠潴留、高血压、尿中 失钾、高尿钙和骨质疏松；②消化性溃疡和精神欣快感、兴奋、失眠，甚至呈精神病、癫痫发作等；还可 发生白内障、无菌性股骨头坏死、高凝状态、生长停滞等；③易发生感染或诱发结核灶活动；④急性肾 上腺皮质功能不全、戒断综合征。 3. 免疫抑制剂 主要用于肾病综合征频繁复发，糖皮质激素依赖、耐药或出现严重副作用者。 在小剂量糖皮质激素隔日使用的同时可选用下列免疫抑制剂。 (1)环磷酰胺：一般剂量为2.0～2.5mg/(kg·d), 分3次口服，疗程8～12周，总量不超过 200mg/kg。或用环磷酰胺冲击治疗，剂量为10～12mg/(kg ·d),加入5%葡萄糖盐水100～200ml内 静脉滴注1~2小时，连续2天为1疗程。用药日嘱多饮水，每2周重复1个疗程，累积量<150~ 200mg/kg。副作用有白细胞减少、秃发、肝功能损害、出血性膀胱炎等，少数可发生肺纤维化。注意远 期性腺损害。病情需要者可小剂量、短疗程、间断用药，避免青春期前和青春期用药。 (2)其他免疫抑制剂：可根据患者需要选用苯丁酸氮芥、环孢素、硫唑嘌呤、麦考酚吗乙酯(霉酚 酸酯)等。 4.抗凝及纤溶药物疗法 由于肾病往往存在高凝状态和纤溶障碍，易并发血栓形成，需加用抗 凝和溶栓治疗。 (1)肝素：剂量为1mg/(kg ·d),加入10%葡萄糖液50～100ml中静脉滴注，每日1次，2~4周为 1个疗程。亦可选用低分子肝素。病情好转后改口服抗凝药维持治疗。 (2)尿激酶：有直接激活纤溶酶溶解血栓的作用。一般剂量为3万~6万u/d,加入10%葡萄糖 液100～200ml中静脉滴注，1～2周为1个疗程。 (3)口服抗凝药：双嘧达莫5～10mg/(kg ·d),分3次饭后服，6个月为1个疗程。 5.免疫调节剂 一般作为糖皮质激素的辅助治疗，适用于常伴感染、频复发或糖皮质激素依赖 者。左旋咪唑2.5mg/kg,隔日用药，疗程6个月。副作用可有胃肠不适、流感样症状、皮疹、周围血液 中性粒细胞下降，停药即可恢复。 6.血管紧张素转换酶抑制剂(acei ) 对改善肾小球局部血流动力学、减少尿蛋白、延缓肾小 球硬化有良好的作用。尤其适用于伴有高血压的肾病综合征。常用制剂有卡托普利(captopril)、依那 普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)等。 7. 中医药治疗 肾病综合征属中医“水肿”“阴水”“虚劳”的范畴。可根据辨证施治原则立方 治疗。 【预后】 肾病综合征的预后转归与其病理变化和对糖皮质激素治疗的反应关系密切。微小病变型预后最 好，局灶节段性肾小球硬化预后最差。90%～95%的微小病变型患儿首次应用糖皮质激素有效。其 中85%可有复发，复发在第1年比以后更常见。3~4年未复发者，其后有95%的机会不复发。微小 病变型预后较好，但要注意严重感染或糖皮质激素的严重副作用。局灶节段性肾小球硬化者如对糖 皮质激素敏感，则预后可改善。 【附1】先天性肾病综合征 先天性肾病综合征(congenital nephritic syndrome)通常指生后3个月内发病，临床表现符合肾病综合 征，并除外继发所致者(如torch 或先天性梅毒感染所致等)。其中包括典型的芬兰型肾病综合征、弥 漫性系膜硬化(dms) 和生后早期发生的原发性肾病综合征。遗传性是cns 的主体，依据是否伴有其他 系统疾病，可将其分为非综合征性(non-syndromic)或单发型(isolated)和综合征型(syndromic)。 第十二章泌尿系统疾病 305 【病因和发病机制】 遗传性cns 的发病机制目前较为明确，主要是由构成肾小球滤过屏障的重要分子基因突变或调 节这些基因的转录因子突变引起。已报道的常见的cns致病基因有nphsi、nphs2、wti、lamb2、 plce1和coq2等。 【病理) cns的肾脏病理为非特异性，病理所见因病期早晚不同。本病患儿肾脏体积及重量是正常儿肾 脏的2~3倍，肾单位也明显增多。光镜下没有特异性的病变。生后1个月肾脏可出现皮质小管囊性 改变和增生性肾脏损害；最终小囊中的上皮细胞扁平，刷状缘结构消失，小管萎缩。晚期可见终末期 肾病病理改变。免疫荧光电镜检查一般无ig和补体沉着。随疾病进展，在系膜区可有少量的igm 或 c3 沉积。电镜示内皮细胞肿胀、足细胞足突广泛融合、基膜皱缩等。 【临床表现】 多数患儿生后3个月已表现出典型的肾病综合征。可有阳性家族史。芬兰型cns 患儿还有早 产、窒息史和大胎盘(胎盘重量>胎儿体重的25%)。 1. 水肿 半数于生后1~2周内即见水肿，严重者宫内就出现水肿，伴有胸腹腔积液。也可迟至 数月后始为家长发现。 2.蛋白尿 持续性大量蛋白尿，最初为高度选择性蛋白尿，疾病后期则选择性下降，患儿有明显 的低白蛋白血症和高脂血症。 3.生长发育落后 由于蛋白质营养不良，患儿常有生长发育落后，也有伴发胃食管反流和幽门 狭窄的报道。 4.继发性改变 持续的肾病状态又常导致其他的病理生理变化，如免疫力低下；甲状腺功能减 退；发生血栓、栓塞；肾功能减退〔随年龄增长，肾功能逐渐缓慢减退，生后第2年gfr 常<50ml (min ·1.73m²),多数患儿3岁时已需透析或移植]等。 5.综合征型cns 表现 除上述表现外，还有肾外表现，如wtl突变所致cns 患儿可有wilms瘤、 男性假两性畸形，其他相关病变，如白内障、角膜混浊、小头、斜视、眼球震颤及眼距过宽等亦可出现。 【实验室检查】 除大量蛋白尿外，常有显微镜下血尿。可见轻度氨基酸尿和糖尿。血浆蛋白降低，血浆胆固醇可 高或不高。血清c3正常或下降。母血和羊水中甲胎蛋白阳性。 【诊断和鉴别诊断】 诊断本病主要依据阳性家族史、大量蛋白尿、巨大胎盘，出生6个月内肾功能正常，必要时应行肾 穿刺活体组织检查。根据有无肾外症状，考虑单发型或综合征型cns,再根据表型与基因型的关系进 行相关基因的检测。 临床上需与下列类型先天性肾病综合征鉴别： 1. 弥漫性系膜硬化。 2.婴儿肾病综合征继发于全身疾病 ①先天性梅毒伴肾病综合征；②伴有生殖器畸形的肾病综 合征；③肾胚胎瘤及肾静脉栓塞。 3.其他类型肾病综合征。 【治疗】 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效，需定期输注白蛋白，及时选择透析和肾脏替代治疗。 【预后】 本病预后差，如不能及时行透析或肾移植则病死率高。 【附2】 lga 肾病 iga肾病(iga nephropathy,igan)是我国常见的原发性肾小球疾病，中华医学会儿科学分会肾脏 306 第十二章泌尿系统疾病 病学组的全国性调查显示，1995—2004年，我国儿童原发性igan 占同期住院泌尿系统疾病患儿的 1.37%,占肾活检患儿的11.8%。igan 临床表现多样，以肾小球系膜区iga沉积或以iga 为主的免疫 复合物沉积为主要特征。须除外其他疾病的继发性系膜iga沉积。 【病因和发病机制】 病因和发病机制尚不清楚。iga在系膜区的沉积是触发igan的关键，而iga 的分子结构和基本 特性与沉积部位和触发炎症反应密切相关。机体的遗传体质也与igan 发病有关。 【病理】 本病的典型病理表现为光镜下系膜细胞增生和基质增多引起系膜增宽，以局灶节段性系膜增生 性肾小球肾炎最为常见，其次为肾小球轻微病变，少数呈弥漫性增生性肾小球肾炎伴灶性新月体形 成。免疫荧光显示，肾小球系膜区出现单纯iga或以iga为主的免疫球蛋白弥漫性沉积，较重者肾小 球毛细血管袢上也可见iga沉积。电镜下主要可见增多的系膜细胞和系膜基质所致的系膜区扩大， 系膜区或系膜旁区电子致密物沉积。以肾病综合征为表现的igan可见广泛性足突融合或消失。 【临床表现】 儿童igan发病年龄平均为10岁左右。临床以持续镜下血尿或反复发作的肉眼血尿和(或)蛋白 尿为特征，少数表现为肾病综合征和肾功能损害。 起病前多有感染病史，常见的为上呼吸道感染，其次为消化道、肺部和泌尿道感染等。血尿同时 可伴或不伴轻度蛋白尿，血尿间歇期蛋白尿可以消失，约有7%的患儿蛋白尿可达肾病综合征水平。 少数患儿(4%～10%)以急性肾炎综合征起病，起病可同时伴有不同程度的水肿和高血压。发现较 晚或治疗效果不佳者可出现肾功能严重损害。 【实验室检查】 尿液显微镜检查可见红细胞增多，常见红细胞管型。尿红细胞位相检查红细胞形态为非均一性， 提示肾小球源性血尿。多为轻度蛋白尿，尿蛋白定量<1g/24h,少数患者可出现大量蛋白尿。 一次检查约20%的患儿血清iga升高，连续或多次检查约有40%的患儿iga升高，主要是多聚体 iga增多。 【诊断和鉴别诊断】 igan诊断需要肾脏病理学检查，光镜下常见局灶节段性增生或弥漫性系膜增生性肾小球肾炎， 免疫荧光可见系膜区iga或以iga为主的免疫球蛋白沉积。 本病应与以下疾病鉴别： 1.急性链球菌感染后肾小球肾炎 发病前1~3周有链球菌感染的前驱病史，以血尿、水肿及高 血压为主要症状。持续肉眼血尿时间较长，可从数天到数周，这点和igan发作性血尿不同。实验室 检查有补体c3下降，aso、血沉升高。 2.家族性良性血尿 本病多有家族史，临床90%表现为持续性镜下血尿，仅少数伴间歇性发作 性血尿。一般无症状，多在体检或尿常规检查中发现。电镜证实其中一部分为薄基底膜(基底膜厚度 约为正常的1/3～2/3),预后良好。 3.alport 综合征 多为持续性镜下血尿，男重于女，呈进行性肾功能减退，50%伴有神经性高频 区耳聋，15%有眼部异常，男性死亡率高。 4.非 iga 系膜增生性肾炎 表现与igan 相似，从临床上很难鉴别。主要靠肾活检病理检查鉴别。 【治疗】 根据不同的表现及病理类型，采用不同方案，保护肾功能，减慢病情进展。 1. 孤立性镜下血尿型 无须特殊治疗，定期随访。 2. 反复发作肉眼血尿型不伴蛋白尿 肉眼血尿多与感染有关，可以行病灶清除，如扁桃体切除。 治疗的关键在于去除感染等诱发因素，如肉眼血尿反复发作2次以上或持续2周以上，可考虑用免疫 抑制剂。 第十二章泌尿系统疾病 307 3. 血尿型伴有少量蛋白尿[25mg/(kg·d)] 目前推荐长期服用肾素-血管紧张素系统 (ras) 阻断剂，aceivarb 不但具有明显的降低尿蛋白和降血压作用，同时有益于延缓疾病进展。 4. 血尿型伴有中重度蛋白尿[≥25mg/(kg ·d)] 或肾病综合征型 可给予糖皮质激素治 疗，或联合使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(aza)、吗替麦考酚酯(霉酚酸酯，mmf)等，同时考虑联用 acei arb,达到减少尿蛋白，延缓肾衰竭的目的。 5. 病理提示新月体型肾炎 多采用环磷酰胺(ctx)和激素的双冲击治疗。可改善病情，稳定肾 功能。 6.慢性肾炎型 重点在于延缓肾功能恶化速度，减少并发症，维持机体内环境的稳定，延迟开始 血液净化的时间。在acei/arb 的基础上选择激素联合ctx 等治疗。 7. 其他药物治疗 可有维生素e、鱼油和多聚不饱和脂肪酸等。 【预后】 儿童igan 的预后也不容乐观，少数病例呈进展性发展，并最终发展为终末期肾病。因此，对于儿 童 igan的早期发现和积极治疗非常重要。 第五节泌尿道感染 泌尿道感染(urinary tract infection,uti)是指病原体直接侵入尿路，在尿液中生长繁殖，并侵犯尿 路黏膜或组织而引起损伤。按病原体侵袭的部位不同，分为肾盂肾炎(pyelonephritis)、膀胱炎 (cystitis)、尿道炎(urethritis) 。肾盂肾炎又称上尿路感染；膀胱炎和尿道炎合称下尿路感染。由于儿 童时期感染局限在尿路某一部位者较少，且临床上又难以准确定位，故常不加区别，统称为泌尿道感 染。可根据有无临床症状，分为症状性泌尿道感染(symptomatic urinary tract infection)和无症状性菌 尿(asymptomatic bacteriuria)。 据我国1982年全国调查显示，泌尿道感染占本系统疾病的8.5%;1987年全国21省市儿童尿过 筛检查统计，泌尿道感染占儿童泌尿系疾病的12.5%。无论成人或儿童，女性泌尿道感染的发病率普 遍高于男性，但新生儿或婴幼儿早期，男性发病率却高于女性。 无症状性菌尿是儿童泌尿道感染的一个重要组成部分，见于各年龄、性别的儿童，甚至3个月以 下的小婴儿，但以学龄女孩更常见。 【病因】 任何致病菌均可引起泌尿道感染，但绝大多数为革兰氏阴性杆菌，如大肠埃希菌、副大肠埃希菌、 变形杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌，少数为肠球菌和葡萄球菌。大肠埃希菌是泌尿道感染中最常 见的致病菌，约占60%～80%。初次患泌尿道感染的新生儿、所有年龄的女孩和1岁以下的男孩，主 要的致病菌仍是大肠埃希菌；而在1岁以上男孩主要致病菌多数是变形杆菌。对于10～16岁的女 孩，白色葡萄球菌亦常见；克雷伯杆菌和肠球菌多见于新生儿泌尿道感染。 【发病机制】 细菌引起泌尿道感染的发病机制错综复杂，是宿主内在因素与细菌致病性相互作用的结果。 1.感染途径 (1)上行性感染：这是泌尿道感染最主要的感染途径。致病菌从尿道口上行并进入膀胱，引起膀 胱炎，膀胱内的致病菌再经输尿管移行至肾脏，引起肾盂肾炎。引起上行性感染的致病菌主要是大肠 埃希菌，其次是变形杆菌或其他肠道杆菌。膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux,vur)常是细菌上行 性感染的直接通道 。 (2)血源性感染：经血源途径侵袭尿路的致病菌主要是金黄色葡萄球菌。 (3)淋巴感染和直接蔓延：结肠内和盆腔的细菌可通过淋巴管感染肾脏，肾脏周围邻近器官和组 织的感染也可直接蔓延。 308 第十二章泌尿系统疾病 2. 宿主内在因素 (1)尿道周围菌种的改变及尿液性状的变化，为致病菌入侵和繁殖创造了条件。 (2)细菌黏附于尿路上皮细胞(定植)是其在泌尿道增殖引起泌尿道感染的先决条件。 (3)泌尿道感染患者分泌型iga的产生存在缺陷，使尿中分泌型iga浓度减低，增加发生泌尿道 感染的机会。 (4)先天性或获得性尿路畸形，增加泌尿道感染的危险性。 (5)新生儿和小婴儿抗感染能力差，易患泌尿道感染。尿布、尿道口常受细菌污染，且局部防卫 能力差，易致上行感染。 (6)糖尿病、高钙血症、高血压、慢性肾脏疾病、镰状细胞贫血及长期使用糖皮质激素或免疫抑制 剂的患儿，其泌尿道感染的发病率可增高。 3. 细菌毒力 宿主无特殊易感染的内在因素，如泌尿系结构异常，则微生物的毒力是决定细菌 能否引起上行性感染的主要因素。 【临床表现】 1. 急性泌尿道感染 临床症状因患儿年龄组的不同存在着较大差异。 (1)新生儿：临床症状极不典型，多以全身症状为主，如发热或体温不升、苍白、吃奶差、呕吐、腹 泻等。许多患儿有生长发育停滞，体重增长缓慢或不增，伴有黄疸者较多见。部分患儿可有嗜睡、烦 躁甚至惊厥等神经系统症状。新生儿泌尿道感染常伴有败血症，但其局部排尿刺激症状多不明显， 30%的患儿血和尿培养出的致病菌一致。 (2)婴幼儿：临床症状也不典型，常以发热最突出。拒食、呕吐、腹泻等全身症状也较明显。局部 排尿刺激症状可不明显，但细心观察可发现有排尿时哭闹不安、尿布有臭味和顽固性尿布疹等。 (3)年长儿：以发热、寒战、腹痛等全身症状突出，常伴有腰痛和肾区叩击痛、肋脊角压痛等。同 时尿路刺激症状明显，患儿可出现尿频、尿急、尿痛、尿液混浊，偶见肉眼血尿。 2. 慢性泌尿道感染 是指病程迁延或反复发作，伴有贫血、消瘦、生长迟缓、高血压或肾功能不 全者。 3.无症状性菌尿 在常规的尿过筛检查中，可以发现健康儿童中存在着有意义的菌尿，但无任 何尿路感染症状。这种现象可见于各年龄组，在儿童中以学龄女孩常见。无症状性菌尿患儿常同时 伴有尿路畸形和既往有症状的尿路感染史。病原体多数是大肠埃希菌。 【实验室检查】 1. 尿常规检查及尿细胞计数 ①尿常规检查：如清洁中段尿离心沉渣中白细胞≥5个/hp,即可 怀疑为尿路感染。血尿也很常见。肾孟肾炎患者有中等蛋白尿、白细胞管型尿及晨尿的比重和渗透 压减低。②1小时尿白细胞排泄率测定：白细胞数>30×10⁴/h为阳性，可怀疑泌尿道感染；<20×10⁴/h 为阴性，可排除泌尿道感染。 2.尿培养细菌学检查 尿细菌培养及菌落计数是诊断泌尿道感染的主要依据。通常认为中段 尿培养菌落数>10⁵/ml可确诊。10⁴~10⁵/ml 为可疑，<10⁴/ml为污染，应结合患儿的性别、有无症状、 细菌种类及繁殖力综合评价临床意义。由于粪链球菌一个链含有32个细菌，一般认为菌落数在 10³~10⁴/ml 之间即可诊断。通过耻骨上膀胱穿刺获取的尿培养，只要发现有细菌生长，即有诊断意 义。至于伴有严重尿路刺激症状的女孩，如果尿中有较多白细胞，中段尿细菌定量培养≥10²/ml,且 致病菌为大肠埃希菌类或腐物寄生球菌等，也可诊断为泌尿道感染。临床高度怀疑泌尿道感染而尿 普通细菌培养阴性的，应进行l 型细菌和厌氧菌培养。 3. 尿液直接涂片法找细菌 油镜下如每个视野都能找到一个细菌，表明尿内细菌数>10⁵/ml。 4. 亚硝酸盐试纸条试验(griess 试验) 大肠埃希菌、副大肠埃希菌和克雷伯杆菌呈阳性；产 气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌呈弱阳性；粪链球菌、结核分枝杆菌呈阴性。如采用晨 尿，可提高其阳性率。 第十二章泌尿系统疾病 309 5.其 他 如尿沉渣找闪光细胞(甲紫沙黄染色)2万~4万个/小时可确诊。新生儿上尿路感染 血培养可阳性。 【影像学检查】 影像学检查的目的在于：①检查泌尿系有无发育畸形；②了解慢性肾损害或肾瘢痕发生和进 展情况；③辅助上尿路感染的诊断。常用的影像学检查有b 型超声检查、排泄性膀胱尿路造影(检 查膀胱输尿管反流)、9"tc-dmsa 肾皮质显像(检查肾瘢痕形成及检测分肾功能)、核素肾动态显 像等回。 【诊断和鉴别诊断】 年长儿泌尿道感染症状与成人相似，尿路刺激症状明显，常是就诊的主诉。如能结合实验室检 查，可立即得以确诊。但对于婴幼儿，特别是新生儿，由于排尿刺激症状不明显或缺如，而常以全身表 现较为突出，易致漏诊。故对病因不明的发热患儿都应反复进行尿液检查，争取在用抗生素治疗前进 行尿培养、菌落计数和药物敏感试验。凡具有真性菌尿者，即清洁中段尿定量培养菌落数≥10⁵/ml或 球菌≥10³/ml, 或耻骨上膀胱穿刺尿定性培养有细菌生长，即可确立诊断。 完整的泌尿道感染的诊断除了评定泌尿系被细菌感染外，还应包括以下内容：①本次感染系初 染、复发或再感染；②确定致病菌的类型并进行药物敏感试验；③有无尿路畸形，如膀胱输尿管反流、 尿路梗阻等，如有膀胱输尿管反流，还要进一步了解“反流”的严重程度和有无肾脏瘢痕形成；④感染 的定位诊断，即上尿路感染或下尿路感染。 泌尿道感染需与肾小球肾炎、肾结核及急性尿道综合征鉴别。急性尿道综合征的临床表现为尿 频、尿急、尿痛、排尿困难等尿路刺激症状，但清洁中段尿培养无细菌生长或为无意义性菌尿。 【治疗】 治疗目的是控制症状，根除病原体，去除诱发因素，预防再发。 1.一般处理 (1)急性期需卧床休息，鼓励患儿多饮水以增加排尿量，女孩还应注意外阴部的清洁卫生。 (2)鼓励患儿进食，供给足够的热能、丰富的蛋白质和维生素，以增强机体的抵抗力。 (3)对症治疗：对高热、头痛、腰痛的患儿应给予解热镇痛剂缓解症状。对尿路刺激症状明显者， 可用阿托品、山莨菪碱等抗胆碱药物治疗或口服碳酸氢钠碱化尿液，以减轻尿路刺激症状。 2. 抗菌药物治疗 选用抗生素的原则：①感染部位：对肾盂肾炎应选择血浓度高的药物，对膀胱 炎应选择尿浓度高的药物；②感染途径：如发热等全身症状明显或属血源性感染，多选用青霉素类或 头孢菌素类治疗；③根据尿培养及药物敏感试验结果，同时结合临床疗效选用抗生素；④选用对肾功 能损害小的药物。 (1)症状性泌尿道感染的治疗：对下尿路感染，在进行尿细菌培养后，经验用药初治可选阿莫西 林/克拉维酸钾，20～40mg/(kg·d), 分3次；或复方磺胺甲噁唑(smzco)30～60mg/(kg·d), 分 2 次。连用7～10天。 对上尿路感染或有尿路畸形的患儿，在进行尿细菌培养后，经验用药一般选用广谱或两种抗菌药 物，如头孢曲松，75mg/(kg·d), 每日1次；头孢噻肟，150mg/(kg·d), 分次静脉滴注。疗程10～14 天。治疗开始后应随访尿液检查，必要时随访尿细菌培养以指导和调整用药。 对婴幼儿要注意及时行超声检查，必要时行排泄性膀胱尿路造影和”"tc-dmsa肾皮质核素显 像，排除尿路畸形后方可停止用药。 (2)无症状性菌尿的治疗：单纯无症状性菌尿一般无须治疗。但若合并尿路梗阻、膀胱输尿管反 流或存在其他尿路畸形，或既往感染使肾脏留有陈旧性瘢痕者，则应积极选用上述抗菌药物治疗。疗 程7～14天，继之给予小剂量抗菌药物预防，直至尿路畸形被矫治为止。 (3)再发泌尿道感染的治疗：再发泌尿道感染有两种类型，即复发和再感染。复发是指原来感染 的细菌未完全杀灭，在适宜的环境下细菌再度滋生繁殖。绝大多数患儿复发多在治疗后1个月内发 310 第十二章泌尿系统疾病 生。再感染是指上次感染已治愈，本次是由不同细菌或菌株再次引发泌尿道感染。再感染多见于女 孩，多在停药后6个月内发生。 再发泌尿道感染的治疗在进行尿细菌培养后选用2种抗菌药物，疗程以10～14天为宜，然后予 以小剂量药物维持，以防再发。 3. 积极矫治尿路畸形。 4. 泌尿道感染的局部治疗 常采用膀胱内药液灌注治疗，主要治疗经全身给药治疗无效的顽固 性慢性膀胱炎患者。 【预后】 急性泌尿道感染经合理抗菌治疗，多数于数日内症状消失、治愈；但有近50%的患者可复发或再 感染。再发病例多伴有尿路畸形，其中以膀胱输尿管反流最常见。膀胱输尿管反流与肾瘢痕关系密 切，肾瘢痕的形成是影响儿童泌尿道感染预后的最重要的因素。 【预防】 泌尿道感染的预防包括：①注意个人卫生，不穿紧身内裤，勤洗外阴以防止细菌入侵；②及时发现 和处理男孩包茎、女孩处女膜伞、蛲虫感染等；③及时矫治尿路畸形，防止尿路梗阻和肾瘢痕形成。 【附】膀胱输尿管反流和反流性肾病 【病因及分类】 导致膀胱输尿管反流的主要机制是膀胱输尿管连接部异常。按发生原因可分为以下两类： 1.原发性 最常见，为先天性膀胱输尿管瓣膜机制不全。53%的病例为膀胱逼尿肌功能异常所 致反流。 2. 继发性 导致waldeyer鞘功能紊乱的因素有泌尿道感染、膀胱颈及下尿路梗阻、创伤等，儿童 泌尿道感染并发反流者高达30%～50%。 【发病机制】 反流性肾病(reflux nephropathy,rn)的发病机制目前仍未阐明，膀胱输尿管反流引起肾损害可能 是多因素所致：①菌尿；②尿动力学改变；③尿液漏入肾组织；④肾内血管狭窄；⑤肾小球硬化；⑥遗传 因素。 【病理】 有反流的乳头管、集合管明显扩张，管壁周围间质充血、水肿，淋巴细胞及中性粒细胞浸润，继之 肾小管萎缩，局灶性及肾小球周围纤维化。肾盏、肾盂扩张，肾实质变薄，重度膀胱输尿管反流伴反复 泌尿道感染者瘢痕广泛，一般肾上、下极突出(即极性分布倾向)。小动脉可有增厚、狭窄。 【临床表现】 反流性肾病最常见的临床表现为反复发作的泌尿道感染，可出现不同程度的血尿、蛋白尿和高 血压。 1.无症状性反流 无任何症状及体征，仅在因其他原因进行b 超或排尿性膀胱造影时才被 发现。 2.泌尿系感染 常合并泌尿道感染，且易反复。 3.反流性肾病 蛋白尿可为反流性肾病的首发症状，亦可在瘢痕形成数年后才出现。 4. 其他 夜尿、多尿等。 【辅助检查】 1. 实验室检查 泌尿道感染时尿常规检查有脓尿，尿细菌培养阳性。 2. 超声检查 通过b 超可观察输尿管扩张、蠕动及膀胱基底部的连续性；观察肾盂、肾脏形态及 第十二章泌尿系统疾病 311 3.x 线检查 (1)排泄性膀胱尿路造影：此为常用的确诊膀胱输尿管反流的基本方法及分级的“金标准”。膀 胱输尿管反流可分5级，i 级：反流仅至输尿管；ⅱ级：反流至输尿管、肾孟、肾盏，无输尿管扩张，肾盏 穹窿正常；ⅲ级：反流同时伴轻-中度输尿管扩张、扭曲，轻-中度肾孟扩张，无或仅轻微肾盏变钝；v 级：输尿管中度扩张、扭曲，伴肾盂和肾盏中度扩张，肾盏穹窿的锐角完全消失，但大部分肾盏的肾乳 头印迹仍可见；v 级：输尿管显著扩张和扭曲，肾盂和肾盏明显扩张，大部分肾盏的肾乳头印迹消失。 (2)静脉肾盂造影(ivp): 可进一步确诊有无肾萎缩及肾瘢痕形成。 4.放射性核素检查 (1)放射性核素膀胱显像：分直接测定法和间接测定法，用于测定膀胱输尿管反流。 (2)dmsa 扫描技术：是诊断儿童反流性肾病的唯一“金标准”。 【诊断】 由于临床诊断膀胱输尿管反流时症状多不明显或仅有非特异性表现，故确诊需依赖影像学检查。 1.下列情况应考虑反流存在的可能性 ①反复复发和迁延的泌尿道感染；②长期尿频、尿淋漓 或遗尿；③年龄较小(<2岁)和(或)男孩泌尿道感染；④中段尿培养持续阳性；⑤泌尿道感染伴尿路 畸形；⑥家族一级亲属有膀胱输尿管反流、反流性肾病患者；⑦胎儿或婴儿期有肾盂积水。 2.反流性肾病的诊断 确诊依赖影像学检查，临床表现和肾活体组织检查病理改变有助诊断。 【治疗】 主要目标是控制感染和改善反流，以防止肾功能进一步损害。 1.对于发热性泌尿道感染，首先使用第三代头孢菌素或广谱青霉素静脉给药，然后根据药物敏 感试验结果调整。 2. 无发热泌尿道感染患儿口服抗生素治疗7~10天。 3. 预防用药使用呋喃妥因或smz,以预防剂量睡前顿服。3个月以内患儿可首选阿莫西林、氨苄 西林或头孢氨苄。 4.反流级别高或反复感染难以控制者可考虑外科手术治疗。 【预后】 有一定的自愈比例，部分需要手术治疗。严重者可致反流性肾病，特别合并肾脏发育不良者可致 肾功能严重损害，是儿童终末期肾病的原因之一。 第六节肾小管酸中毒 肾小管酸中毒(renal tubular acidosis,rta)是由于近端肾小管对hco₃-重吸收障碍和(或)远端肾 小管排泌h*障碍所致的一组临床综合征。其主要表现为：①慢性高氯性酸中毒；②电解质紊乱；③肾 性骨病；④尿路症状等。特发性者为先天缺陷，多有家族史，早期无肾小球功能障碍；继发性者可见于 许多肾脏和全身疾病。 肾小管酸中毒一般分为4个临床类型：①远端肾小管酸中毒(rta-i);② 近端肾小管酸中毒 (rta-ⅱ);③混合型或ⅲ型肾小管酸中毒(rta-ⅲ);④高钾型肾小管酸中毒(rta-iv)。 一、远端肾小管酸中毒(i 型 ) 远端肾小管酸中毒(distal renal tubular acidosis,drta)是由于远端肾小管排泌h*障碍，尿nh4*及 可滴定酸排出减少所致。 【病因】 i 型肾小管酸中毒有原发性和继发性，原发者见于先天性肾小管功能缺陷，多为常染色体显性遗 传，也有隐性遗传和特发病例。继发者可见于很多疾病，如肾盂肾炎、特发性高γ-球蛋白血症、干燥综 312 笔记 第十二章泌尿系统疾病 合征、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、纤维素性肺泡炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、 维生素d中毒、特发性高钙尿症、肝豆状核变性、药物性或中毒性肾病、肾髓质囊性病、珠蛋白生成障 碍性贫血、碳酸酐酶缺乏症等。 【发病机制】 由于原发性或继发性原因导致远端肾小管排泌 h* 和维持小管腔液-管周间h*梯度功能障碍，使尿 液酸化功能障碍，尿 ph>6.0,净酸排泄减少。正常情况下远曲小管 hco₃- 重吸收很少，排泌的h* 主要与 管腔液中na₂hpo₃交换na*, 形成nah₂po₄,与nh₃结合形成nh4*。h₂po₄-与nh4*不能弥散至细胞内， 因此产生较陡峭的小管腔液-管周间h*梯度。i 型肾小管酸中毒患者不能形成或维持这个梯度，故使h* 蓄积，而体内hco₃-储备下降，血液中cl-代偿性增高，发生高氯性酸中毒。由于泌 h*障碍，na*-h+交换 减少，必然导致 na*-k*交换增加，大量k*、na*被排出体外，造成低钾、低钠血症，患者由于长期处于酸中 毒状态，致使骨质脱钙、骨骼软化而变形，由骨质游离出的钙可导致肾钙化或尿路结石。 【临床表现】 1. 原发性病例 可在出生后即有临床表现。 2.慢性代谢性酸中毒 患儿表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘、生长发育迟缓。尿ph>5.5。 3. 电解质紊乱 主要为高氯血症和低钾血症，患者出现全身肌无力和周期性瘫痪。 4. 骨病 常表现为软骨病或佝偻病，出牙延迟或牙齿早脱，维生素d 治疗效果差。患者常有骨 痛和骨折，儿童可有骨畸形和侏儒等。 5.尿路症状 由于肾结石和肾钙化，患儿可有血尿、尿痛等表现，易导致继发感染与梗阻性肾 病。肾脏浓缩功能受损时，患者还常有多饮、多尿、烦渴等症状。 【实验室检查】 1. 血液生化检查 ①血浆ph 、[hco₃-]或 co₂结合力降低；②血氯升高，血钾、血钠降低，血钙和 血磷偏低，阴离子间隙正常；③血alp 升高。 2. 尿液检查 ①尿比重低；②尿ph>5.5;③ 尿钠、钾、钙、磷增加；④尿氨显著减少。 3.hco₃- 排泄分数(fe hco₃-) 正常值<5%。方法：每日口服碳酸氢钠，从2～10mmol/kg 起，逐日增加剂量至酸中毒纠正，然后测定血和尿中[hco₃-] 和肌酐(cr), 按下列公式计算： fe hco₃-=( 尿[hco₃-]/ 血[hco₃-])÷ ( 尿cr/ 血cr)×100 4.nh₄cl 负荷试验 口服nh₄cl 0.1g/kg,1小时内服完，3～8小时内收集血和尿液，测量血 [hco₃-] 和尿 ph, 当血[hco₃-] 降至20mmol/l以下时，尿ph>5.5, 具有诊断价值。尿 ph<5.5, 则可 排除本病。nh₄cl负荷试验对明显酸中毒者不宜应用。 5. 肾功能检查 早期为肾小管功能降低。待肾结石、肾钙化导致梗阻性肾病时，可出现肾小球 滤过率下降，血肌酐和bun升高。 6.x 线检查 骨骼显示骨密度普遍降低和佝偻病表现，可见陈旧性骨折。腹部平片可见泌尿系 结石影和肾钙化。 【诊断和鉴别诊断】 根据以上典型临床表现，排除其他原因所致的代谢性酸中毒，尿 ph>5.5 者，即可诊断为远端肾 小管酸中毒，确定诊断应具有：①即使在严重酸中毒时，尿 ph也不会低于5.5;②有显著的钙、磷代谢 紊乱及骨骼改变；③尿氨显著降低；④fe hco₃-<5%;⑤氯化铵负荷试验阳性。 应与各种继发性远端肾小管酸中毒相鉴别。 【治疗】 1. 纠正酸中毒 儿童有6%～15%的碳酸氢盐从肾脏丢失(在成人<5%),故可给予2.5~ 7mmol/(kg ·d)的碱性药物。常用口服碳酸氢钠或用复方柠檬酸溶液(shohl 液，含柠檬酸140g,柠檬 第十二章泌尿系统疾病 313 酸钠98g, 加水1000ml), 每 1ml shohl液相当于1mmol的碳酸氢钠盐。开始剂量为2～4mmol/(kg · d), 最大可用至5～14mmol/(kg·d), 直至酸中毒纠正。 2.纠正电解质紊乱 低钾血症可服10%柠檬酸钾0.5～1mmol/(kg ·d),每日3次。不宜用氯 化钾，以免加重高氯血症。 3. 肾性骨病的治疗 可用维生素d、钙剂。维生素d 剂量5000～10000iu/d。但应注意：①从小 剂量开始，缓慢增量；②监测血药浓度及血钙、尿钙浓度，及时调整剂量，防止高钙血症的发生。 4.利尿剂 噻嗪类利尿剂可减少尿钙排泄，促进钙重吸收，防止钙在肾内沉积。如氢氯噻嗪1~ 3mg/(kg·d), 分3次口服。 5.补充营养，保证入量，控制感染及原发疾病的治疗均为非常重要的措施。 【预后】 如早期发现，长期治疗，防止肾钙化及骨骼畸形的发生，预后良好，甚至可达正常的生长发育水 平。有些患者可自行缓解，但也有部分患者可发展为慢性肾衰竭而死亡。 二、近端肾小管酸中毒(ⅱ型) 近端肾小管酸中毒(proximalrenal tubular acidosis,prta)是由于近端肾小管重吸收hco₃“功能障 碍所致。 【病因】 ⅱ型肾小管酸中毒病因亦可分为原发性和继发性：①原发性：多为常染色体显性遗传，亦可与隐 性遗传和x 连锁遗传有关，多见于男性，部分为散发性病例；②继发性：可继发于重金属盐中毒、过期 四环素中毒、甲状旁腺功能亢进、高球蛋白血症、半乳糖血症、胱氨酸尿症、肝豆状核变性、干燥综合 征、肾髓质囊性病变、多发性骨髓瘤等。 【发病机制】 hco₃- 重吸收障碍的机制尚未明确，可能与下列因素有关：①近端肾小管管腔中碳酸酐酶功能障 碍，影响hco₃-分解成co₂和h₂o, 从而使近端肾小管分泌的h*与腔液中的hco₃ 结合减少；②h*分 泌泵障碍；③近端肾小管h+排泌的调节异常；④h+-k*-atp酶缺陷。 患儿肾小管hco₃- 阈值一般为15～18mmol/l(正常21～25mmol/l),显著低于正常阈值，故即使 血液hco₃-浓度低于21mmol/l,亦有大量的 hco₃-由尿中丢失，此时患儿产生酸中毒而其尿液呈碱 性。由于其远端肾小管泌h*功能正常，故当患儿hco₃ 下降至5～18mmol/l时，尿 hco₃-丢失减少， 尿液酸化正常，故尿 ph可低于5.5。补碱后尿中排出大量碳酸氢盐。远端肾小管k*-na*交换增多， 可导致低钾血症。 【临床表现】 本型多见于男性。症状与i 型肾小管酸中毒相似，但较轻，其特点为：①生长发育落后，但大多数 无严重的骨骼畸形，肾结石、肾钙化少见；②明显的低钾表现；③高氯性代谢性酸中毒；④可同时有其 他近端肾小管功能障碍的表现，患儿常有多尿、脱水、烦渴症状；⑤少数病例只有尿的改变，而无代谢 性酸中毒，即呈不完全型，但可进一步发展为完全型。 【实验检查】 1.血液生化检查 ① 血ph、hco₃或co₂结合力降低；②血氯显著升高，血钾显著降低，阴离子 间隙可正常。 2. 尿液检查 ①尿比重和渗透压降低；②一般尿ph>6。 当酸中毒加重，血hco₃“<16mmol/l 时，尿 ph<5.5。 3.hco₃ 排泄分数(fe hco₃7)>15%。 4. 氯化铵负荷试验尿 ph<5.5。 314 管记 第十二章泌尿系统疾病 【诊断和鉴别诊断】 在临床上具有多饮、多尿、恶心、呕吐和生长迟缓，血液检查具有持续性低钾高氯性代谢性酸中毒 特征者应考虑近端肾小管酸中毒，确定诊断应具有：①当血[hco₃-]<16mmol/l 时，尿ph<5.5; ②fe hco₃->15%;③尿钙不高，临床无明显骨骼畸形、肾结石和肾钙化；④氯化铵负荷试验阴性。 当患儿伴有其他近端肾小管功能障碍时，须注意与下列疾病相鉴别：①原发性 fanconi综合征； ②胱氨酸尿；③肝豆状核变性；④毒物或药物中毒等引起的继发性肾小管酸中毒。 【治疗】 1. 纠正酸中毒 因儿童肾 hco₃“阈值比成人低，故患儿尿中hco₃- 丢失更多，治疗所需碱较远 端肾小管酸中毒为大，其剂量约10～15mmol/(kg ·d),给予碳酸氢钠或复方柠檬酸溶液口服。 2. 纠正低钾血症。 3. 重症者可予低钠饮食并加用氢氯噻嗪，可减少尿hco₃-排出，促进hco₃-重吸收。 【预后】 本型预后较好，多数患儿能随年龄增长而自行缓解。 ( 徐 虹 ) 第七节溶血尿毒综合征 溶血尿毒综合征(hemolyticuremic syndrome,hus)是由多种病因引起的血栓性微血管病，临床 以溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭为特点。本病好发于婴幼儿和学龄儿童，是小儿急性肾 衰竭的常见原因之一。本病可分为典型和非典型两型，典型病例常有前驱胃肠道症状，非典型病 例部分有家族史，且易复发。本病死亡率高，近年来采用血浆置换和透析等综合疗法，病死率已明 显下降。 【病因和分型】 各种病因如感染、遗传因素、药物和系统性疾病均可导致hus 或其他血栓性微血管病 。 1. 典型 hu s 又称腹泻后hus(post-diarrhea hus,d+hus)。临床大部分hus 继发于产志贺样 毒素(shiga-like toxin,stx)的细菌感染，如致病性大肠埃希菌o₁s₇:h₇、o₂₆、0₁21、0₁₄5,该病菌寄生于家 畜的肠道，常通过污染的食物或饮水播散。 2. 非典型hus(atypical hus) 也称无腹泻 hus(non-diarrhea hus,d-hus)约占10%。常 见于： (1)感染诱导：发生于产神经氨酸酶的肺炎链球菌感染、hiv感染等。 (2)补体调节的异常：因编码补体相关蛋白，如c3、h因子、i 因子、膜辅助蛋白(mcp) 等的基因 突变；或体内产生补体相关蛋白的抗体，如抗h 因子抗体、抗c3 抗体等，导致补体旁路途径过度 激活。 (3)维生素b, 代谢缺陷。 (4)dgke(diacylglycerol kinase ε)基因缺陷。 (5)药物诱导：如奎宁、丝裂霉素、钙调蛋白抑制剂、顺铂、吉西他滨、氯吡格雷、噻氯匹定等。 (6)其他：系统性红斑狼疮、肿瘤、恶性高血压、器官移植等。 【发病机制】 各种原因，如细菌感染所产生的志贺样毒素，引起血管内皮损伤、活化血小板引起聚集；肺炎链球 菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的t-f(thomsen-friedenreich)抗 原暴露，导致机体产生抗体；以上均成为血栓性微血管病的始动因素。血小板在内皮聚集、受损的内 皮细胞合成前列环素(prostacyclin,pgi₂)减少、血小板聚集释放血栓素引起血管收缩、血管内微血栓 形成。 第十二章泌尿系统疾病 补体相关因子基因的缺陷或体内产生补体相关蛋白的抗体，导致补体系统的异常活化。在感染 等因素引起内皮损伤时，异常活化的补体加剧血小板的活化、聚集，导致血栓性微血管病的发生 上述病理过程中，血小板大量消耗，临床上出现血小板减少；小血管腔内血栓形成，红细胞通过病 变部位时受机械变形作用发生溶血性贫血；肾脏入球小动脉和肾小球毛细血管内皮细胞受累，导致内 皮细胞肿胀、血管腔狭窄、血小板聚集、纤维素沉积、血栓形成，最终导致肾小球滤过率下降，临床出现 少尿、无尿、急性肾衰竭的一系列表现。 【病理】 以多脏器微血管病变，微血栓形成为特点。肾脏是主要的受累器官。急性期肾小球内皮细胞肿 胀，内皮下纤维素沉积，毛细血管壁增厚；肿胀的内皮细胞与基膜分离，可呈双轨样改变。毛细血管腔 狭窄，可见红细胞碎片、血小板及微血栓形成。系膜区纤维蛋白沉积，系膜区扩大，系膜细胞无明显增 生。严重者可见小动脉血栓形成、肾皮质坏死、系膜溶解、肾小球缺血样改变，偶有新月体形成。肾小 管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩。免疫荧光检查可见纤维蛋白原沿肾 小球毛细血管壁及系膜区沉积，也可见igm、补体c3、clq沉积。电镜下可见内皮细胞肿胀，内皮和基 膜之间分离形成内皮下间隙，其间充以细微纤维、脂质红细胞碎片、血小板，沿内皮细胞侧可见新形成 的薄层基膜，上皮细胞足突融合回。 【临床表现】 主要发生于婴幼儿和儿童，散发多见，少数地区呈暴发流行。典型临床表现为 1.前驱症状 近90%的患者有前驱症状，大多为胃肠炎表现，如腹痛、腹泻、呕吐及食欲缺乏，伴 中度发热。腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎，少数病例以呼吸道感染症状为前驱症状。前驱期 约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期。 2. 溶血性贫血 在前驱期后5～10天(可迟至数周)突然发病，以溶血性贫血和出血为突出表 现。患儿突然面色苍白、黄疸(约占15%～30%)、头晕、乏力，皮肤黏膜出血、呕血、便血或血尿，常有 部分患者出现贫血性心力衰竭及水肿，可有肝脾大、皮肤瘀斑及皮下血肿等症状。 3.急性肾衰竭 与贫血几乎同时发生，少尿或无尿、水肿、血压增高，出现尿毒症症状，水、电解 质紊乱和酸中毒。 4 . 其他 大部分患者可出现头痛、嗜睡、烦躁等非特异性中枢神经系统症状，少部分患者可因中 枢神经系统微血栓、缺血而出现抽搐、昏迷等症状。 【实验室检查】口 1. 血液学改变 血红蛋白下降明显，可低至30～50g/l, 末梢血网织红细胞明显增高，血涂片可 见红细胞形态异常，呈三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等。白细胞数大多增高，可达(20～30)× 10⁹/l, 血小板减少见于90%的患者，可低至10×109/l,持续1~2周后逐渐升高。骨髓检查见巨核细 胞数目增多、形态正常，未能测出血小板抗体；coomb试验阴性，但肺炎链球菌感染引起者coomb试验 常呈阳性。 2. 尿常规 可见不同程度的血尿、红细胞碎片，严重溶血者可有血红蛋白尿，还可有不同程度的 蛋白尿、白细胞及管型。 3. 大便培养或病原学检查 尽管大部分患者有致病性大肠埃希菌引起腹泻的前驱病史，但可能 因病原在体内很快被清除，大便培养常阴性。对没有腹泻前驱病史或肺炎链球菌感染的患儿，应尽早 进行非典型hus的基因检测，这些患者有复发的风险、预后较差且治疗措施也有所不同。 4. 肾组织活检 有助于明确诊断并可估计预后，因为急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急 性期过后病情缓解时进行。肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞。 【诊断和鉴别诊断】 典型hus病例诊断不难，凡有前驱症状后突然出现溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭三大 特征者应考虑本病的诊断。症状不典型者可做肾活检，如发现显著的小血管病变和血栓形成有助诊 315 316 第十二章泌尿系统疾病 断。本病应与血栓性血小板减少性紫癜(ttp) 相鉴别。ttp是 因adamts13的基因缺陷或体内产生 抗 adamts13的抗体，引起von willebrand 因子剪切异常，血小板异常活化引起的血栓性微血管病。 另外，还需与免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、败血症、阵发性睡眠性血红蛋白尿(pnh)、急 性肾小球肾炎、各种原因所致的急性肾衰竭等相鉴别。 【治疗】 本病主要是早期诊断，及时纠正水、电解质平衡紊乱，控制高血压，对重症病例和非典型病例可行 血浆治疗、早期透析治疗。 1.一般治疗 包括抗感染、补充营养，维持水、电解质平衡等。 2.急性肾衰竭的治疗 治疗原则与方法与一般急性肾衰竭治疗相似(详见本章第九节),除强调 严格控制入水量，积极治疗高血压及补充营养，维持水、电解质平衡外，提倡尽早进行透析治疗。 3. 纠正贫血 一般主张尽可能少输血，以免加重微血管内凝血。当血红蛋白低于60g/l时，应 输新鲜洗涤红细胞，于2~4小时内缓慢输入。必要时可隔6~12小时重复输入。 4. 抗凝、抗血小板和抗纤溶治疗 因有增加严重出血的危险，应慎用。 5. 血浆治疗 包括输注新鲜冰冻血浆和血浆置换治疗。对补体调节异常所致的非典型hus患 者，建议早期应用，以改善预后。可输注新鲜冰冻血浆，直到血小板数升至正常或>150×109/l,溶血 停止。严重病例，特别是有神经系统症状的患者可采用血浆置换。 6.肺炎链球菌所致的hus 患者禁用血浆治疗 肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、 血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的t-f抗原暴露，正常成人血浆中含有抗t-f 的抗体，会与暴露的t- f 抗原发生反应。维生素b₁₂缺陷所致的hus血浆治疗无效。 7.抗菌药物 腹泻后 hus, 抗菌药物虽可清除产生志贺样毒素的细菌，但会增加毒素的释放，因 此不建议使用。但肺炎链球菌感染存在时，应积极抗感染治疗。 8.肾移植 部分患者对上述治疗反应不佳而逐渐出现慢性肾衰竭，此时可考虑行肾移植手术， 但肾移植后可再发本病。 【预后】 腹泻后hus,经积极对症、支持治疗，其病死率降至5%以下，但20%～30%可伴有不同程度的肾 功能不全。无腹泻 hus 的预后较差，有报道显示，由肺炎链球菌感染所致 hus 的病死率可达20%; 因补体调节相关蛋白，如h 因子、i因子、膜辅助蛋白(mcp) 等基因缺陷引起的非典型hus,其死亡或 发生终末期肾病的比例在20%～80%,早期诊断、正确治疗、及早进行血浆置换和透析是降低急性期 hus 病死率、改善预后的关键。抗c5 单抗(eculizumb)可抑制补体活动，对部分非典型病例可改善 预后。 第 八 节 血 尿 血尿(hematuria)是儿科泌尿系统疾病常见的症状。正常人尿中红细胞仅为0~2个/高倍视野， 血尿是指尿液中红细胞数超过正常，分为镜下血尿和肉眼血尿，前者仅在显微镜下发现红细胞增多。 取新鲜清洁中段尿(以清晨为好)10ml,以1500转/分离心沉淀5分钟，弃上清液，将管底沉渣0.2ml 混匀后涂片镜检，高倍镜下红细胞>3个/高倍视野，或尿沉渣红细胞计数>8×10⁶/l(8000个/ml)即为 镜下血尿。肉眼即可见尿呈“洗肉水”色或血样，称为“肉眼血尿”。一般当尿红细胞>2.5×10°/l (1000ml尿中含0.5ml血液),即可出现肉眼血尿，肉眼血尿的颜色与尿液的酸碱度有关，中性或弱碱 性尿颜色鲜红或呈洗肉水样，酸性尿呈浓茶样或烟灰水样回。 目前常用尿液分析仪(试纸法)检测血尿，其原理是利用血红蛋白的氧化性与试纸的呈色反应来 进行半定量分析，但当尿中存在还原物质(如维生素c>50mg/l), 可呈假阴性。尿中存在游离血红蛋 白、肌红蛋白和过氧化物酶等物质时可呈假阳性。健康儿童尿液分析可有潜血阳性，且尿潜血与镜检 第十二章泌尿系统疾病 往往不平行，尿潜血仅为筛查试验，确诊血尿应以尿沉渣显微镜检查为准。 【病因与临床分类】 引起血尿的原因很多，各种致病因素引起的肾小球基膜完整性受损或通透性增加、肾小球毛细血 管腔内压增高、尿道黏膜的损伤、全身凝血机制障碍等均可导致血尿。 1. 肾脏疾病 (1)各种原发性肾小球疾病：急慢性肾小球肾炎、alport综合征、薄基膜病、iga肾病、肺出血-肾炎 综合征等。 (2)感染：肾结核、肾盂肾炎。 (3)畸形：肾血管畸形、先天性多囊肾、游走肾、肾下垂、肾盂积水等。 (4)肿瘤：肾胚胎瘤、肾盏血管肿瘤等。 (5)肾血管病变：肾静脉血栓形成、左肾静脉受压综合征(胡桃夹现象)。 (6)损伤：肾挫伤及其他损伤。 (7)药物：肾毒性药物，如氨基糖苷类抗生素、杆菌肽、水杨酸制剂、磺胺类、苯妥英钠、环磷酰胺 等，均可引起肾损害产生血尿。 2. 尿路疾病 (1)感染：膀胱炎、尿道炎、结核。 (2)结石：输尿管结石、膀胱结石。 (3)肿瘤、息肉、憩室、异物等。 3. 全身性疾病 (1)出血性疾病：弥散性血管内凝血、血小板减少性紫癜、血友病、新生儿自然出血症、再生障碍 性贫血、白血病等。 (2)心血管疾病：充血性心力衰竭、感染性心内膜炎。 (3)感染性疾病：猩红热、伤寒、流行性出血热、传染性单核细胞增多症、暴发型流行性脑膜炎以 及肺炎支原体、结核分枝杆菌、肝炎病毒、钩端螺旋体等所致感染后肾炎。 (4)系统性疾病：系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、结节性多动脉炎、风湿性肾炎。 (5)营养性疾病：维生素c 缺乏症、维生素k 缺乏症。 (6)过敏性疾病：饮食过敏，如牛奶或菠萝过敏。 (7)其他疾病：如遗传性毛细血管扩张症、剧烈运动引起的一过性血尿、特发性高钙尿症等。 【诊断和鉴别诊断】口 1.真性血尿与假性血尿 血尿的诊断首先要排除以下能产生假性血尿的情况：①摄入大量人造 色素(如苯胺)、食物(如蜂蜜、黑莓、甜菜)或药物(如大黄、利福平、苯妥英钠)等引起的红色尿；②血 红蛋白尿或肌红蛋白尿；③卟啉尿；④初生新生儿尿内尿酸盐可使尿布呈红色；⑤血便或月经血污染。 ① ~④虽有尿色异常，但尿沉渣检查无红细胞可资鉴别。 2. 肾小球性与非肾小球性血尿 血尿确定后，首先判定血尿的来源，然后确定原发病因。目前常用 的方法有：①尿沉渣红细胞形态学检查：若以异形红细胞为主，则提示为肾小球性血尿(相差显微镜下> 30%)。以均一形为主者则提示非肾小球性血尿，血尿来源于肾盂、肾盏、输尿管、膀胱或尿道，多见于泌 尿道感染、结石、结核、肿瘤、创伤等。影响尿红细胞形态的因素有年龄、尿比重、尿ph、利尿剂的应用、泌 尿系感染、肉眼血尿发作。②来源于肾小球的血尿常呈棕色、可乐样或茶色、葡萄酒色，尿试纸蛋白检测 >100mg/dl。来源于下尿路的血尿常呈鲜红色、粉红色，可有血丝或血块，尿试纸蛋白检测一般<100mg/ dl。③尿沉渣检查见到红细胞管型和肾小管上皮细胞，表明血尿为肾实质性，多提示肾小球疾病。 3.肾小球性血尿的诊断步骤 (1)临床资料分析：肾小球性血尿的鉴别诊断应注意特别详细地询问血尿的伴随症状及体征： ①伴水肿、高血压、尿液中发现管型和蛋白尿，应考虑原发性或继发性肾小球疾病；②近期有上呼吸道 317 318 第十二章泌尿系统疾病 感染、皮肤感染、胃肠道感染史者，应考虑急性链球菌感染后肾小球肾炎、iga肾病、溶血尿毒综合征； ③发作性肉眼血尿，常见于iga肾病、alport综合征、薄基膜肾病；④应仔细询问血尿家族史，遗传性肾 小球疾病包括alport综合征、薄基膜肾病；其他遗传性肾疾病还有常染色体显性或隐性多囊肾、不典 型溶血尿毒综合征、镰状红细胞病等；⑤伴感觉异常，应考虑 fabry病；⑥伴肺出血，应想到肺出血-肾 炎综合征；⑦伴有皮疹和关节症状者，应考虑紫癜性肾炎、狼疮性肾炎。 (2)血和尿生化分析：①血aso升高伴有c3 下降应考虑急性链球菌感染后肾炎；②伴血hbsag (+)和(或)hbeag(+), 肾组织中有乙肝病毒抗原沉积，可诊断为乙肝病毒相关性肾炎；③血清补体持 续性下降，考虑原发性膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、慢性肾小球肾炎；④ana、 anti-dsdna、anca等阳性应考虑狼疮性肾炎；⑤血清iga增高，提示有iga肾病的可能；igg、igm、iga 均增高，可见于狼疮性肾炎、慢性肾炎；⑥尿蛋白成分分析中以大分子蛋白尿为主，多见于急慢性肾小 球肾炎及肾病综合征；以小分子蛋白尿为主，提示间质性肾炎。 (3)肾活检分析：对持续性镜下血尿、发作性肉眼血尿、特别是伴有蛋白尿、肾功能下降或高血压 的病人应行肾活检病理检查，其对血尿的病因诊断具有极为重要的价值，如iga 肾病、局灶节段性肾 小球硬化、狼疮性肾炎、肝炎病毒相关性肾炎、薄基膜肾病、alport 综合征等。 4. 非肾小球性血尿的诊断步骤 (1)尿三杯试验：第一杯红细胞增多为前尿道出血；第三杯红细胞增多则为膀胱基底部、前列腺、 后尿道或精囊出血；三杯均有出血，则为膀胱颈以上部位出血。上尿道出血多呈暗棕色尿，无膀胱刺 激征，有时可见血块。尿中出现血块通常为非肾小球性疾病 (2)临床资料分析：①伴有尿频、尿急、尿痛，应考虑泌尿道感染，其次为肾结核；②伴有低热、盗 汗、消瘦，应考虑肾结核；③伴有皮肤黏膜出血，应考虑出血性疾病；④伴有出血、溶血、循环障碍及血 栓症状，应考虑dic或溶血尿毒综合征；⑤伴有肾绞痛或活动后腰痛，应考虑肾结石；⑥伴有外伤史， 应考虑泌尿系统外伤；⑦伴有肾区肿块，应考虑肾肿瘤或肾静脉栓塞；⑧近期使用肾毒性药物，应考虑 急性间质性肾炎；⑨无明显伴随症状时，应考虑左肾静脉受压综合征、特发性高钙尿症、肾微小结石、 肾盏乳头炎、肾小血管病及肾盂、尿路息肉、憩室。 (3)辅助检查分析：①两次尿培养阳性，尿菌落计数>10⁵/ml,可诊断泌尿道感染；②尿培养检出 结核分枝杆菌，对诊断肾结核有重要价值，并可通过3次以上晨尿沉渣找抗酸杆菌，其阳性率为 80%～90%,24小时尿沉渣找抗酸杆菌，阳性率为70%;③泌尿系统影像学检查，如超声检查、ct 检 查、静脉肾孟造影(ivp)、dmsa等，有助于泌尿系统结石、肾囊肿、肾肿瘤、左肾静脉受压综合征、肾静 脉血栓的诊断；④儿童特发性高钙尿症，是非肾小球性血尿的常见原因，2岁以上当尿钙/尿肌酐(mg/ mg)>0.2 时，进一步行24小时尿钙测定>4mg/kg,即可诊断。 第九节急性肾衰竭 急性肾衰竭(acute renal failure,arf),现已被急性肾损伤(acute kidney injury,aki)的概念取代， 是由多种原因引起的短期内肾功能急剧下降或丧失的临床综合征，患儿出现氮质血症、水及电解质紊 乱和代谢性酸中毒等症状。在成人rifle 标准(risk,injury,failure,loss,and end-stage renal disease)的 基础上，儿童aki的诊断标准为：48小时血肌酐升高绝对值>26.5μmol/l(0.3mg/dl); 或血肌酐较原 水平升高>50%～99%;或尿量减少[尿量<0.5m/(kg ·h), 时间超过8小时]。 【病因】 可分为肾前性、肾性和肾后性三类。 1. 肾前性 任何原因引起有效循环血容量降低，使肾血流量不足、肾小球滤过率(gfr) 显著降 低所致。 常见的原因包括呕吐、腹泻和胃肠减压等胃肠道液体大量丢失、大面积烧伤、手术或创伤出血等 第十二章泌尿系统疾病 319 引起的绝对血容量不足；脓毒症、休克、低蛋白血症、严重心律失常、心包填塞和心力衰竭等引起的相 对血容量不足。 2. 肾性 系指各种肾实质病变所致的肾功能下降，或由于肾前性因素未能及时去除病因、病情 进一步发展所致。 常见的原因包括急性肾小管坏死(atn)、急性肾小球肾炎、溶血尿毒综合征、急性间质性肾炎、肾 血管病变(血管炎、血管栓塞和弥散性血管内栓塞),以及慢性肾脏疾患在某些诱因刺激下肾功能急 剧衰退。 3. 肾后性 各种原因所致的泌尿道梗阻引起的急性肾损伤，如输尿管肾盂连接处狭窄、肾结石、 肿瘤压迫、血块堵塞等。 【发病机制】 急性肾损伤的发病机制目前仍不清楚，本节着重讨论atn 的主要发病机制。 1.肾小管损伤 肾缺血或肾中毒时引起肾小管急性严重损伤，小管上皮细胞变性、坏死和脱落， 肾小管基膜断裂，一方面脱落的上皮细胞引起肾小管堵塞，造成管内压升高和小管扩张，致使肾小球 有效滤过压降低和少尿；另一方面肾小管上皮细胞受损，引起肾小管液回漏，导致肾间质水肿。 2.肾血流动力学改变 肾缺血和肾毒素能使肾素-血管紧张素系统活化，肾素和血管紧张素ⅱ 分泌增多、儿茶酚胺大量释放、txa₂/pgi₂比例增加，以及内皮素水平升高，均可导致肾血管持续收缩 和肾小球入球动脉痉挛，引起肾缺血缺氧、肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，致使毛细血管腔变窄、肾血 流量减少、gfr 降低而导致急性肾损伤。 3. 缺血-再灌注肾损伤 肾缺血再灌注时，细胞内钙通道开放，钙离子内流，造成细胞内钙超负 荷；同时局部产生大量的氧自由基，可使肾小管细胞的损伤发展为不可逆性损伤。 4.非少尿型atn的发病机制 非少尿型atn的发生主要是由于肾单位受损轻重不一所致。另 外，非少尿型atn 不同的肾单位血流灌注相差很大，部分肾单位血流灌注量几乎正常，无明显的血管 收缩，血管阻力亦不高；而一些肾单位灌注量明显减少、血管收缩和阻力增大。 【病理】图 atn肾脏病理改变：①肉眼检查肾脏体积增大、苍白色，剖面皮质肿胀、髓质呈暗红色；②光镜检 查主要部位在近端小管直段，早期小管上皮细胞肿胀、脂肪变性和空泡变性；晚期小管上皮细胞可呈 融合样坏死，细胞核浓缩，细胞破裂或溶解，形成裂隙和剥脱区基膜暴露或断裂，间质充血、水肿和炎 症细胞浸润，有时可见肾小管上皮细胞再生，肾小球和肾小动脉则多无显著变化。近端肾小管刷状缘 弥漫性消失、变薄和远端肾单位节段性管腔内管型形成是缺血型atn常见的特征性病理改变。近端 肾小管及远端肾单位局灶节段性斑块坏死和细胞脱落是中毒型atn 的病理特征。 【临床表现】 急性肾损伤除有诱发病因的症状外，患儿因肾功能下降而出现水及电解质紊乱和代谢性酸中毒 等系列症状： 1. 水钠潴留 患儿可表现为全身水肿、高血压、肺水肿、脑水肿和心力衰竭，有时因水潴留可出 现稀释性低钠血症。 2.电解质紊乱 常见高钾、低钠、低钙、高镁、高磷和低氯血症。 3. 代谢性酸中毒 表现为恶心、呕吐、疲乏、嗜睡、呼吸深快、食欲缺乏，甚至昏迷，血 ph 降低。 4.全身各系统中毒症状 其严重程度与血中尿素氮及肌酐增高的浓度相一致。 (1)消化系统：表现为食欲缺乏、恶心、呕吐和腹泻等，严重者出现消化道出血或黄疸，而消化道 出血可加重氮质血症。 (2)心血管系统：主要因水钠潴留所致，表现为高血压和心力衰竭，还可发生心律失常、心包 炎等。 (3)神经系统：可有嗜睡、神志混乱、焦虑不安、抽搐、昏迷和自主神经功能紊乱，如多汗或皮肤干 320 第十二章泌尿系统疾病 燥，还可表现为意识、行为、记忆、感觉、情感等多种功能障碍。 (4)血液系统：aki常伴有正细胞、正色素性贫血，贫血随肾功能恶化而加重，系由于红细胞生成 减少、血管外溶血、血液稀释和消化道出血等原因所致。出血倾向(牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀点及消 化道出血)多因血小板减少、血小板功能异常和dic引起。急性肾损伤早期白细胞总数常增高，中性 粒细胞比例也增高。 【实验室检查】 1.尿液检查 有助于鉴别肾前性和肾实质性aki。肾前性 aki 尿比重、渗透压增高，而尿沉渣 和蛋白检查可为阴性或轻度异常；肾性aki因原发病的不同，尿中可有不同程度的蛋白尿、红细胞、白 细胞等。 2.血生化检查 应注意监测电解质浓度变化及血肌酐和尿素氮。 3. 影像学检查 采用超声、ct、磁共振等检查有助于了解肾脏的大小、形态，血管及输尿管、膀胱 有无梗阻，也可了解肾血流量、肾小球和肾小管的功能，造影剂有加重肾损害的风险，须慎用。 4.肾活检 对原因不明的aki,肾活检是可靠的诊断手段，可帮助诊断和评估预后。 【诊断和鉴别诊断】 当患儿存在诱发急性肾损伤的基础疾病或因素时，需警惕和预防aki 的发生。尿量持续减少、肾 功能急剧恶化时，均应考虑aki 的可能，诊断一旦确定，进一步鉴别是肾前性、肾性还是肾后性。 1.aki 诊断标准 48小时血肌酐升高绝对值>26.5 μmol/l(0.3mg/dl);或血肌酐较原水平升高 >50%～99%;或尿量减少〔尿量<0.5ml/(kg ·h),时间超过8小时〕。 2.aki 分期标准口 见表12-3。 表12-3 急性肾损伤(aki)分期表 ------ 分期(级) 估计肌酐清除率 血清肌酐(cr)标准 尿量|分期(级) 估计肌酐清除率 血清肌酐(cr)标准 尿量|分期(级) 估计肌酐清除率 血清肌酐(cr)标准 尿量 ------ 1期(risk)egfr下降超过25% 2期(injury)egfr下降超过50%|48小时内cr绝对值升高>26.5μmol/<0.5ml/(kg ·h),时间超 l(0.3mg/dl);或7天内cr较原水平过8小时 升高>50%～99% 7天内cr较原水平升高>100%～ <0.5ml/(kg ·h),时间超|48小时内cr绝对值升高>26.5μmol/<0.5ml/(kg ·h),时间超 l(0.3mg/dl);或7天内cr较原水平过8小时 升高>50%～99% 7天内cr较原水平升高>100%～ <0.5ml/(kg ·h),时间超 ------ 199% 过16小时|199% 过16小时|199% 过16小时 ------ 3期(failure)egfr下降超过75%或egfr 7天内cr较原水平升高>200% <35ml/(min ·1.73m²)|3期(failure)egfr下降超过75%或egfr 7天内cr较原水平升高>200% <35ml/(min ·1.73m²)|<0.3ml/(kg ·h),时间超 过24小时或无尿12小时 ------ 3.aki 病因诊断 (1)肾前性与肾性鉴别：通过详细询问病史，如有呕吐、腹泻、失血、休克等引起血容量不足的因 素，提示肾前性可能；既往有肾病史或用药史，提示肾性可能。仔细的体格检查，如有皮肤黏膜干燥、 周围循环充血不足提示肾前性；高血压、水肿、循环充血症状提示肾性。还可通过补液试验、利尿试验 辅助鉴别。补液试验：用2:1等张液15～20ml/kg快速输入(半小时内输完),2小时尿量增加至6~ 10ml/kg, 为肾前性少尿；尿量无增加则可能为肾性。利尿试验：如补液后无反应，可使用20%甘露醇 0.2~0.3g/kg, 在20～30分钟内推注，2小时尿量增加至6～10ml/kg为有效，需继续补液改善循环； 无反应者给呋塞米1～2mg/kg,2小时尿量增加至6～10ml/kg为有效，若仍无改善，为肾性肾衰竭。 对已有循环充血者，慎用甘露醇。 (2)肾后性arf:泌尿系统影像学检查有助于发现导致尿路梗阻的病因。 【治疗】 治疗原则是去除病因，积极治疗原发病，减轻症状，改善肾功能，维持水和电解质的平衡，防止并 发症的发生。 1.去除病因和治疗原发病 肾前性aki应注意及时纠正全身循环血流动力学障碍，包括补液、 输注血浆和白蛋白、控制感染等。避免接触肾毒性物质，严格掌握肾毒性抗生素的用药指征，并根据 第十二章泌尿系统疾病 321 肾功能调节用药剂量，密切监测尿量和肾功能变化。肾后性应及时解除梗阻，保持尿液的通畅。 2 .饮食和营养 应选择高糖、低蛋白、富含维生素的食物，尽可能供给足够的能量。供给热量 210～250j/(kg·d), 蛋白质0.5g/(kg·d), 应选择优质动物蛋白，脂肪占总热量的30%～40%。 3 .控制水和钠的摄入 坚持“量出为入”的原则，严格限制水、钠摄入，有透析支持则可适当放宽 液体入量。每日液体量控制在：尿量+显性失水(呕吐、大便、引流量)+不显性失水-内生水。无发热 患儿每日不显性失水为300ml/m²,体温每升高1℃,不显性失水增加75ml/m²;内生水在非高分解代谢 状态约为100ml/m² 。 所用液体均为非电解质液。可短期试用髓袢利尿剂呋塞米。 4.纠正代谢性酸中毒 轻中度代谢性酸中毒一般无须处理。当血浆 hco₃⁷<12mmol/l 或动脉 血ph<7.2,可补充5%碳酸氢钠5ml/kg,提高co₂cp 5mmol/l。纠正酸中毒时应注意防治低钙性 抽搐。 5 .纠正电解质紊乱 包括高钾血症、低钠血症、低钙血症和高磷血症的处理。 6. 透析治疗 凡上述保守治疗无效者，均应尽早进行透析。透析的指征：①严重水潴留，有肺水 肿、脑水肿的倾向；②血钾≥6.5mmol/l 或心电图有高钾表现；③严重酸中毒，血浆hco₃<12mmol/l 或动脉血ph<7.2;④ 严重氮质血症，特别是高分解代谢的患儿。现透析指征有放宽的趋势，透析的方 法包括腹膜透析、血液透析和连续动静脉血液滤过三种技术。 【预后】 随着透析的广泛开展，aki 的病死率已有明显降低。aki 的预后与原发病性质、肾脏损害程度、 少尿持续时间长短、早期诊断和早期治疗与否、透析与否和有无并发症等有直接关系。 (黄松明) 1.kliegman rm,stanton bf,st.geme jw,et al.nelson textbook of pediatrics.20th ed.california:elsevier,2016 2. 中华医学会儿科学分会肾脏学组.儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016).中华儿科杂 志，2017,55(10):729-734 3.中华医学会儿科学分会肾脏学组.泌尿道感染诊治循证指南(2016).中华儿科杂志，2017,55(12):898-901 4.margulis v,sagalowsky ai.assessment of hematuria.med clin n am,2011,95:153-159 5.noris m,remuzzi g.atypical hemolytic-uremic syndrome.n eng j med,2009,361:1676-1687 6.ariceta g,besbas n,johnson s,et al.guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome.pediatr nephrol,2009,24:687-696 7.igarashi t,ito s,sakom,et al.guidelines for the management and investigation of hemolyticuremic 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要的造血器官，直至出生2~5周后成为唯一的造血场所。 (二)生后造血 1. 骨髓造血 出生后主要是骨髓造血。婴幼儿期所有骨髓均为红骨髓，全部参与造血，以满足 生长发育的需要。5~7岁开始，脂肪组织(黄髓)逐渐代替长骨中的造血组织，因此年长儿和成人红 骨髓仅限于肋骨、胸骨、脊椎、骨盆、颅骨、锁骨和肩胛骨，但黄髓仍有潜在的造血功能，当造血需要增 加时，它可转变为红髓而恢复造血功能。小儿在出生后前几年缺少黄髓，故造血代偿潜力小，当造血 需要增加时，就会出现髓外造血。 2.骨髓外造血 在正常情况下，骨髓外造血极少。出生后，尤其在婴儿期，当发生感染性贫血或 溶血性贫血等造血需要增加时，肝、脾和淋巴结可随时适应需要，恢复到胎儿时的造血状态，出现肝、 脾、淋巴结肿大。同时外周血中可出现有核红细胞或(和)幼稚中性粒细胞。这是小儿造血器官的一 种特殊反应，称为“骨髓外造血”e, 感染及贫血等纠正后即恢复正常。 二、血象特点 不同年龄儿童的血象有所不同。 第十三章造血系统疾病 323 (一)红细胞数和血红蛋白量 由于胎儿期处于相对缺氧状态，红细胞生成素合成增加，故红细胞数和血红蛋白量较高，出生时 红细胞数约5.0×10²~7.0×10²/l, 血红蛋白量约150～220g/l。未成熟儿与足月儿基本相等，少数 可稍低。生后6~12小时因进食较少和不显性失水，其红细胞数和血红蛋白量往往比出生时高些。 生后随着自主呼吸的建立，血氧含量增加，红细胞生成素减少，骨髓造血功能暂时性降低，网织红细胞 减少；胎儿红细胞寿命较短，且破坏较多(生理性溶血);婴儿生长发育迅速，循环血量迅速增加等因 素，红细胞数和血红蛋白量逐渐降低，至2~3个月时(早产儿较早)红细胞数降至3.0×10²/l 左右， 血红蛋白量降至100g/l 左右，出现轻度贫血，称为“生理性贫血”。“生理性贫血”呈自限性，3个月以 后，红细胞数和血红蛋白量又缓慢增加，于12岁时达成人水平。此外，初生时外周血中可见到少量有 核红细胞，生后1周内消失。 网织红细胞数在初生3天内约为0.04~0.06,于生后第7天迅速下降至0.02以下，并维持在较 低水平，约0.003,以后随生理性贫血恢复而短暂上升，婴儿期以后约与成人相同。 (二)白细胞数与分类 初生时白细胞数为15×10⁹~20×109/l,生后6～12小时达21×10⁹~28×10⁹/l, 然后逐渐下降，1 周时平均为12×109/l,婴儿期白细胞数维持在10×10⁹/l 左右，8岁以后接近成人水平。 白细胞分类主要是中性粒细胞与淋巴细胞比例的变化。出生时中性粒细胞约占0.65,淋巴细胞 约占0.30。随着白细胞总数的下降，中性粒细胞比例逐渐下降，生后4~6天时两者比例约相等；至 1~2岁时淋巴细胞约占0.60,中性粒细胞约占0.35,之后中性粒细胞比例逐渐上升，至4~6岁时两 者比例又相等回；以后白细胞分类与成人相似。此外，初生儿外周血中也可出现少量幼稚中性粒细 胞，但在数天内即消失。 (三)血小板数 血小板计数约为100×10⁹~300×109/l。 (四)血红蛋白种类 血红蛋白分子由两对多肽链组成，构成血红蛋白分子的多肽链共有6种，分别为α、β、y、8、e和5 链，不同的血红蛋白分子由不同的多肽链组成回。正常情况下可有6种不同的血红蛋白分子：胚胎期 的血红蛋白为gowerl(5₂e₂) 、gower2(α₂e₂) 和 portland(s₂y₂); 胎儿期的胎儿血红蛋白(hbf,α₂y₂); 成人血红蛋白分为hba(α₂β₂) 和 hba₂(α₂8₂) 两种。 血红蛋白gowerl、gower2和 portland在胚胎12周时消失，并为hbf 所代替。胎儿6个月时hbf 占0.90,而hba仅占0.05～0.10;以后hba合成逐渐增加，至出生时hbf约占0.70,hba约占0.30, hba₂<0.01 。出生后hbf迅速为hba所代替，1岁时hbf 不超过0.05,2岁时hbf不超过0.02。成 人的 hba约占0.95,hba₂占0.02～0.03,hbf不超过0.02。 (五)血容量 小儿血容量相对成人较多，新生儿血容量约占体重的10%,平均300ml;儿童约占体重的8%~ 10%;成人血容量约占体重的6%～8%。 (盛光耀) 第二节儿童贫血概述 贫血是指外周血中单位容积内的红细胞数或血红蛋白量低于正常。婴儿和儿童的红细胞数和血 红蛋白量随年龄不同而有差异。根据世界卫生组织的资料，血红蛋白(hb) 的低限值在6~59个月者 为110g/l, 血细胞比容(hct)为0.33;5~11岁hb 为115g/l,hct 为0.34;12～14岁hb 为120g/l, hct为0.36,海拔每升高1000m,血红蛋白上升4%;低于此值为贫血。6个月以下的婴儿由于生理性 贫血等因素，血红蛋白值变化较大，目前尚无统一标准。我国小儿血液会议(1989年)建议：血红蛋白 324 第十三章造血系统疾病 在新生儿期<145g/l,1～4 个月时<90g/l,4~6 个月时<100g/l 为贫血。 【贫血的分类】 1.按程度分类 根据外周血血红蛋白含量或红细胞数可分为4度：①血红蛋白从正常下限至 90g/l者为轻度；②~60g/l者为中度；③~30g/l者为重度；④<30g/l者为极重度。新生儿 hb 为 144～120g/l者为轻度，~90g/l 者为中度，～60g/l 者为重度，<60g/l 者为极重度。 2. 按病因分类 根据造成贫血的原因将其分为红细胞或血红蛋白生成不足、溶血性和失血性 3类。 (1)红细胞和血红蛋白生成不足 1)造血物质缺乏：如铁缺乏(缺铁性贫血)、维生素 b₁₂和叶酸缺乏(巨幼红细胞性贫血)、维生素 a缺乏、维生素b₆缺乏、铜缺乏、维生素c 缺乏、蛋白质缺乏等。 2)骨髓造血功能障碍：如再生障碍性贫血、单纯红细胞再生障碍性贫血。 3)感染性及炎症性贫血：如流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等感染。 4)其他：慢性肾病所致贫血、铅中毒所致贫血、癌症性贫血等。 (2)溶血性贫血可由红细胞内在异常或红细胞外在因素引起。 1)红细胞内在异常：①红细胞膜结构缺陷：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞 增多症、棘状红细胞增多、阵发性睡眠性血红蛋白尿等；②红细胞酶缺乏：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (g-6-pd) 缺乏、丙酮酸激酶(pk) 缺乏等；③血红蛋白合成或结构异常：如地中海贫血、血红蛋白 病等。 2)红细胞外在因素：①免疫因素：体内存在破坏红细胞的抗体，如新生儿溶血症、自身免疫性溶 血性贫血、药物所致的免疫性溶血性贫血等；②非免疫因素：如感染、物理化学因素、毒素、脾功能亢 进、弥散性血管内凝血等。 (3)失血性贫血：包括急性失血和慢性失血引起的贫血。 3. 按形态分类 根据红细胞数、血红蛋白量和血细胞比容计算平均红细胞容积(mcv)、平均红 细胞血红蛋白量(mch)、平均红细胞血红蛋白浓度(mchc), 将贫血分为4类(表13-1)。 表13-1 贫血的细胞形态分类 ------ |mcv(fl)|mch(pg)|mchc(g/l) ------ 正常值|80～94|28～32|320～380 ------ 大细胞性|>94|>32|320~380 ------ 正细胞性|80～94|28～32|320～380 ------ 单纯小细胞性|<80|<28|320～380 ------ 小细胞低色素性|<80|<28|<320 ------ 【临床表现】 贫血的临床表现与其病因、程度轻重、发生急慢等因素有关。急性贫血，如急性失血或溶血，虽贫 血程度轻，亦可引起严重症状甚至休克；慢性贫血，若机体各器官的代偿功能较好，可无症状或症状较 轻，当代偿不全时才逐渐出现症状。红细胞的主要功能是携带氧气，故贫血时组织与器官出现缺氧的 相关症状。 1.一般表现 皮肤、黏膜苍白为突出表现。贫血时皮肤(面、耳轮、手掌等)、黏膜(睑结膜、口腔 黏膜)及甲床呈苍白色；重度贫血时皮肤往往呈蜡黄色，易误诊为轻度黄疸；相反，伴有黄疸、青紫或其 他皮肤色素改变时可掩盖贫血的表现。此外，病程较长的患者易疲倦、毛发干枯、营养低下、体格发育 迟缓等。 2.造血器官反应 婴幼儿期的骨髓几乎全是红髓，贫血时，骨髓不能进一步代偿而出现骨髓外 造血，表现为肝脾和淋巴结肿大，外周血中可出现有核红细胞、幼稚粒细胞。 第十三章造血系统疾病 325 3. 各系统症状 (1)循环和呼吸系统：贫血时可出现呼吸加速、心率加快、脉搏加强、动脉压增高，有时可见毛细 血管搏动。重度贫血失代偿时，则出现心脏扩大、心前区收缩期杂音，甚至发生充血性心力衰竭。 (2)消化系统：胃肠蠕动及消化酶分泌功能均受影响，出现食欲减退、恶心、腹胀或便秘等。偶有 舌炎、舌乳头萎缩等。 (3)神经系统：常表现为精神不振、注意力不集中、情绪易激动等。年长儿童可有头痛、昏眩、眼 前有黑点或耳鸣等。 【诊断要点】 贫血是综合征，必须查清贫血的原因，才能进行合理和有效的治疗。因此，详细询问病史、全面的 体格检查和必要的实验室检查是贫血病因诊断的重要依据。 1.病史 (1)发病年龄：可提供诊断线索。不同年龄发生贫血的病因不同。出生即有严重贫血者要考虑 产前或产时失血；生后48小时内出现贫血伴有黄疸者，以新生儿溶血症可能性大；婴儿期发病者多考 虑营养缺乏性贫血、遗传性溶血性贫血；儿童期发病者多考虑慢性出血性贫血、再生障碍性贫血、其他 造血系统疾病、全身性疾病引起的贫血。 (2)病程经过和伴随症状：起病快、病程短者，提示急性溶血或急性失血；起病缓慢者，提示营养 性贫血、慢性失血、慢性溶血等。如伴有黄疸和血红蛋白尿提示溶血；伴有呕血、便血、血尿、瘀斑等提 示出血性疾病；伴有神经和精神症状，如嗜睡、震颤等提示维生素b₁₂ 缺乏；伴有骨痛提示骨髓浸润性 病变，肿瘤性疾病多伴有发热、肝脾及淋巴结肿大。 (3)喂养史：详细了解婴幼儿的喂养方法及饮食的质与量对诊断和病因分析有重要意义。单纯 乳类喂养未及时添加辅食的婴儿，易患营养性缺铁性贫血或巨细胞性贫血；幼儿及年长儿童饮食质量 差或搭配不合理者，可能为缺铁性贫血。 (4)过去史：询问有无寄生虫病，特别是钩虫病史；询问其他系统疾病，包括消化系统疾病、慢性 肾病、严重结核、慢性炎症性疾病(如类风湿病)等可引起贫血的有关疾病。此外，还要询问是否服用 对造血系统有不良影响的药物，如氯霉素、磺胺等。 (5)家族史：与遗传有关的贫血，如遗传性球形红细胞增多症、g-6-pd缺乏、地中海贫血等，家族 (或近亲)中常有同样患者。 2.体格检查 (1)生长发育：慢性贫血往往有生长发育障碍。某些遗传性溶血性贫血，例如长期贫血状态的重 型β地中海贫血，除发育障碍外，还表现有特殊面貌(颧、额突出，眼距宽、鼻梁低、下颌骨较大)等。 (2)营养状况：营养不良常伴有慢性贫血。 (3)皮肤、黏膜：皮肤和黏膜苍白的程度一般与贫血程度成正比。儿童因自主神经功能不稳定， 故面颊的潮红与苍白有时不一定能正确反映有无贫血，观察甲床、结膜及唇黏膜的颜色比较可靠。长 期慢性贫血者皮肤呈苍黄，甚至呈古铜色；反复输血者皮肤常有色素沉着。如贫血伴有皮肤、黏膜出 血点或瘀斑，要注意排除出血性疾病和白血病。伴有黄疸时提示溶血性贫血。 (4)指甲和毛发：缺铁性贫血的患者指甲菲薄、脆弱，严重者扁平甚至呈匙状甲。巨幼红细胞性 贫血患者头发细黄、干稀、无光泽，有时呈绒毛状。 (5)肝脾和淋巴结肿大：是婴幼儿贫血的重要体征。肝脾轻度肿大多提示髓外造血；如肝脾明显 肿大且以脾大为主者，多提示遗传性溶血性贫血。贫血伴有明显淋巴结肿大者，应考虑造血系统恶性 病变(如白血病、恶性淋巴瘤)。 除上述病史与体检资料外，还应注意贫血对各系统的影响，如心脏扩大和心尖部收缩期杂音等， 以及各系统可能的其他损害与贫血的因果关系。 3.实验室检查 血液检查是贫血鉴别诊断不可缺少的措施，临床上应由简而繁进行。一般根据 326 第十三章造血系统疾病 病史、体征和初步的实验室检查资料，通过综合分析，对大多数贫血可作出初步诊断或确定诊断；对一 些病情复杂暂时不能明确诊断者，亦可根据初步线索进一步选择必要的检查。 (1)外周血象：这是一项简单而又重要的检查方法。根据红细胞和血红蛋白量可判断有无贫血 及其程度，并可根据形态分类协助病因分析。仔细观察血涂片中红细胞的大小、形态及染色情况，对 贫血的病因诊断有帮助。如红细胞较小、染色浅、中央淡染色区扩大，多提示缺铁性贫血日；红细胞呈 球形，染色深，提示遗传性球形红细胞增多症日；红细胞大小不等，染色浅并有异形、靶形和碎片者，多 提示地中海贫血；红细胞形态正常则见于急性溶血或骨髓造血功能障碍。白细胞和血小板计数以及 观察血涂片中白细胞和血小板的质和量的改变，对判断贫血的原因也有帮助。 网织红细胞计数可反映骨髓造红细胞的功能。增多提示骨髓造血功能活跃，可见于急慢性溶血 或失血性贫血；减少提示造血功能低下，可见于再生障碍性贫血、营养性贫血等。此外，在治疗过程中 定期检查网织红细胞计数，有助于判断疗效，如缺铁性贫血经合理治疗后网织红细胞在1周左右即开 始增加。 (2)骨髓检查：骨髓涂片检查可直接了解骨髓造血细胞生成的质和量的变化，对某些贫血的诊断 具有决定性意义(如白血病、再生障碍性贫血、营养性巨幼红细胞性贫血)。骨髓活检对白血病、转移 瘤等骨髓病变具有诊断价值。 (3)血红蛋白分析检查：如血红蛋白碱变性试验、血红蛋白电泳、包涵体生成试验等，对地中海贫 血和异常血红蛋白病的诊断有重要意义。 (4)红细胞脆性试验：脆性增高见于遗传性球形红细胞增多症；减低则见于地中海贫血。 (5)特殊检查：红细胞酶活力测定对先天性红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血有诊断意义；抗人球 蛋白试验图 可诊断自身免疫性溶血；血清铁、铁蛋白、红细胞游离原卟啉等检查可以协助诊断缺铁性 贫血；核素铬-51可以测定红细胞寿命；基因诊断对遗传性溶血性贫血不但有诊断意义，还有产前诊断 价值。 【治疗原则】 1.去除病因 这是治疗贫血的关键，有些贫血在病因去除后很快可以治愈。对一些贫血原因暂 时未明的，应积极寻找病因，予以去除。 2.一般治疗 加强护理，预防感染，改善饮食质量和搭配等。 3.药物治疗 针对贫血的病因，选择有效的药物给予治疗，如铁剂治疗缺铁性贫血；维生素b₁₂ 和叶酸治疗巨幼红细胞性贫血；肾上腺皮质激素治疗自身免疫性溶血性贫血和先天性纯红细胞再生 障碍性贫血；“强化”免疫抑制(抗胸腺球蛋白、环孢素等)治疗再生障碍性贫血等。 4 .输红细胞 当贫血引起心功能不全时，输红细胞是抢救措施。长期慢性贫血者，若代偿功能 良好，可不必输红细胞；必须输注时应注意量和速度，贫血越严重，一次输注量越少且速度宜慢。一般 选用红细胞悬液，每次5～10ml/kg, 速度不宜过快，以免引起心力衰竭和肺水肿。对于贫血合并肺炎 的患儿，每次输红细胞量更应减少，速度减慢。 5. 造血干细胞移植 是目前根治严重遗传性溶血性贫血、再生障碍性贫血和“高危”白血病的有 效方法。 6.并发症治疗 婴幼儿贫血易合并急慢性感染、营养不良、消化功能紊乱等，应予积极治疗。同 时还应考虑贫血与合并症的相互影响的特点，如贫血患者在消化功能紊乱时对于体液失衡的调节能 力较无贫血的儿童差，在输液治疗时应予注意。 第三节营养性贫血 营养性贫血是一组由于各种原因导致造血原料供应不足，表现为红细胞及血红蛋白低于“正常” 的血液系统疾病。其临床表现并不局限于血液系统。尽管国人生活水平有了明显提高，营养性贫血 第十三章造血系统疾病 327 的发病率仍然较高，科学“营养”是降低本组疾病发生的重要措施。 一 、缺铁性贫血 缺铁性贫血(iron deficiency anemia,ida)是体内铁缺乏导致血红蛋白合成减少，临床上以小细胞 低色素性贫血、血清铁蛋白减少和铁剂治疗有效为特点的贫血症。本病以婴幼儿发病率最高，严重危 害儿童健康，是我国重点防治的儿童常见病之一。 【铁的代谢】 1. 人体内铁元素的含量及分布 正常人体内的含铁总量随着年龄、体重、性别和血红蛋白水平 的不同而异。正常成人男性体内总铁量约为50mg/kg,女性约为35mg/kg,新生儿约75mg/kg。总铁 量中约64%用于合成血红蛋白，32%以铁蛋白及含铁血黄素形式贮存于骨髓、肝和脾内，3.2%合成肌 红蛋白；<1%存在于含铁酶内和以运转铁的形式存在于血浆中。 2. 铁的来源 铁的来源主要有二： (1)外源性铁：主要来自食物，占人体铁摄入量的1/3;分为血红素铁和非血红素铁，前者吸收率 高于后者。动物性食物含铁量高且为血红素铁，吸收率达10%～25%;母乳与牛乳含铁量均低，但母 乳的铁吸收率比牛乳高2~3倍。植物性食物中的铁是非血红素铁，吸收率为1.7%～7.9%。 (2)内源性铁：体内红细胞衰老或破坏所释放的血红蛋白铁占人体铁摄入量的2/3,几乎全部被 再利用。 3.铁的吸收和运转 食物中的铁主要以fe²+的形式在十二指肠和空肠上段被吸收。进入肠黏 膜细胞的fe²+被氧化成fe³+,一部分与细胞内的去铁蛋白(apoferitin) 结合形成铁蛋白(feritin), 暂时 保存在肠黏膜细胞中；另一部分与细胞质中载体蛋白结合后移出胞外进入血液，与血浆中的转铁蛋白 (transferrin,tf) 结合，随血液循环将铁运送到需铁和贮铁组织，供给机体利用，红细胞破坏后释放出的 铁也同样通过与tf结合运送到骨髓等组织，被利用或贮存。 肠黏膜细胞调节铁的吸收，这种调节作用又通过体内贮存铁和转铁蛋白受体(tfr) 来调控。当 体内贮存铁充足或造血功能减退时，转铁蛋白受体(tfr) 与铁复合物合成减少，铁蛋白合成增加，肠 黏膜细胞内的铁大部分以铁蛋白形式贮存，随肠黏膜细胞的自然脱落而被排出体外，因而吸收减少； 当体内缺铁或造血功能增强时，tfr合成增加，铁蛋白合成减少，肠黏膜细胞内的tfr-铁复合物进入 血流，铁的吸收增加。 肠腔内一些因素也影响铁的吸收。维生素c、稀盐酸、果糖、氨基酸等还原物质等使fe³ 变成 fe²+,有利于铁的吸收；磷酸、草酸等可与铁形成不溶性铁酸盐，难于吸收；植物纤维、茶、咖啡、蛋、牛 奶、抗酸药物等可抑制铁的吸收。 正常情况下，血浆中的转铁蛋白仅1/3与铁结合，此结合的铁称为血清铁(serum iron,si);其余 2/3的转铁蛋白仍具有与铁结合的能力，在体外实验时加入一定量的铁可使其达到饱和状态，所加的 铁量即为未饱和铁结合力。血清铁与未饱和铁结合力之和称为血清总铁结合力(total iron binding ca- pacity,tibc)。血清铁在总铁结合力中所占的百分比称为转铁蛋白饱和度(transferin saturation,ts)。 4.铁的利用与储存 铁到达骨髓造血组织后即进入幼红细胞，在线粒体中与原卟啉结合形成血 红素，血红素与珠蛋白结合形成血红蛋白。此外，铁参与肌红蛋白和某些酶(如细胞色素c、单胺氧化 酶、核糖核酸还原酶、琥珀酸脱氢酶等)的合成。在体内未被利用的铁以铁蛋白及含铁血黄素的形式 贮存。在机体需要铁时，这两种铁均可被利用，通过还原酶的作用，使铁蛋白中的fe+ 释放，然后被氧 化酶氧化成fe³⁴,与转铁蛋白结合后被转运到需铁的组织。 5.铁的排泄 正常情况下每日仅有极少量的铁排出体外。小儿每日排出量约为15μg/kg,约2/ 3随脱落的肠黏膜细胞、红细胞、胆汁由肠道排出，其他经肾脏和汗腺排出，表皮细胞脱落也失去极微 量的铁。 6.铁的需要量 儿童由于生长发育的需要，每日需摄入的铁量相对较成人为多。足月儿自生后 328 第十三章造血系统疾病 4个月至3岁每天约需铁1mg/kg;早产儿需铁较多，约达2mg/kg;各年龄儿童每天摄入总量不宜超 过15mg。 7.胎儿和儿童期铁代谢特点 (1)胎儿期铁代谢特点：胎儿通过胎盘从母体获得铁，以孕后期3个月获得铁量最多，平均每日 约 4mg。故足月儿从母体所获得的铁足够其生后4～5个月内的需要；未成熟儿从母体获得的铁较 少，容易发生缺铁。当孕母严重缺铁，由于母体tfr 的代偿性增加和胎盘摄铁能力的下降，可影响胎 儿获取铁。 (2)婴幼儿期铁代谢的特点：足月新生儿体内总铁约75mg/kg,其中25%为贮存铁。生后由于 “生理性溶血”释放的铁较多，随后是“生理性贫血”期造血相对较低下，加之从母体获得的铁一般能 满足4个月的需要，故婴儿早期不易发生缺铁。但早产儿从母体获得铁少，且生长发育更迅速，可较 早发生缺铁。约4月龄以后，从母体获得的铁逐渐耗尽，加上此期生长发育迅速，造血活跃，因此对膳 食铁的需要增加，而婴儿主食人乳和牛乳的铁含量均低，不能满足机体的需要，贮存铁耗竭后即发生 缺铁，故6个月至2岁的小儿缺铁性贫血发生率高。 (3)儿童期和青春期铁代谢特点：儿童期一般较少缺铁，此期缺铁的主要原因是偏食，使摄取 的铁不足，或是食物搭配不合理，使铁的吸收受抑制；肠道慢性失血也是此期缺铁的原因。青春期 由于生长发育迅速，对铁的需要量增加，初潮以后少女如月经过多造成铁的丢失也是此期缺铁的 原因。 【病因】 1. 先天储铁不足 胎儿从母体获得的铁以妊娠最后3个月最多，故早产、双胎或多胎、胎儿失血 和孕母严重缺铁等均可使胎儿储铁减少。 2. 铁摄入量不足 这是缺铁性贫血的主要原因。人乳、牛乳、谷物中含铁量均低，如不及时添加 含铁较多的辅食，容易发生缺铁性贫血。 3.生长发育因素 婴儿期生长发育较快，3～4个月时和1岁时体重分别为出生时的2倍和3 倍；随着体重增加，血容量也增加较快，1岁时血液循环中的血红蛋白增加2倍；未成熟儿的体重及血 红蛋白增加倍数更高；如不及时添加含铁丰富的食物，则易致缺铁。 4. 铁的吸收障碍 食物搭配不合理可影响铁的吸收。慢性腹泻不仅铁的吸收不良，而且铁的排 泄也增加。 5.铁的丢失过多 正常婴儿每天排泄铁量相比成人多。每1ml血约含铁0.5mg,长期慢性失血 可致缺铁，如肠息肉、梅克尔憩室、膈疝、钩虫病等可致慢性失血，用不经加热处理的鲜牛奶喂养的婴 儿可因对牛奶过敏而致肠出血(每天失血约0.7ml)。 【发病机制】 1.缺铁对血液系统的影响 铁是合成血红蛋白的原料，缺铁时血红素生成不足，进而血红蛋白 合成减少，导致新生的红细胞内血红蛋白含量不足，细胞质减少，细胞变小；而缺铁对细胞的分裂、增 殖影响较小，故红细胞数量减少程度不如血红蛋白明显，从而形成小细胞低色素性贫血。缺铁通常经 过以下3个阶段才发生贫血：①铁减少期(iron depletion,id):此阶段体内贮存铁已减少，但供红细胞 合成血红蛋白的铁尚未减少；②红细胞生成缺铁期(iron deficient erythropoiesis,ide):此期贮存铁进一 步耗竭，红细胞生成所需的铁亦不足，但循环中血红蛋白的量尚未减少；③缺铁性贫血期(iron deficiency anemia,ida):此期出现小细胞低色素性贫血，还有一些非造血系统的症状。 2. 缺铁对其他系统的影响 缺铁可影响肌红蛋白的合成，并可使多种含铁酶(如细胞色素c、单 胺氧化酶、核糖核苷酸还原酶、琥珀酸脱氢酶等)的活性减低。由于这些含铁酶与生物氧化、组织呼 吸、神经介质分解与合成有关，故铁缺乏时造成细胞功能紊乱，尤其是单胺氧化酶的活性降低，造成重 要的神经介质，如5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺发生明显变化，不能正常发挥功能，因 而产生一些非造血系统的表现，如体力减弱、易疲劳、表情淡漠、注意力难于集中、注意力减退和智力 第十三章造血系统疾病 329 减低等。缺铁还可引起组织器官的异常，如口腔黏膜异常角化、舌炎、胃酸分泌减少、脂肪吸收不良和 反甲等。此外，缺铁还可引起细胞免疫功能降低，易患感染性疾病。 【临床表现】 任何年龄均可发病，以6个月至2岁最多见。发病缓慢，其临床表现随病情轻重而有所不同。 1.一般表现 皮肤黏膜逐渐苍白，以唇、口腔黏膜及甲床较明显，易疲乏，不爱活动。年长儿可 诉头晕、眼前发黑、耳鸣等。 2. 髓外造血表现 由于髓外造血，肝、脾可轻度肿大；年龄越小，病程越久，贫血越重，肝脾大越 明显。 3. 非造血系统症状 (1)消化系统症状：食欲减退，少数有异食癖(如嗜食泥土、墙皮、煤渣等);可有呕吐、腹泻；可出 现口腔炎、舌炎或舌乳头萎缩；重者可出现萎缩性胃炎或吸收不良综合征。 (2)神经系统症状：表现为烦躁不安或委靡不振、精神不集中、记忆力减退，智力多数低于同 龄儿。 (3)心血管系统症状：明显贫血时心率增快，严重者心脏扩大，甚至发生心力衰竭。 (4)其他：因细胞免疫功能降低，常合并感染。可因上皮组织异常而出现反甲口。 【实验室检查】 1.外周血象 血红蛋白降低比红细胞数减少明显，呈小细胞低色素性贫血。外周血涂片可见红 细胞大小不等，以小细胞为多，中央淡染区扩大。平均红细胞容积(mcv)<80fl, 平均红细胞血红蛋白 量(mch)<26pg, 平均红细胞血红蛋白浓度(mchc)<310g/l。网织红细胞数正常或轻度减少。白细 胞、血小板一般无改变。 2.骨髓象图 呈增生活跃，以中、晚幼红细胞增生为主。各期红细胞均较小，胞质少，染色偏蓝， 显示胞质成熟程度落后于胞核。粒细胞和巨核细胞系一般无明显异常。 3.有关铁代谢的检查 (1)血清铁蛋白(serum feritin,sf):可较敏感地反映体内贮存铁的情况，因而是诊断缺铁铁减少 期(id 期)的敏感指标。其放射免疫法测定的正常值：<3个月婴儿为194~238μg/l,3 个月后为18~ 91μg/l;<12μg/l,提示缺铁。由于感染、肿瘤、肝脏和心脏疾病时sf 明显升高，故当缺铁合并这些疾 病时其sf值可不降低，此时测定红细胞内碱性铁蛋白有助诊断。 (2)红细胞游离原卟啉(fre erythrocyte protoporphyrin,fep):红细胞内缺铁时fep 不能完全与铁 结合成血红素，血红素减少又反馈性地使fep 合成增多，未被利用的fep在红细胞内堆积，导致fep 值增高，当fep>0.9μmol/l(500μg/dl) 即提示细胞内缺铁。如sf 值降低、fep升高而未出现贫血，这 是红细胞生成缺铁期(ide 期)的典型表现。fep 增高还见于铅中毒、慢性炎症和先天性原卟啉增 多症。 (3)血清铁(si)、总铁结合力(tibc)和转铁蛋白饱和度(ts): 这3项检查反映血浆中的铁含量， 通常在缺铁性贫血期(ida 期)才出现异常：即si 和 ts 降低，tibc升高。si 正常值为12.8~ 31.3μmol/l(75～175μg/dl),<9.0～10.7μmol/l(50~60μg/dl)有意义，但其生理变异大，并且在感 染、恶性肿瘤、类风湿关节炎等疾病时也可降低。tibc>62.7μmol/l(350μg/dl) 有意义；其生理变异 较小，在病毒性肝炎时可增高。ts<15%有诊断意义。 4.骨髓可染铁 骨髓涂片用普鲁士蓝染色镜检，细胞外铁减少。观察红细胞内铁粒细胞数，如< 15%,提示贮存铁减少(细胞内铁减少),这是一项反映体内贮存铁的敏感而可靠的指标。 【诊断】 根据病史，特别是喂养史、临床表现和血象特点，一般可作出初步诊断。进一步进行有关铁代谢 的生化检查有确诊意义。必要时可进行骨髓检查。用铁剂治疗有效可证实诊断。 地中海贫血、异常血红蛋白病、维生素b。缺乏性贫血、铁粒幼红细胞性贫血和铅中毒等亦表现为 330 第十三章造血系统疾病 小细胞低色素性贫血，应根据各病临床特点和实验室检查特征加以鉴别。 【治疗】 主要原则为去除病因和补充铁剂。 1.一般治疗 加强护理，保证充足睡眠；避免感染，如伴有感染者应积极控制感染；重度贫血者 注意保护心脏功能。根据患者消化能力，适当增加含铁质丰富的食物，注意饮食的合理搭配，以增加 铁的吸收。 2. 去除病因 对饮食不当者应纠正不合理的饮食习惯和食物组成，有偏食习惯者应予纠正。如 有慢性失血性疾病，如钩虫病、肠道畸形等，应予及时治疗。 3. 铁剂治疗 (1)口服铁剂：铁剂是治疗缺铁性贫血的特效药，若无特殊原因，应采用口服给药；二价铁盐容易 吸收，故临床均选用二价铁盐制剂。常用的口服铁剂有硫酸亚铁(含元素铁20%)、富马酸亚铁(含元 素铁33%)、葡萄糖酸亚铁(含元素铁12%)、琥珀酸亚铁(含元素铁35%)等，口服铁剂的剂量为元素 铁每日4~6mg/kg,分3次口服，以两餐之间口服为宜；为减少胃肠副作用，可从小剂量开始，如无不 良反应，可在1~2日内加至足量。近年的研究显示，蛋白琥珀酸铁每天1次的临床疗效与传统铁剂 每天3次相当，但依从性增高。牛奶、茶、咖啡及抗酸药等与铁剂同服均可影响铁的吸收。 (2)注射铁剂：注射铁剂较容易发生不良反应，甚至可发生过敏反应致死，故应慎用。其适应证 是：①诊断肯定，但口服铁剂后无治疗反应者；②口服后胃肠反应严重，虽改变制剂种类、剂量及给药 时间仍无改善者；③由于胃肠疾病胃肠手术后不能应用口服铁剂或口服铁剂吸收不良者。常用注射 铁剂有山梨醇柠檬酸铁复合物，专供肌内注射用；右旋糖酐铁复合物，为氢氧化铁与右旋糖酐铁复合 物，可供肌内注射或静脉注射；葡萄糖氧化铁，供静脉注射用。 补给铁剂12～24小时后，细胞内含铁酶开始恢复，烦躁等精神症状减轻，食欲增加。网织红细胞 于服药2~3天后开始上升，5~7日达高峰，2～3周后下降至正常。治疗1~2周后血红蛋白逐渐上 升，通常于治疗3~4周达到正常。如3周内血红蛋白上升不足20g/l,应注意寻找原因。如治疗反应 满意，血红蛋白恢复正常后再继续服用铁剂6~8周，以增加铁贮存。 4. 输红细胞 一般不必输红细胞，输注红细胞的适应证是：①贫血严重，尤其是发生心力衰竭 者；②合并感染者；③急需外科手术者。贫血越严重，每次输注量应越少。hb 在30g/l以下者，应采 用等量换血方法；hb在30～60g/l 者，每次可输注红细胞悬液4～6ml/kg;hb 在60g/l以上者，不必 输红细胞。 【预防】 做好卫生宣教工作，使全社会认识到缺铁对儿童的危害性及做好预防工作的重要性，使之成为儿 童保健工作中的重要内容。主要预防措施包括：①提倡母乳喂养，因母乳中铁的吸收利用率较高； ②做好喂养指导，无论是母乳或人工喂养的婴儿，均应及时添加含铁丰富且铁吸收率高的辅助食品， 如精肉、血、内脏、鱼等，并注意膳食合理搭配，婴儿如以鲜牛乳喂养，必须加热处理以减少牛奶过敏所 致肠道失血；③婴幼儿食品(谷类制品、牛奶制品等)应加入适量铁剂加以强化；④对早产儿，尤其是 非常低体重的早产儿，宜自2个月左右给予铁剂预防。 二 、营养性巨幼细胞性贫血 营养性巨幼细胞性贫血(nutritional megaloblastic anemia)是由于维生素b₁₂ 和(或)叶酸缺乏所致 的一种大细胞性贫血。主要临床特点是贫血、神经精神症状、红细胞的胞体变大、骨髓中出现巨幼红 细胞、用维生素b₁₂和(或)叶酸治疗有效。 【病因) 1. 摄入量不足 单纯母乳喂养而未及时添加辅食、人工喂养不当及严重偏食的婴幼儿，其饮食 中缺乏肉类、动物肝、肾及蔬菜，可致维生素b₁₂ 和叶酸缺乏。羊乳含叶酸量很低，单纯以羊奶喂养者 第十三章造血系统疾病 可致叶酸缺乏。 2. 需要量增加 婴儿生长发育较快，对叶酸、维生素b₁₂ 的需要量也增加，严重感染者维生素b₂ 的消耗量增加，需要量相应增加。 3.吸收或代谢障碍 食物中维生素b₁₂ 必须与胃底部壁细胞分泌的糖蛋白结合成复合物才能在 末端回肠黏膜吸收，进入血液循环后再与转钴胺素蛋白(transcobalamin,tc)结合，运送到肝脏。慢性 腹泻影响叶酸吸收，先天性叶酸代谢障碍(如小肠吸收叶酸缺陷及叶酸转运功能障碍)也可致叶酸 缺乏。 【发病机制1e 叶酸在叶酸还原酶的还原作用和维生素b₁₂ 的催化作用下变成四氢叶酸，后者是dna 合成过程 中必需的辅酶。当维生素b₁ 或叶酸缺乏，使四氢叶酸减少，导致 dna合成减少。幼稚红细胞内的 dna 合成减少，使其分裂和增殖时间延长，出现细胞核的发育落后于胞质而血红蛋白的合成不受影 响的发育，红细胞的胞体变大，形成巨幼红细胞。由于红细胞生成速度变慢；巨幼红细胞在骨髓内易 被破坏；进入血液循环的红细胞寿命也较短，从而出现贫血。 dna合成不足也导致粒细胞核成熟障碍，使其胞体增大，出现巨大幼稚粒细胞和中性粒细胞分 叶过多现象，而且亦可使巨核细胞的核发育障碍而致巨大血小板。 维生素 b₁₂能促使脂肪代谢产生的甲基丙二酸转变成琥珀酸而参与三羧酸循环，此作用与神经髓 鞘中脂蛋白形成有关，因而能保持中枢和外周髓鞘神经纤维的功能完整性；当其缺乏时，可导致中枢 和外周神经髓鞘受损，出现神经精神症状。叶酸缺乏主要引起情感改变，偶见深感觉障碍，其机制尚 未明了。 维生素b₁₂缺乏还可使中性粒细胞和巨噬细胞吞噬细菌后的杀灭细菌作用减弱，使组织、血浆及 尿液中甲基丙二酸堆积，后者是结核分枝杆菌细胞壁成分的原料，有利于结核分枝杆菌生长，故维生 素 b₁ 缺乏者易伴结核病。 【临床表现】 以6个月至2岁多见，起病缓慢。 1.一般表现 多呈虚胖或颜面轻度水肿，毛发纤细、稀疏、黄色，严重者皮肤有出血点或瘀斑。 2. 贫血表现 皮肤常呈蜡黄色，睑结膜、口唇、指甲等处苍白，偶有轻度黄疸；疲乏无力，常伴肝 脾大。 3. 神经精神症状 可出现烦躁不安、易怒等症状。维生素b₁₂缺乏者表现为表情呆滞、目光发 直、对周围反应迟钝、嗜睡、不认亲人、少哭不笑，智力、动作发育落后甚至退步。重症病例可出现不规 则性震颤、手足无意识运动，甚至抽搐、感觉异常、共济失调、踝阵挛和babinski征阳性等。叶酸缺乏 不发生神经系统症状，但可导致神经精神异常。 4. 消化系统症状 常出现较早，如厌食、恶心、呕吐、腹泻和舌炎等。 【实验室检查】 1. 外周血象 呈大细胞性贫血，mcv>94fl,mch>32pg 。血涂片可见红细胞大小不等，以大细 胞为多，易见嗜多色性和嗜碱点彩红细胞，可见巨幼变的有核红细胞，中性粒细胞呈分叶过多现象。 网织红细胞、白细胞、血小板计数常减少。 2.骨髓象 增生明显活跃，以红系增生为主，粒系、红系均出现巨幼变，表现为胞体变大、核染色 质粗而松、副染色质明显。中性粒细胞的胞质空泡形成，核分叶过多。巨核细胞的核有过度分叶现 象，巨大血小板回。 3. 血清维生素b₁2和叶酸测定 血清维生素b₁₂正常值为200～800ng/l,<100ng/l 为缺乏。血 清叶酸水平正常值为5～6μg/l,<3μg/l 为缺乏。 【诊断】 根据临床表现、血象和骨髓象可诊断为巨幼细胞性贫血。在此基础上，如神经精神症状明显，则 331 332 第十三章造血系统疾病 考虑为维生素b₁ 缺乏所致。有条件时测定血清维生素b₂ 或叶酸水平可进一步协助确诊。 【治疗】 1.一般治疗 注意营养，及时添加辅食；加强护理，防止感染。 2. 去除病因 对引起维生素b₂ 和叶酸缺乏的原因应予去除。 3.维生素b12和叶酸治疗 有神经精神症状者，应以维生素b₁₂ 治疗为主，如单用叶酸反而有加 重症状的可能。维生素b₁₂500～1000μg一次肌内注射；或每次肌内注射100μg,每周2~3次，连用数 周，直至临床症状好转，血象恢复正常为止；当有神经系统受累表现时，可予每日1mg,连续肌内注射2 周以上；由于维生素b₁₂吸收缺陷所致的患者，每月肌内注射1mg, 长期应用。用维生素b₁₂治疗后6~ 7小时骨髓内巨幼红细胞可转为正常幼红细胞；一般精神症状2~4天后好转；网织红细胞2~4天开 始增加，6~7天达高峰，2周后降至正常；神经精神症状恢复较慢。 叶酸口服剂量为5mg,每日3次，连续数周至临床症状好转、血象恢复正常为止。同时口服维生 素c 有助于叶酸的吸收。服叶酸1~2天后食欲好转，骨髓中巨幼红细胞转为正常；2~4天网织红细 胞增加，4~7天达高峰；2～6周红细胞和血红蛋白恢复正常。因使用抗叶酸代谢药物而致病者，可用 亚叶酸钙(calc leucovorin)治疗。先天性叶酸吸收障碍者，口服叶酸剂量应增至每日15～50mg才 有效。 治疗初期，由于大量新生红细胞，使细胞外钾转移至细胞内，可引起低血钾，甚至发生低血钾性婴 儿猝死，应预防性补钾。 【预防】 改善哺乳母亲的营养，婴儿应及时添加辅食，注意饮食均衡，及时治疗肠道疾病，注意合理应用抗 叶酸代谢药物。 第四节溶血性贫血 溶血性贫血(hemolytic anemia)是多种病因引起红细胞寿命缩短或过早破坏，且超过了骨髓代偿 造红细胞能力的一组疾病。 正常红细胞寿命为120天左右，每天约1%的衰老红细胞在脾脏清除，同时，相当量的新生红细胞 从骨髓中释放进入血液循环，当红细胞破坏的速度过快和(或)量大于骨髓的代偿能力，即发生本综 合征。 一 、遗传性球形红细胞增多症 遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis,hs)是红细胞膜先天性缺陷的溶血性贫血，以 不同程度的贫血、反复出现黄疸、脾大、球形红细胞增多及红细胞渗透脆性增加为特征。 【病因和发病机制】 本病大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。正常红细胞膜由双层脂质和膜蛋 白组成曰。本病由于调控红细胞膜蛋白的基因突变，造成膜骨架蛋白(膜收缩蛋白、锚蛋白)单独或 联合缺陷。缺陷造成红细胞的病理生理改变：①红细胞膜双层脂质不稳定，以出芽形式形成囊状而丢 失，使红细胞表面积减少，表面积与体积比值下降，红细胞变成球形；②红细胞膜阳离子通透性增加， 钠和水进入胞内而钾透出胞外，为了维持红细胞内外钠离子平衡，钠泵作用加强致atp 缺乏，钙-atp 酶受抑，致细胞内钙离子浓度升高并沉积在红细胞膜上；③红细胞膜蛋白磷酸化功能下降，过氧化物 酶增加，与膜结合的血红蛋白增加，导致红细胞变形性下降。球形红细胞的细胞膜变形性和柔韧性减 弱，少量水分进入胞内即易胀破而溶血，红细胞通过脾时易被破坏而溶解，发生血管外溶血。 【临床表现】 贫血、黄疸、脾大是本病的三大特征，而且在慢性溶血性贫血的过程中易出现急性溶血发作。发 第十三章造血系统疾病 病年龄越小，症状越重。新生儿期起病者出现急性溶血性贫血和高胆红素血症；婴儿和儿童患者贫血 的程度差异较大，大多为轻至中度贫血。黄疸可见于大部分患者，多为轻度，呈间歇性。几乎所有患 者均有脾大，且随年龄增长而逐渐显著,溶血危象时肿大明显。肝脏多为轻度大。未行脾切除的年长 儿可并发色素性胆石症，10岁以下发生率为5%,发现胆结石最小年龄为4～~5岁。长期贫血可因骨 髓代偿造血而致骨骼改变，但程度一般较地中海贫血轻。偶见踝部溃疡。 在慢性病程中，常因感染、劳累或情绪紧张等因素诱发“溶血危象”:贫血和黄疸突然加重，伴有 发热、寒战、呕吐，脾大显著并有疼痛。也可出现“再生障碍危象”:表现为以红系造血受抑为主的骨 髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有不同程度的白细胞和血小板减少。后者与微小病毒 (parvovirus)b19感染有关，呈自限性过程，持续数天或1～2周缓解。 【实验室检查】 1. 外周血象 贫血多为轻至中度，发生危象时可呈重度；网织红细胞升高；mcv 和mch 多正常， mchc可增加；白细胞及血小板多正常。外周血涂片可见胞体小、染色深、中心浅染区消失的球形红 细胞增多口 ，是本病的特征，约占红细胞数的0.2～0.4。仅少数患者球形红细胞数量少或红细胞形 态改变不明显。 2. 红细胞渗透脆性试验 大多数病例红细胞渗透脆性增加，0.5%～0.75%盐水开始溶血， 0.40%完全溶血。24小时孵育脆性试验则100%病例阳性。 3 .其他 溶血的证据，如血清非结合胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原 增加。红细胞自身溶血试验阳性，加入葡萄糖或atp可以纠正。骨髓象示红细胞系统明显增生，但 有核红细胞形态无异常。酸化甘油试验阳性。采用十二磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳或放射免疫法测 定膜蛋白含量有助于判断膜蛋白的缺陷。分子生物学方法可确定基因突变位点。 【诊断和鉴别诊断】 根据贫血、黄疸、脾大等临床表现，球形红细胞增多，红细胞渗透脆性增加或孵育后红细胞渗透脆 性试验增加即可作出初步诊断；并应行家族调查，阳性家族史即可确诊。须注意当本病合并缺铁时， 红细胞渗透脆性可能正常。自身免疫性溶血患者既有溶血的表现，球形红细胞亦明显增多，易与本病 混淆，coombs 试验阳性、肾上腺皮质激素治疗有效等可资鉴别。轻型 hs溶血发作时可误诊为黄疸型 肝炎，应注意鉴别。 【治疗】 1. 一般治疗 注意防治感染，避免劳累和情绪紧张。适当补充叶酸。 2. 防治高胆红素血症 见于新生儿发病者(参阅第七章第九节)。 3. 输注红细胞 贫血轻者无须输红细胞，重度贫血或发生溶血危象时应输红细胞。发生再生障 碍危象时除输红细胞外，必要时输血小板。 4.脾切除 有显著疗效，术后黄疸消失、贫血纠正，不再发生溶血危象和再生障碍危象，红细胞 寿命延长，但不能根除先天缺陷。手术应于5岁以后进行，因过早切脾可降低机体的免疫功能，易发 生严重感染。若反复再生障碍危象或重度溶血性贫血致生长发育迟缓，则手术年龄可提早。切脾时 注意有无副脾，如有应同时切除。为防止术后感染，应在术前1~2周注射多价肺炎球菌疫苗，术后应 用长效青霉素预防治疗1年。脾切除术后血小板数于短期内升高，如>800×109/l, 应予抗血小板凝集 药物，如双嘧达莫等。 二 、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g-6-pd) 缺乏症是一种x 连锁不完全显性红细胞酶缺陷病。本病 分布遍及世界各地，估计全世界有2亿以上的人患有g-6-pd 缺乏症。但各地区、各民族间的发病率 差异很大。高发地区为地中海沿岸国家、东印度、菲律宾、巴西和古巴等。在我国，此病主要见于长江 流域及其以南各省，以云南、海南、广东、广西、福建、四川、江西、贵州等省(自治区)的发病率较高，北 333 334 第十三章造血系统疾病 方地区较为少见。 【病因】 本病是由于g-6-pd的基因突变所致。g-6-pd基因定位于x染色体长臂2区8带(xq28), 全长 约18.5kb,含13个外显子，编码515个氨基酸。男性半合子和女性纯合子均表现为g-6-pd显著缺 乏；女性杂合子发病与否取决于其g-6-pd 缺乏的细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同 的表现度，故称为不完全显性。 迄今，g-6-pd基因的突变已达122种以上；中国人(含海外华裔)的g-6-pd 基因突变型即有17 种，其中最常见的是nt1376g→t(占57 .6%)、nt1388g→a(占14.9%),其他突变有nt95a→g、 nt493a→g、nt1024g→t等。同一地区的不同民族其基因突变型相似，而分布在不同地区的同一民族 其基因突变型则差异很大。 【发病机制】曰 本病发生溶血的机制尚未完全明了，目前认为服用氧化性药物(如伯氨喹)诱发溶血的机制为： g-6-pd在磷酸戊糖旁路中是6-磷酸葡萄糖(g-6-p) 转变为6-磷酸葡萄糖酸(g-6-pg) 反应中必需的 酶。g-6-pd 缺乏时，使还原型三磷酸吡啶核苷(nadph)减少，不能维持生理浓度的还原型谷胱甘肽 (gsh), 从而使红细胞膜蛋白和酶蛋白中的巯基遭受氧化，破坏了红细胞膜的完整性。nadph减少 后，使高铁血红蛋白(mhb) 不能转变为氧合血红蛋白，mhb增加致红细胞内不可溶性变性珠蛋白小 体(heinz body)形成明显增加，红细胞膜变硬，通过脾脏时被破坏，导致溶血。新生的红细胞g-6-pd 活性较高，对氧化性药物有较强的“抵抗性”,当衰老红细胞酶活性过低而被破坏后，新生红细胞即代 偿性增加，故不再发生溶血，呈“自限性”。蚕豆诱发溶血的机制未明，蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、 蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂的物质，可能与蚕豆病的发病有关，但很多g-6-pd缺乏者在进食蚕 豆后并不一定发病，故认为还有其他因素参与，尚待进一步研究。 【临床表现】 根据诱发溶血的不同原因，可分为以下5种临床类型。 1.伯氨喹型药物性溶血性贫血 是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血。此 类药物包括：抗疟药(伯氨喹、奎宁等)、解热镇痛药(阿司匹林、安替比林等)、硝基呋喃类、磺胺类、砜 类、萘苯胺、大剂量维生素k、丙磺舒、川莲、腊梅花等。常于服药后1～~3天出现急性血管内溶血。有 头晕、厌食、恶心、呕吐、疲乏等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中 毒和急性肾衰竭。溶血过程呈自限性是本病的重要特点，轻症的溶血持续1~2天或1周左右临床症 状逐渐改善而自愈。 2.蚕豆病 常见于<10岁的儿童，男孩多见，常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品(如 粉丝)均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。通常于进食蚕豆或其制品后24～48小时内发病 表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹型药物性溶血性贫血相似。 3. 新生儿黄疸 在 g-6-pd 缺乏症高发地区，由g-6-pd 缺乏引起的新生儿黄疸并不少见。感 染、病理产、缺氧、哺乳的母亲服用了氧化剂药物，或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶 血，但也有不少病例无诱因可查。黄疸大多于出生2~4天后达高峰，半数患者可有肝脾大，贫血大多 数为轻度或中度，重者可致胆红素脑病。 4.感染诱发的溶血 细菌、病毒感染可诱发g-6-pd缺乏者发生溶血，一般于感染后几天之内突 然发生溶血，程度大多较轻，黄疸多不显著。 5. 先天性非球形细胞性溶血性贫血(congenital non spherocytic hemolytic anemia,cn- sha) 在无诱因的情况下出现慢性溶血，常于婴儿期发病，表现为贫血、黄疸、脾大；可因感染或服 药而诱发急性溶血。约有半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病。 【实验室检查】 1. 红细胞 g-6-pd 缺乏的筛选试验 常用3种方法： 第十三章造血系统疾病 (1)高铁血红蛋白还原试验：正常还原率>0.75;中间型为0.74～0.31;显著缺乏者<0.30。此试 验可出现假阳性或假阴性，故应配合其他有关实验室检查。 (2)荧光斑点试验：正常10分钟内出现荧光；中间型者10～30分钟出现荧光；严重缺乏者30分 钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。 (3)硝基四氮唑蓝(nbt)纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。 2. 红细胞 g-6-pd 活性测定 这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同： (1)世界卫生组织(who)推荐的 zinkham法为(12.1±2.09)iu/ghb。 (2)国际血液学标准化委员会(sicsh)推荐的clock与 mclean法为(8.34±1.59)iu/ghb。 (3)nbt 定量法为13.1～30.0bnt单位。 (4)近年开展g-6-pd/6-pgd比值测定，可进一步提高杂合子的检出率，正常值为成人1.0~ 1.67,脐带血1.1～2.3,低于此值为g-6-pd缺乏。 3. 变性珠蛋白小体生成试验 在溶血时阳性细胞>0.05;溶血停止时呈阴性。不稳定血红蛋白 病患者此试验亦可为阳性。 4.g-6-pd 基因检测 可采用限制性内切酶片段长度多态性(rflp) 连锁分析、pcr-限制酶切 法、等位基因特异性寡核苷酸探针点杂交(pcr-as0)、反向点杂交(rdb)、多重 snapshot基因诊断和 dna测序等方法检测g-6-pd基因突变位点。 【诊断】 阳性家族史或过去病史均有助于临床诊断。病史中有急性溶血特征，并有食蚕豆或服药物史，或 新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者，均应考虑本病。结合实验室检查即可确诊。 【治疗】 对急性溶血者，应去除诱因。在溶血期应供给足够水分，注意纠正电解质失衡，口服碳酸氢钠，使 尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积。贫血较轻者不需要输血，去除诱因后溶血大多于1 周内自行停止。严重贫血时，可输g-6-pd 正常的红细胞。应密切注意肾功能，如出现肾衰竭，应及时 采取有效措施。 新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。 【预防】 在 g-6-pd缺陷高发地区，应进行群体g-6-pd缺乏症的普查；已知为g-6-pd缺乏者应避免进食 蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。 三、地中海贫血 地中海贫血又称海洋性贫血(thalassemia)、珠蛋白生成障碍性贫血，是遗传性溶血性贫血的一组 疾病。其共同特点是珠蛋白基因的缺陷使一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成，导致血红蛋 白的组成成分改变。本组疾病的临床症状轻重不一。 本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四 川、重庆等省、自治区、直辖市发病率较高，在北方较为少见。 【病因和发病机制】 正常人血红蛋白(hb) 中的珠蛋白含4种肽链，即α、β、γ和8。根据珠蛋白肽链组合的不同，形 成3种血红蛋白，即 hba(α2β2) 、hba2(α282) 和 hbf(α2y2) 。 当遗传缺陷时，珠蛋白基因功能障 碍，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。根据肽链合成障碍的不同，分别称为α、β、8β 和8等地中海贫血。其中以α和β地中海贫血较常见。 1. β地中海贫血 人类β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节(11p1.2)。β地中海 贫血的病因主要是该基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全 受抑制，称为β0地中海贫血；有些点突变或缺失使β链的生成部分受抑制，则称为β+地中海贫血。 335 336 第十三章造血系统疾病 染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等 位基因的突变点不同者称为复合杂合子。 重型β地中海贫血是纯合子或复合杂合子状态。因β链生成完全或明显受到抑制，以致含有β 链的hba合成减少或消失，而多余的α链与γ链结合而成为hbf(α2y2), 使 hbf明显增加。由于 hbf 的氧亲和力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着 于红细胞膜上，使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽 能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透 性，从而导致红细胞寿命缩短。所以，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成 素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治 疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。 轻型β地中海贫血是杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，其病理生理改变极轻微。中间型β地 中海贫血是复合杂合子和某些变异型的纯合子或复合杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型 之间。 2. α地中海贫血 人类α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端(16p13.3)。每条染色体 各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。α地中海贫血可由于α珠蛋白基因缺 失或点突变所致。若一条染色体上仅一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成仅减少，称为α+地中海 贫血；若染色体上共有两个α基因缺失或缺陷，则无α链合成，称为a0 地中海贫血。 重型α地中海贫血是α0地中海贫血的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完 全无α链生成，含有α链的hba、hba2 和hbf 的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量γ链合成y4 (hb bart) 。hb bart 对氧的亲和力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型α地中海贫 血是α0和α+地中海贫血的双重杂合子状态，是由三个α珠蛋白基因缺失或缺陷所致，患者仅能合成 少量α链，其多余的β链即合成hbh(β4)。hbh 对氧亲和力较高，又是一种不稳定的血红蛋白，容易 在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。 轻型α地中海贫血是α+地中海贫血纯合子或α0地中海贫血杂合子状态，它有2个α珠蛋白基 因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。静止型α地中海贫血仅有一个α基 因缺失或缺陷，是α+地中海贫血杂合子状态，α链的合成略为减少，病理生理可没有改变。 【临床表现和实验室检查】 1. β地中海贫血 根据病情轻重的不同，分为以下三型。 (1)重型：又称cooley 贫血。患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面 色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。常需每4周左右输红细胞以 纠正严重贫血。长期中度或以上贫血者，由于骨髓代偿性增生，将导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于 掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距 增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿易并发支气管炎或肺炎。本病如不输红细胞以纠正严重贫血， 多于5岁前死亡。若只纠正贫血，不进行铁螯合治疗，易并发含铁血黄素沉着症：过多的铁沉着于心 肌和其他脏器，如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害，其中最严重的是心力衰竭，是导致患儿死亡 的重要原因之一。自20世纪90年代开始，经推广规律的输红细胞和铁螯合治疗，本病的临床症状和 体征可不典型，且预期寿命也明显延长。 实验室检查：外周血象口呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、 靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周小体等；网织红细胞正常或增 高。骨髓象红系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗 透脆性明显减低。hbf 含量明显增高，大多>0.40,这是诊断重型β地中海贫血的重要依据。颅骨x 线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。 (2)轻型：患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被 第十三章造血系统疾病 忽略，多在重型患者家族调查时被发现。 实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆性正常或减低，血红蛋白电泳显示 hba2 含量增高(0.035~0.060),这是本型的特点。hbf 含量正常。 (3)中间型：多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻度或中度 大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。 实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，hbf含量约为0.40～0.80, hba2 含量正常或增高。 2. α地中海贫血 (1)静止型：患者无症状，也可呈现正常血红蛋白量；红细胞形态正常，甚至没有红细胞体积的变 小，出生时脐带血中hb bart含量为0.01~0.02,但3个月后即消失，故容易漏诊。 (2)轻型：患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性正 常/降低；变性珠蛋白小体阳性；hba2 和hbf 含量正常或稍低。患儿脐血hb bart 含量为0.034 ~0.140, 于生后6个月时完全消失。 (3)中间型：又称血红蛋白h 病。患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、 肝脾大、轻度黄疸；学龄期后可出现类似重型β地中海贫血的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化 性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。 实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地中海贫血；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋 白小体阳性；hba2及 hbf含量正常。出生时血液中含有约0.25hb bart及少量hbh;随年龄增长， hbh 逐渐取代hb bart,其含量约为0.024~0.44。包涵体生成试验阳性。 (4)重型：又称hb bart胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死 亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾大、腹腔积液、胸腔积液。胎盘巨大且质脆。 实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型β地中海贫血，有核红细胞和网织红细胞明显增 高。血红蛋白中几乎全是hb bart或同时有少量hbh,无 hba、hba2和 hbf。 【诊断和鉴别诊断】 根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时，可进行基因诊断。 本病须与下列疾病鉴别。 1. 缺铁性贫血 轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处，故 易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游 离原卟啉升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。对可疑病例可借助血红蛋白碱变性试验和血红蛋白电泳 鉴别。 2. 遗传性球形红细胞增多症 见本节遗传性球形红细胞增多症。 3. 传染性肝炎或肝硬化 因 hbh 病贫血较轻，还伴有肝脾大、黄疸，少数病例还可有肝功能损 害，故易被误诊为黄疸型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白 电泳检查即可鉴别。 【治疗】 静止型/轻型地中海贫血无须特殊治疗。中间型和重型地中海贫血应采取下列一种或数种方法 给予治疗。 1. 一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素e。 2. 输血和祛铁治疗 是基础治疗。 (1)红细胞输注：少量输注法仅适用于中间型α和β地中海贫血，不主张用于重型β地中海贫 血。对于重型β地中海贫血应从早期开始给予适量的红细胞输注，以使患儿生长发育接近正常和防 止骨骼病变。其方法是先2~4周内分次输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120g/l 左右；然后 每隔4~5周输注浓缩红细胞10～15ml/kg,使血红蛋白含量维持在90～140g/l。但本法容易导致含 337 338 第十三章造血系统疾病 铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。 (2)铁螯合剂：除铁治疗是改善重型地中海贫血患者生存质量和延长寿命的主要措施。目前临 床上使用的药物有去铁胺(deferoxamine)、去铁酮(deferiprone)和地拉罗司(deferasirox)。建议在规则 输注红细胞1年或10单位后进行铁负荷评估，如有铁过载(sf>1000μg/l), 则开始应用铁螯合剂。 去铁胺每日25～40mg/kg,每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静脉滴注8～12小 时；每周5~7天，长期应用。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育 障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素c 与去铁胺联合应用可加强其从尿中排铁的作用，剂 量为每天2～3mg/kg,最大量为200mg/d。 3. 脾切除 对血红蛋白h 病和中间型β地中海贫血的疗效较好，对重型β地中海贫血效果差。 脾切除应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。 4.造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地中海贫血的方法。如有 hla相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地中海贫血的首选方法。 5. 基因活化治疗 应用化学药物可增加γ基因的表达或减少α基因的表达，以改善β地中海贫 血的症状，已用于临床研究的药物有羟基脲、沙利度胺，5-氮杂胞苷(5-azc)、阿糖胞苷、白消安、异烟 肼等。 【预防】 开展人群普查和遗传咨询、做好婚前指导以避免地中海贫血基因携带者之间联姻，对预防本病有 重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β和α地中海贫血胎儿作出诊断并 及时终止妊娠，以避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地中海贫血患者的出生，这是目前预防本病行 之有效的方法。 (方建培) 第五节出血性疾病 一 、免疫性血小板减少症 免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenic,itp)既往又称特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,itp),是小儿最常见的出血性疾病。其主要临床特点是：皮肤、黏膜自发性出 血、血小板减少、束臂试验阳性、出血时间延长和血块收缩不良。 【病因与发病机制】 患儿在发病前常有病毒感染史。目前认为病毒感染不是导致血小板减少的直接原因，而是由于 病毒感染后使机体产生相应的抗体，这类抗体可与血小板膜发生交叉反应，使血小板受到损伤而被单 核-巨噬细胞系统所清除。此外，病毒感染后，体内形成的抗原-抗体复合物可附着于血小板表面，使 血小板易被单核-巨噬细胞系统吞噬和破坏，使血小板的寿命缩短，导致血小板减少。患者血清中血 小板相关抗体(paigg)含量多增高。研究证实，辅助性t 细胞(th) 和细胞毒t 细胞(ctl) 的活化及 相关细胞因子紊乱是导致本病慢性化过程的重要原因。现已知道，血小板和巨核细胞有共同抗原性， 抗血小板抗体同样作用于骨髓中巨核细胞，导致巨核细胞成熟障碍，巨核细胞生成和释放均受到严重 影响，使血小板生成进一步减少。 免疫性血小板减少症的发生可以是原发性或继发于其他病症。继发性常见于下列情况：疫苗接 种、感染(cmv、hp、hcv、hiv等)、抗磷脂综合征、sle、免疫缺陷病、药物、淋巴增殖性病变、骨髓移植 的并发症等。 【临床表现】 本病见于各年龄时期小儿，以1～5岁小儿多见，男女发病数无差异，冬春季发病数较高。新诊断 的itp 患儿于发病前1~3周常有急性病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎、水痘、风疹、麻 第十三章造血系统疾病 339 疹、传染性单核细胞增多症等，亦偶见于免疫接种后。大多数患儿发疹前无任何症状，部分可有发热。 以自发性皮肤和黏膜出血为突出表现，多为针尖大小的皮内或皮下出血点，或为瘀斑和紫癜，少见皮 下血肿。分布不均匀，通常以四肢为多，在易于碰撞的部位更多见。常伴有鼻出血或齿龈出血，胃肠 道大出血少见，偶见肉眼血尿。青春期女性患者可有月经过多。少数患者可有结膜下和视网膜出血。 颅内出血少见，一旦发生，则预后不良。出血严重者可致贫血，一般无肝脾大，淋巴结不肿大。部分患 儿病程中没有任何出血表现。 大约80%～90%的患儿于发病后1~6个月内痊愈，10%～20%的患儿呈慢性病程。病死率约为 0.5%～1%,主要致死原因为颅内出血。 【实验室检查】 1.外周血象 血小板计数<100×109/l,出血轻重与血小板数多少有关，血小板<50×10⁹/l 时可 见自发性出血，<20×10⁹/l时出血明显，<10×109/l时出血严重。慢性型可见血小板大小不等，染色 较浅。失血较多时可致贫血，白细胞数正常。 2. 骨髓象 国外学者不建议常规做骨髓细胞学检查。国内专家仍充分肯定骨髓检查对于itp 的鉴别诊断价值。特别是在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查是必要的，有时甚至需多次 骨穿。新诊断的itp 和持续性itp骨髓巨核细胞数增多或正常。慢性itp巨核细胞显著增多，幼稚巨 核浆细胞增多，核分叶减少，核-质发育不平衡，产生血小板的巨核细胞明显减少，其细胞质中有空泡 形成、颗粒减少和量少等现象。 3.血小板抗体测定 主要是paigg增高，但paigg增高并非itp的特异性改变，其他免疫性疾 病亦可增高。如同时检测paigm和paiga,以及结合在血小板表面的糖蛋白、血小板内的抗gpⅱb/ ⅲa自身抗体和gp i b/ix自身抗体等可提高临床诊断的敏感性和特异性。 4. 其他 血小板减少使毛细血管脆性增加，束臂试验阳性。出血时间延长，凝血时间正常，当血 小板数量明显减少时血块收缩不良。血清凝血酶原消耗不良。慢性itp患者的血小板黏附和聚集功 能可以异常。 【诊断与鉴别诊断】 根据病史、临床表现和实验室检查，即可作出诊断。美国血液学会(the american society of hema- tology,ash,2011)根据临床病程的长短将本症分为3型：①新诊断的itp(newly diagnosed itp):确诊 后<3个月；②持续性itp(persistent itp):确诊后3～12个月；③慢性itp(chronic itp):确诊后>12个 月。以上分型不适用于继发性itp。ash 还界定：重型itp(severe itp):病人发病时有需要紧急处理 的出血症状或病程中新的出血症状必须应用提升血小板的药物治疗，包括增加原有药物的剂量。难 治性itp(refractory itp)是指脾脏切除术后仍为重型itp的患儿。 本症还需与下列疾病相鉴别： 1.急性白血病 外周血白细胞不增高的急性白血病易与itp 相混淆，通过血涂片和骨髓涂片检 查见到白血病细胞即可确诊。 2.再生障碍性贫血 患者表现为发热、贫血和出血，肝、脾和淋巴结不肿大，与itp 合并贫血者 相似。但再生障碍性贫血时贫血较重，外周血白细胞数和中性粒细胞数减少，骨髓造血功能减退，巨 核细胞减少有助于诊断。 3.过敏性紫癜 为出血性斑丘疹，对称分布，成批出现，多见于下肢和臀部，血小板数正常，一般 易于鉴别。 4.继发性血小板减少症 严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。化学药物、脾功能亢 进、部分自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮等)、先天性免疫缺陷病(如 wiscott-aldrich综合征等)、 恶性肿瘤侵犯骨髓和某些溶血性贫血等均可导致血小板减少，应注意鉴别。 【治疗】 1.一般治疗 治疗原则：对于新诊断itp 病例：①患儿无出血或轻微出血(皮肤出血点或瘀 340 第十三章造血系统疾病 斑)可不考虑血小板计数，处理措施为严密观察；②鼻出血持续15分钟或以上，应根据出血状况选 择治疗方法。对于血小板计数稳定在30×10⁹/l以上的持续性和慢性病例，要充分考虑激素和免 疫抑制剂等治疗给患儿带来的风险。在急性出血期间以住院治疗为宜，尽量减少活动，避免外伤， 明显出血时应卧床休息。应积极预防及控制感染，避免服用影响血小板功能的药物(如阿司匹 林等)。 2.糖皮质激素 其主要药理作用是：降低毛细血管通透性；抑制血小板抗体产生；抑制单核-巨噬 细胞系统破坏有抗体吸附的血小板。常用泼尼松，剂量为1.5～2mg/(kg·d), 分3次口服，血小板正 常后缓慢减量、停药。激素治疗2~3周无反应者，应迅速减量、停药，查寻病因。出血严重者可用冲 击疗法：地塞米松0.5～2mg/(kg ·d),或甲泼尼龙20～30mg/(kg ·d)静脉滴注，连用3天，症状缓解 后改口服泼尼松。用药至血小板数回升至接近正常水平即可逐渐减量，疗程一般不超过4周。停药 后如有复发，可再用泼尼松治疗。国际上推荐：儿童慢性型 itp,泼尼松4～5mg/(kg ·d),分3次服 用，连用3~4天，2～3周为1疗程，可连续4~5疗程。 3. 大剂量静脉免疫球蛋白 其主要作用是：①封闭巨噬细胞受体，抑制巨噬细胞对血小板的结 合与吞噬，从而干扰单核-巨噬细胞系统吞噬血小板的作用；②在血小板上形成保护膜抑制血浆中的 igg或免疫复合物与血小板结合，从而使血小板免受吞噬细胞破坏；③抑制自身免疫反应，使抗血小 板抗体减少。单独应用大剂量静脉免疫球蛋白的升血小板效果与糖皮质激素相似，常用剂量为每日 0.4～0.5g/kg, 连续5天静脉滴注；或每次1g/kg 静脉滴注，必要时次日可再用1次；以后每3~4周1 次。副作用少，偶有过敏反应。 4.血小板输注 因患儿血液循环中含有大量抗血小板抗体，输入的血小板很快被破坏，故通常 不主张输血小板；只有在发生颅内出血或急性内脏大出血危及生命时才输注血小板，并需同时予以肾 上腺皮质激素，以减少输入血小板的破坏。 5.脾切除 现多主张采用腹腔镜脾切除术。脾切除有效率约为70%,适用于病程超过1年，血 小板持续<50×109/l(尤其是<20×109/l), 有较严重的出血症状，内科治疗效果不好者，手术宜在6岁 以后进行。10岁以内发病的患者，其5年自然缓解机会较大，尽可能不做脾切除。术前必须做骨髓检 查，巨核细胞数减少者不宜做脾切除。术前paigg极度增高者，脾切除的疗效亦较差。 6.利妥昔单抗(rituximab) 目前主要用于治疗慢性itp 和难治性itp。剂量为375mg/m²,静 脉滴注，每周1次，共4次。一般在首次注射4~8周内起效。 7.tpo 和 tpo 受体激动剂 目前主要用于治疗难治性itp。重组 tpo, 每日1μg/kg,连用 14天，不良反应轻微。血小板生成素拟肽(romiplostim),首次应用从1μg/kg,每周1次皮下注射开 始，根据血小板计数每周增加1μg/kg, 最大剂量10μg/kg 。若持续2周plt≥200×10⁹/l, 开始每周 减量1μg/kg 。plt≥400×10⁹/l 时停药。若最大剂量应用4周，血小板计数未见上升，视为无效， 停药。 8.免疫抑制剂 目前主要用于治疗慢性itp。环孢素3～5mg/(kg·d), 分2次口服，开始治疗 剂量可稍大，应根据血药浓度调整剂量，疗程3~4个月，主要副作用是肝肾功能损害。其他如长春新 碱每次0.75～1mg/m², 加0.9%氯化钠溶液静脉注射，每周1次，可连续用4～6次；环磷酰胺每次 300～400mg/m²,加5%葡萄糖溶液静滴，每1～2周1次，可连续用3~4次。亦可用硫唑嘌呤1.5~ 2.5mg/(kg·d), 口服8～12周，观察疗效。对儿童慢性itp应用细胞毒药物治疗一定要慎重，对其利 弊要做综合评价。 9. 其他 达那唑(danazol) 是一种合成的雄性激素，对部分病例有效，剂量为10～15mg/(kg · d), 分次口服，连用2~4个月。干扰素-a2b对部分顽固病例有效，剂量为每次5万~10万u/kg, 皮下 或肌内注射，每周3次，连用3个月。 现国内外许多学者把糖皮质激素和静脉免疫球蛋白列为儿童itp治疗的一线药物，把脾脏切除、 利妥昔单抗、tpo 及其受体激动剂列为二线治疗药物(措施),把部分免疫抑制剂和细胞毒药物列为 第十三章造血系统疾病 341 本病治疗的三线药物，如环孢素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、长春新碱和环磷酰胺等。由于三线药物缺乏充 分的安全性分析，仅对于一线或二线治疗无效的患儿谨慎应用。 二、血友病 血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病， 包括：①血友病a, 又称遗传 性抗血友病球蛋白缺乏症；②血友病b, 又称遗传性fix缺乏症。其发病率为(5～10)/10万，以 血友病a 较为常见(占80%～85%),血友病b 次之。其共同特点为终生轻微损伤后发生长时 间出血。 【病因和发病机制】 血友病a 和 b为 x-连锁隐性遗传 因子ⅲ和因子区基因均位于x 染色体长臂末端(分别为 xq28和xq27), 由女性传递、男性发病。因子ⅲ、x 缺乏均可使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成 减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子vⅲ是血浆中的一种球蛋白(其抗原为vⅲ:ag,功能部分 称为vⅲ:c),它 与von willebrand 因子(wf) 以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子ⅲ和 vwf 是由不同基因编码、性质和功能完全不同的两种蛋白质。vⅲ:c仅占复合物的1%,水溶性，80% 由肝脏合成，余20%由脾、肾和单核-巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37℃条件下储存24小时后 可丧失50%。vwf由血管内皮细胞合成，其功能主要有：①作为因子ⅲ的载体对因子ⅲ起稳定作用； ② 参与血小板黏附和聚集功能。vwf缺乏时，可引起出血和因子ⅲ缺乏。因子区是一种由肝脏合成 的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素k的参与。 血友病的遗传方式：女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女 儿有50%概率成为致病基因携带者；男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带 者；女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿致病基因携带者和 血友病患者概率各占50%;男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，但这种情况极为 罕见。 【临床表现】 出血症状的轻重及发病的早晚与凝血因子活性水平相关。血友病a 和b 大多在2岁时发病，亦 可在新生儿期即发病。 1.皮肤、黏膜出血 由于皮下组织、口腔、齿龈黏膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于 头部碰撞后出血和血肿。 2.关节积血 是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等。关 节出血可以分为3期：①急性期：关节腔内及周围组织出血，引起局部红、肿、热、痛和功能障碍 。 由 于肌肉痉挛，关节多处于屈曲位置。②关节炎期：因反复出血、血液不能完全被吸收，刺激关节组织， 形成慢性炎症，滑膜增厚图。③后期：关节纤维化、僵硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏，导致功能丧失。 膝关节反复出血图 ，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步态。 3. 肌肉出血和血肿 重型血友病a 常发生肌肉出血和血肿，多发生在创伤或活动过久后，多见 于用力的肌群。深部肌肉出血时可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤 维变性。在前臂可引起手挛缩，小腿可引起跟腱缩短，腰肌痉挛可引起下腹部疼痛。 4.创伤或手术后出血 不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌内注射或针 灸等，均可以引起严重的出血。 5.其他部位的出血 如鼻出血、咯血、呕血、黑便、血便和血尿等；也可发生颅内出血，是最常见 的致死原因之一 血友病b的出血症状与血友病a相似，患者多为轻型，出血症状较轻。 【实验室检查】 1. 过筛试验 血小板计数正常，凝血酶原时间(pt)、凝血酶时间(tt) 和纤维蛋白原定量正常。 342 第十三章造血系统疾病 活化部分凝血活酶时间(aptt)延长，轻型患儿仅轻度延长或正常。延长的aptt 如能被正常新鲜血 浆及吸附血浆纠正、不能被血清纠正，即为血友病a;如能被正常新鲜血浆及血清纠正、不能被硫酸钡 吸附血浆纠正，则为血友病b。 2. 确诊试验 因子ⅲ或因子ix促凝活性(fvⅲ:c或 fix:c) 减少或极少，有助于判断血友 病的类型、病情的轻重以及指导治疗。正常新鲜血浆所含因子vⅲ:c或因子ix:c 平均活性均为 iu/ml(以100%表示)。正常参考值：vⅲ:c78%～128%,ix:c 68%～128% 。vwf抗原(vwf: ag)正常。 3. 基因诊断 可用基因探针、dna 印迹技术、限制性内切酶片段长度多态性等检出血友病携带 者及产前诊断。产前诊断：妊娠第10周左右行绒毛膜活检、第16周左右行羊水穿刺，通过胎儿的 dna检测致病基因。 4. 抑制物检测 由于血友病a患儿缺乏对fvⅲ的免疫耐受而产生中和性f 抗体(抑制物)。约 25%～30%的血友病a儿童(多见于重度)在替代治疗过程中会产生抑制物，导致后续治疗效果下降 甚或无效。血友病b 患儿很少会产生抑制物。根据抑制物滴度水平，分为低滴度(≤5bu)和高滴度 (>5bu)。 【诊断与分型】 根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须做有关实验室检查。患儿出血 的频率和严重程度与凝血因子水平有关，根据因子ⅲ或因子区的活性水平将血友病分为3型 (表13-2)。 ------ 表13-2血友病a/b临床分型|表13-2血友病a/b临床分型|表13-2血友病a/b临床分型 ------ 临床分型|因子活性水平|临床特点 ------ 重型|<1%|肌肉和关节自发出血 ------ 中型|1%～5%|偶有自发出血，小手术或外伤后可有严重出血 ------ 轻型|5%～40%|大手术或外伤可致严重出血，罕见自发出血 ------ 【鉴别诊断】 1. 凝血因子xi缺乏症 既往称血友病c, 为常染色体隐性遗传，男女发病率没有明显差异，自发 性出血少见。临床症状极轻而aptt 延长较明显是本病的特点之一，fxi:c降低。 2. 血管性血友病(vwd) 为常染色体遗传性出血性疾病，男女均可患病。患儿表现为出血倾 向和apit 延长。可通过vwf:ag、瑞斯托霉素辅助因子活性、fvⅲ:c等检查确诊。 3. 获得性血友病 可继发于儿童自身免疫性疾病和恶性肿瘤等。临床出现自发性出血、aptt 延长，fvⅲ:c/fix:c减低。抑制物筛选试验阳性，可行抑制物滴度测定。 【治疗】 1. 预防出血 自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，应避免使用阿司匹林和非甾体 类抗炎药(nsaids),尽量避免肌内注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后 补充所缺乏的凝血因子。 2.rice 原则 对急性出血期辅助治疗原则，休息(rest)、冷敷(ice)、压迫(compression)和抬高 患肢(elevation)。对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵 蘸组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能 位，亦可局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。 严重关节畸形可用手术矫形治疗。 3. 替代疗法 凝血因子替代治疗是最有效的止血和预防出血的措施。一旦出血，应立即治疗。 血友病a:每输注fvⅲ 1iu/kg可使体内fvⅲ:c提升2%;血友病b: 每输注fix 1iu/kg可使体内fix: c提升1%。常用替代治疗的fvⅲ和 fix制剂见表13-3。 第十三章造血系统疾病 343 ------ 表13-3常用fvⅲ和fix制剂|表13-3常用fvⅲ和fix制剂|表13-3常用fvⅲ和fix制剂 ------ 名称|优点|缺点 ------ 新鲜冷冻血浆|含各种凝血因子|含量低，有输注量限制，血源感染风险 ------ 冷沉淀|含fvi约80iu/1u,含vwf和纤维蛋白原|血源感染风险 ------ 血浆浓缩fv|纯度高，容易保存和使用|血源感染风险 ------ 凝血酶原复合物|含有fⅱ/vi/ix/x,易保存和使用|血源感染风险，大剂量可形成血栓 ------ 基因重组fv/fix|纯度高，使用方便，无血源感染风险|费用较高 ------ (1)按需治疗：出血后输注fvi/f区制剂止血称按需治疗。发生出血后2小时内治疗效果最佳。 fv 体内半衰期约8~12小时，因此需12小时输注1次；fx 体内半衰期约18～24小时，需要每天输 注1次。具体剂量及疗程见表13-4。 ------ 表13-4按需替代治疗fvⅲ和fix剂量与疗程|表13-4按需替代治疗fvⅲ和fix剂量与疗程|表13-4按需替代治疗fvⅲ和fix剂量与疗程|表13-4按需替代治疗fvⅲ和fix剂量与疗程|表13-4按需替代治疗fvⅲ和fix剂量与疗程 ------ 出血部位|预期水平(%)|fv剂量 (iu/kg体重)|fix剂量 (iu/kg体重)|疗程(天) ------ 关节|30～50|15～25|30～50|1～2 ------ 肌肉|30～50|15～25|30～50|1~2 ------ 胃肠道|40～60|20～30|40～60|7～10 ------ 口腔黏膜|30～50|15～25|30～50|直到出血停止 ------ 鼻出血|30～50|15~25|30～50|直到出血停止 ------ 血尿|30～50|15～50|30～50|直到出血停止 ------ cns|60～100|30～50|60～100|7～10 ------ 腹膜后|50～100|25～50|50～100|7～10 ------ 损伤或手术|50～100|25～50|50～100|出血停止或拆线 ------ (2)预防治疗：在患儿发生出血前定期给予凝血因子替代治疗，以达到预防出血的目的，称为预 防治疗。标准预防方案：血友病a 每次25～40iu/kg, 每周3次；血友病b 每次25～40iu/kg, 每周2 次。中剂量方案：血友病a 每次15～25iu/kg,每周2~3次；血友病b 每次30～50iu/kg,每周1~2 次。小剂量方案：血友病a 每次10iu/kg, 每周2~3次；血友病b 每次201u/kg, 每周2次。应根据患 儿年龄、出血情况和替代治疗制剂供应等实际情况制定个体化治疗方案。 4. 辅助药物治疗 1-脱氧-8-精氨酸加压素(ddavp) 有提高血浆内因子ⅲ活性和抗利尿作用， 常用于治疗轻型血友病a 患者，可减轻其出血症状，剂量为0.2~0.3μg/kg, 溶于20ml生理盐水中缓 慢静注，此药能激活纤溶系统，故需与6-氨基己酸或氨甲环酸联用。如用滴鼻剂(100ug/ml), 0.25ml 次，作用相同。因其抗利尿作用有导致严重低钠血症的可能，故应用过程中需监测血钠水平。 5. 外科治疗 反复关节出血致关节强直及畸形的患儿，可在补充足量fvⅲ或fx 的前提下，行关 节成形术或人工关节置换术。 6. 物理治疗和康复训练 可以促进肌肉和关节积血的吸收，消肿，减轻疼痛，维持和改善关节活 动范围。在非出血期，应积极地进行康复训练。物理治疗和康复训练均应在有经验的理疗师指导下 进行。 7. 基因治疗 正在进行动物实验和临床前期验证。随着研究的不断深入，基因治疗有望成为治 愈血友病的有效手段。 【预防】 根据本组疾病的遗传方式，应对患者的家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带者，通 过遗传咨询，使他们了解遗传规律(也有部分患儿没有家族史)。运用现代诊断技术对家族中的孕妇 进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进 344 第十三章造血系统疾病 行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均 可家庭治疗。患者及其家属应接受本病相关知识的培训，要熟知当关节出血时的处理方法，如rice 原则等。血友病患儿因各种原因必须接受手术治疗时，应选择全身麻醉，不宜行局部或神经阻滞麻 醉，尤以深部阻滞麻醉为禁忌证。 三 、弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,dic)是由多种病因所引起、发生于许多 疾病过程中的一种获得性出血综合征。其主要特征是在某些致病因素作用下，血液凝固机制被激活， 凝血功能亢进，在毛细血管和(或)小动脉、小静脉内有大量纤维蛋白沉积和血小板凝集，形成广泛的 微血栓。由于凝血过程加速，消耗了大量的血浆凝血因子和血小板，同时激活了纤维蛋白溶解系统， 引起继发性纤维蛋白溶解亢进，从而导致广泛性出血、循环障碍、栓塞和溶血等一系列临床表现。 【病因和发病机制】s 1 .病因 许多疾病或理化因素都可诱发 dic,主要有：①各种感染：包括细菌、病毒、支原体、疟原 虫等；②组织损伤：如严重外伤或挤压伤、颅脑损伤、大面积烧伤、大手术和产科并发症等；③免疫性疾 病：如溶血性输血反应、暴发型紫癜、狼疮肾炎等；④新生儿疾病：如新生儿寒冷损伤综合征、窒息、呼 吸窘迫综合征、新生儿溶血症等；⑤恶性肿瘤：如白血病、恶性淋巴瘤等；⑥巨大血管瘤、动脉瘤、急性 出血性坏死性小肠炎等。 2. 发病机制 目前认为血管内皮细胞(endothelium of blood vessels)损伤在内毒素致dic的过程 中发挥关键作用。血管内皮细胞可以合成和释放多种生物活性物质，在生理条件下，血管内皮细胞主 要表现抗血栓形成特性。引起dic的病因，如内毒素、严重感染、免疫复合物、酸中毒和游离脂肪酸等 都可损伤血管内皮细胞，致使内皮下组织暴露，从而激活因子xi,继而启动内源性凝血系统；同时损伤 的血管内皮细胞可释放多种生物活性物质，激活外源性凝血系统，促进止血或血栓形成以及炎症过程 的发展。dic的病因复杂，但都与血管内皮细胞损伤伴血浆凝血因子活化和凝血活酶类物质进入血 液有关。可以概括地分为下述两个基本病理过程。 (1)凝血系统被激活：在致病因子作用下，机体产生白介素-6(il-6)和il-1、肿瘤坏死因子、血小 板活化因子等多种前炎症因子，促使组织因子释放，导致血管内皮细胞损伤。内毒素可诱发单核细胞 产生组织因子，组织损伤可直接释放组织因子，红细胞和血小板损伤可直接释放促凝物质。组织因子 结合并活化因子v, 进而激活外源性凝血系统，这是 dic发病的最重要机制。内皮细胞损伤后胶原组 织暴露，活化因子vⅱ,或直接活化因子xi,进而激活内源性凝血系统。凝血系统激活后产生大量病理 性凝血酶，使血液呈高凝状态，导致微循环内广泛血栓形成。 单核-巨噬细胞功能损伤不能及时清除血液循环内的凝血酶等凝血物质；代谢性酸中毒可使血管 内皮损伤并抑制肝素的抗凝作用；循环障碍时因血液淤滞和浓缩易使血小板破坏，这些因素均可诱发 或加重dic。 在凝血系统被激活的同时，体内生理性抗凝血因子被消耗和功能受抑制，如抗凝血酶ⅲ水平下 降、蛋白c 和蛋白s 水平下降、组织因子通路抑制物(tfpi)缺乏，进一步促进微血栓形成。 体内广泛性凝血过程，消耗了血小板和大量凝血因子，使血液由高凝状态转变为消耗性低凝状态 引起出血。 (2)纤维蛋白溶解亢进：其机制为：①凝血过程中所形成的纤维蛋白沉积于微血管内和肝、脾等 脏器，刺激血管内皮释放活化素，并使肝、脾等脏器损伤后释放出纤溶酶原激活物进入血流；②活化的 因子x、x能使血浆活化素原转化为活化素，并能使血管舒缓素原转变为血管舒缓素，激活纤溶酶原 转变为纤溶酶；③缺氧和各种引起dic的原因通过交感神经-肾上腺作用，刺激血管内皮释放活化素； ④病理性凝血酶能激活纤溶酶原转化为纤溶酶，大量纤溶酶导致纤维蛋白溶解亢进。纤维蛋白降解 产物(fdp) 可干扰纤维蛋白单体聚合，又可与血小板膜结合造成血小板功能缺陷，同时fdp还有抗凝 第十三章造血系统疾病 血酶作用，从而进一步损害凝血功能；加之缺氧、酸中毒、创伤等可致部分凝血因子失活，加重出血 倾向。 以上两个基本病理过程虽为相继发生，但几乎同时并进，而两者的进展程度则随病程的早晚有所 差异，早期以凝血过程为主，晚期以纤溶亢进为主。 激活的因子xi可激活缓激肽原，使之转化为缓激肽，导致小血管扩张和通透性增加，加之小血管 栓塞后微循环受阻，回心血量及心排出量减少而导致血压下降，进而发生休克。 由于血管内凝血所形成纤维蛋白条状物与网眼使红细胞通过时受到机械损伤；同时红细胞因缺 血、缺氧、毒素以及表面有纤维蛋白附着而脆性增加，导致红细胞变形、破裂而出现溶血。 【临床表现】 由于基础疾病的不同和疾病的发展缓急不一，因而临床上将dic分为3型：①急性型：大多数 dic 表现为本型，常见于严重感染、大手术后、输血后溶血反应、大面积烧伤等，起病急，病情凶险，出 血严重，持续数小时至数天；②亚急性型：病情持续数天至数周，常见于急性白血病、恶性肿瘤转移等； ③慢性型：起病慢，病情轻，出血不严重，病程可长达数月，见于慢性疾病如巨大血管瘤、恶性肿瘤转 移、系统性红斑狼疮等。 dic的主要临床表现为： 1 . 出血 最常见，常为首发症状。在病程的不同阶段，有不同的出血表现：高凝状态时一般无出 血；消耗性低凝状态时，出血明显并逐渐加重；发生继发性纤溶时，出血更加严重。出血轻者仅见皮肤 出血点或大便隐血试验阳性，重者则为自发性多部位出血。皮肤出血表现为出血点、瘀点或片状瘀 斑，多见于躯干或四肢；鼻黏膜、牙龈、胃肠道出血亦较常见；穿刺部位或伤口渗血不止，且渗出血液往 往不凝固；严重者泌尿道出血或颅内出血。出血量多者可致贫血或休克，甚至死亡。 2. 休克 表现为一过性或持久性血压下降。幼婴常表现为面色青灰或苍白、黏膜青紫、肢端冰 冷和发绀、精神委靡和尿少等。休克使血流进一步缓慢，加重缺氧和酸中毒，从而加重dic。故 dic 与休克互为因果，呈恶性循环，甚至发生不可逆性休克。 3 .栓塞 组织和脏器的微血栓使血流阻滞，导致受累器官缺血、缺氧、代谢紊乱和功能障碍，甚 至坏死。临床表现随受累器官及其受累程度的不同而异：肺脏受累时可出现呼吸困难、发绀、咯血、呼 吸衰竭，也可因肺动脉高压而引起右心衰竭；肾脏受累时表现为尿少、血尿，甚至肾衰竭；胃肠道受累 时出现恶心、呕吐、腹痛和胃肠道出血等；脑栓塞时可出现昏迷、惊厥等。其他如肝功能障碍，四肢末 梢坏死，皮肤坏疽等。 4.溶血 急性溶血表现为发热、黄疸、苍白、乏力、腰背酸痛、血红蛋白尿等。如溶血严重，超过 骨髓代偿能力时即出现贫血，称为微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)。 【实验室检查】 实验室检查为确诊 dic的依据。 1. 反映消耗性凝血障碍的检查 (1)血小板计数减少：常降至100×109/l以下，如呈进行性下降则更有诊断意义。 (2)出血时间和凝血时间延长，但在高凝状态时，出血时间可缩短。 (3)凝血酶原时间(pt) 延长：超过正常对照3秒以上有意义(出生4天内的新生儿超过20秒才 有意义)。 (4)纤维蛋白原减少：低于1.6g/l 有意义，个别高凝期病例反可升高超过4.0g/l。 (5)活化部分凝血活酶时间(aptt)延长：年长儿正常值为42秒，新生儿为44～73秒，早产儿范 围更宽。aptt比正常对照延长10秒以上才有临床意义。高凝期 aptt可缩短，低凝期及继发性纤溶 期aptt延长。 (6)抗凝血酶ⅲ(at-ⅲ) 测定：at-ⅲ是重要的生理抗凝物质，它使凝血酶、激活的因子x失去活 性而起抗凝作用，在此过程中at-ⅲ被消耗，故 dic 早期血浆中at-ⅲ明显减少。正常值为80%~ 345 346 第十三章造血系统疾病 100%(活性)。 (7)因子vⅲ测定：dic时vⅲ:c减少。 2. 反映纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解亢进的检查 (1)血浆鱼精蛋白副凝试验(plasma protamine paracoagulation,3p试验):血管内凝血时，血中纤维 蛋白单体与fdp结合形成一种可溶性复合物，鱼精蛋白能与fdp结合，使纤维蛋白单体从复合物中 分离出来，被分离出来的纤维蛋白单体又聚合成纤维蛋白而形成絮状沉淀，即3p试验阳性。此试验 在 dic 早期时多阳性，但晚期以纤溶亢进为主时，因纤维蛋白单体形成很少，所形成的可溶性复合物 也少，故3p试验常为阴性。此外，约20%脐带血3p 试验阳性，第2天后转为阴性，故新生儿3p试验 应在出生2天以后才有诊断价值。有些疾病如恶性肿瘤、肝、肾疾病及手术创伤后也可出现3p试验 阳性。 (2)优球蛋白溶解时间：正常血浆的优球蛋白含有纤维蛋白原、血浆素原及其激活因子，而不含 抗血浆素，优球蛋白溶解时间缩短反映血浆素原及激活因子的活性增强，表示纤溶亢进。正常值>120 分钟，dic纤溶亢进时缩短，常<70分钟。 (3)fdp 含量测定：正常人血清fdp<10mg/l, 超过20mg/l提示纤溶亢进，但不能作为诊断dic 的指标。肺栓塞或动、静脉栓塞患者也可升高。 (4)凝血时间(tt) 测定：是反映凝血第3阶段的试验，正常值为(20±1.6)秒，比正常对照延长3 秒以上有诊断意义。 (5)d- 二聚体(d-dimer)测定：d-二聚体是一个新的抗原，产生于纤维蛋白原转变成纤维蛋白时， 纤维蛋白交联和交联纤维蛋白降解的过程中。dic患者d-二聚体异常升高，此试验对 dic有特异性。 3. 其他检查 除上述检验项目外，近年来还开展了一些对 dic 有诊断价值的方法，简述于下： (1)反映血管内皮细胞损伤的分子标志物：如组织因子(tf) 和内皮素-1(et-1) 等。 (2)反映血小板激活的分子标志物：如血小板因子4(pf-4)、β-血栓球蛋白(β-tg) 和α-颗粒膜 糖蛋白(gmp-140)等。 (3)反映凝血和纤维蛋白溶解激活的分子标志物：如纤维蛋白肽a(fpa) 和纤维蛋白b-β 15-42 肽等。 此外，观察外周血涂片中红细胞及血小板形态亦有一定的诊断价值，如红细胞呈盔状、皱缩、三角 形、新月形及碎片等有意义；涂片上有巨大血小板或有核红细胞亦有一定意义。 【诊断】 必须依据临床表现和实验室检查结果进行综合性分析，才能明确诊断：①临床特点：患儿有诱发 dic 的原发病存在，并在此基础上呈现出血倾向、微血管栓塞、休克和溶血等临床征象，或对抗凝治疗 有效，即应高度警惕 dic的可能性；②实验室检查：是诊断的重要依据，应根据病情及实验室条件选择 检查项目，对检查结果的分析应结合患儿年龄、原发病性质、dic不同病程等特点做出判断，动态观察 其结果变化对确立诊断的意义更大。 如在血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量降低、3p试验阳性这4项中有3项阳 性，结合临床特点即可做出诊断；如仅有2项阳性，则需加测血清fdp 含量、优球蛋白溶解时间和凝血 酶时间，如其中1项阳性，结合临床特点也可做出诊断。条件许可时，测定at-ⅲ、因子ⅲ活性和d-二 聚体等指标均较为可靠。 【治疗】 早期诊断、及时治疗是提高 dic 治愈率的关键。 1.治疗原发病 积极治疗原发病、去除诱发因素是终止dic 病理过程的重要措施，如果原发病 及诱因没有消除，凝血异常将继续进行。 2. 改善微循环 低分子右旋糖酐不但能扩充血容量、疏通微循环，还有降低血液黏稠度、减低血 o 记 小板黏附和抑制红细胞凝集等作用，因而可以改善微循环，防止或减少血栓形成。首次剂量为10ml/ 第十三章造血系统疾病 kg 静滴，以后每次5ml/kg, 每6小时1次，全日量不超过30ml/kg。 3.纠正酸中毒 dic多伴有酸中毒，往往也是肝素治疗失败的原因之一。因此，应及时发现酸中 毒并予以纠正，常用5%碳酸氢钠。 4.应用血管活性药物 血管扩张剂可解除血管痉挛，改善微循环，常用山莨菪碱、异丙基肾上腺 素和多巴胺等。 5. 抗凝治疗 其目的在于阻断或减缓血管内凝血过程的发展。 (1)抗血小板凝集药物：此类药物能阻抑血小板黏附和凝集，减轻微血栓形成，从而抑制dic的 发展。临床对轻型dic、疑似 dic而未肯定诊断者或高凝状态者，在控制原发病的基础上可单独应用 此类药物治疗。常用药物有：①阿司匹林：剂量为每日10mg/kg, 分2~3次口服，持续用至血小板数恢 复正常后数日才停药；②双嘧达莫(潘生丁):剂量为每日10mg/kg,分次口服。 (2)肝素的应用：肝素可与at-ⅲ结合成复合物而起抗凝作用，对凝血3个阶段均有抑制作用，并 可抑制血小板聚集、裂解和促使纤维蛋白溶解。通常在给药1～3小时后约50%因灭活而失效，4～6 小时即经肾脏排完。 肝素多在dic早期应用，凡有以下指征者即可使用：①处于高凝状态者；②有明显栓塞症状者； ③消耗性凝血期表现为凝血因子、血小板、纤维蛋白原进行性下降，出血逐渐加重，血压下降或休克 者；④准备补充凝血因子(如输血、血浆等)或应用纤溶抑制药物而未能确定促凝物质是否仍在发生 作用时，可先应用肝素。 以下情况禁用或慎用肝素：①颅内或脊髓内出血、肺结核空洞出血、溃疡出血；②伴有血管损伤或 新鲜创面的患儿；③dic 晚期以继发性纤溶为主者；④原有重度出血症，如血友病等；⑤对伴有严重肝 脏病患者，尚有争议，较多作者认为弊多利少。 常用方法为：每次60～125u/kg(1mg=125u) 加入等渗氯化钠或10%葡萄糖液50～100ml中静 滴，约1小时滴完，每4~6小时1次；或先以50～75u/kg 静滴，然后每小时以15～25u/kg 速度持续 静滴；或每次50～100u/kg皮下注射，每4～6小时1次。也可应用低分子肝素75u/(kg·d)。 在应用肝素期间必须密切观察病情并监测凝血功能，在每次用药前监测凝血时间(试管法),用 药4小时后再测定1次凝血时间，要求凝血时间控制在20～30分钟以内，如<20分钟可加大肝素剂 量，如>30分钟且出血加重可能是用量过大，应停用，必要时静脉缓慢注射鱼精蛋白中和之，其用量与 最后1次肝素用量相等(1mg 鱼精蛋白可中和125u 肝素),若出血仍不减轻，15分钟后可再注射1次 鱼精蛋白。 停药指征为：①诱发dic的原发病已控制或缓解；②用药后病情好转，出血停止，血压稳定；③凝 血酶原时间和纤维蛋白原恢复正常或接近正常(前者一般于24小时内恢复，后者于1~3天恢复)时， 即可逐渐减量至停药。用药时间一般可持续3~7天。血小板回升缓慢(数天至数周)不宜作为停药 的指征。 6.抗凝血因子的作用 已应用临床的有：①抗凝血酶ⅲ(at-ⅲ)浓缩剂：用于dic 早期补充at- ⅲ并可提升肝素的疗效；②蛋白-c 浓缩剂：主要用于革兰氏阴性杆菌感染合并dic,同肝素联合应用 取得了较好的效果。 7. 补充疗法 目前认为在活动性dic 未控制之前，补充下列成分是安全的：经洗涤的浓缩红细 胞、浓缩血小板和不含凝血因子的扩容剂(如血浆蛋白、白蛋白和羧基淀粉等)。如果dic 过程停止 (指征是 at-ⅲ测定值正常)或肝素化后仍持续出血，此时有必要补充凝血因子，可输注新鲜冰冻血 浆、凝血酶原复合物等。 8. 抗纤溶药物 此类药物的主要作用是阻碍纤溶酶原转变为纤溶酶，抑制纤维蛋白的分解，从 而防止纤维蛋白溶解亢进性出血。dic时继发性纤溶亢进是机体防止血管内凝血的一种生理性保护 功能，有助于防止或消除血管内纤维蛋白栓塞，因此在dic时，特别是在早期高凝状态，应禁用抗纤溶 药物；若病情发展并出现以纤溶为主时，最好在肝素化的基础上慎用纤溶抑制剂，可能有助于 dic 后 347 348 第十三章造血系统疾病 期的治疗。一般可选用6-氨基己酸(eaca), 每次剂量为0.08～0.12g/kg, 缓慢静注或稀释后静滴， 亦可采用对羧基苄胺(pamba)、氨甲环酸或抑肽酶。 9.溶栓治疗 以血栓形成为主要表现且疗效不好，或dic后期，器官功能恢复缓慢、又有明显血 栓形成者，应考虑溶栓治疗。 (1)尿激酶：首剂4000u/kg,静脉注射，之后4000u/h 静脉持续滴入，可连用3~5天。 (2)单链尿激酶：纤维蛋白选择性溶栓剂。80mg溶于5%葡萄糖液静脉滴注，持续60～90分钟， 每天1～2次，可持续3～5天。 (3)组织纤溶酶原激活物(t-pa): 首剂100mg 静脉注射，此后50mg/h 持续静脉滴注2小时，第 2~3天可酌情重复。 10. 糖皮质激素的应用 一般认为如果因治疗原发病需要时，可在肝素化的基础上慎用。 (盛光耀) 第六节急性白血病 白血病(leukemia)是造血组织中某一血细胞系统过度增生，浸润到各组织和器官，从而引起一系 列临床表现的恶性血液病，是我国最常见的小儿恶性肿瘤。据调查，我国<10岁小儿白血病的发生率 为3/10万~4/10万，男性发病率高于女性。急性白血病占90%～95%,慢性白血病仅占3%～5%。 【病因】 病因尚未完全明了，可能与下列因素有关。 1. 病毒感染 多年研究已证明属于rna病毒的反转录病毒(retrovirus), 又称人类t 细胞白血病 病毒(htlv), 可引起人类t 淋巴细胞白血病。 2.理化因素 在曾经放射治疗胸腺肥大的儿童中，白血病发生率较正常儿童高10倍；妊娠妇女 照射腹部后，其新生儿的白血病发病率比未经照射者高17.4倍。苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙 双吗啉和细胞毒药物等均可诱发急性白血病。 3.遗传素质 在某些患遗传性疾病的患儿中，如唐氏综合征、先天性睾丸发育不全症、先天性再 生障碍性贫血伴有多发畸形(fanconi贫血)、先天性远端毛细血管扩张性红斑症(bloom综合征)以及 严重联合免疫缺陷病等，其白血病的发病率比一般儿童明显增高。此外，同卵孪生儿中一个患急性白 血病，另一个患白血病的几率为20%,比双卵孪生儿的发病率高12倍。以上现象均提示白血病的发 生与遗传素质有关。 【发病机制) 发病机制尚未完全明了，下列机制可能在白血病的发病中起重要作用。 1.原癌基因的转化 人类和许多哺乳动物的染色体基因组中存在原癌基因(又称细胞癌基因) 在正常情况时，其主要功能是参与调控细胞的增殖、分化和衰老、死亡。机体在致癌因素的作用下，原 癌基因可发生点突变、染色体重排或基因扩增，转化为肿瘤基因，从而导致白血病的发生。 2. 抑癌基因畸变 正常人体内存在抑癌基因，如rb、p53、p16、wtl 等，当这些基因发生突变、缺 失等变异时，失去其抑癌活性，造成癌细胞异常增殖而发病。 3.细胞凋亡受抑 细胞凋亡是在基因调控下的一种细胞主动自我消亡过程，是人体组织器官发 育中细胞清除的正常途径。当细胞凋亡受到抑制或阻断时，细胞没有正常凋亡而继续增殖导致突变。 研究发现，急性白血病时抑制凋亡的基因(如bcl-2、bcl-xl等)常高表达，而促进凋亡的基因(如p53、 fas、bax等)表达降低或出现突变；此外，特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞凋亡(如m3 中的pml/rara 融合基因)。由此可见，细胞凋亡受抑在白血病发病中起重要作用。 4.“二次打击”学说 即患儿具有两个明显的间隔或大或小的短暂接触窗，一个在子宫内(白血 病可有染色体重排);另一个在出生后，以致产生第二个遗传学改变，从而导致白血病的发生。 第十三章造血系统疾病 349 【分类和分型】 急性白血病的分类和分型对于诊断、治疗和提示预后都有意义。根据增生的白细胞种类的不同， 可分为急性淋巴细胞白血病(all)和急性非淋巴细胞白血病(anll)两大类，前者约占小儿白血病的 70%～85%。目前，常采用形态学(m)、免疫学(i)、细胞遗传学(c) 和分子生物学(m), 即 micm综合 分型，以指导治疗和提示预后回。 1. 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,all) (1)形态学分型(fab分型):根据淋巴母细胞形态学的不同，分为3种类型：①l1型：以小细 胞为主，其平均直径为6.6μm,核染色质均匀，核形规则；核仁很小，一个或无；胞质少，胞质空泡不明 显。②l2 型回：以大细胞为主，大小不一，其平均直径为8.7 μm,核染色质不均匀，核形不规则；核仁 一个或数个，较大；胞质量中等，胞质空泡不定。③l3 型口 ：以大细胞为主，细胞大小一致，核染色质 呈细点状，均匀；核形规则，核仁一个或多个；胞质量中等，胞质空泡明显。上述3型中以l1型多见， 占80%以上；l3型最少，占4%以下。 (2)免疫学分型：应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记，一般可将急性淋巴细胞白血病分 为t、b两大系列。 1)t 系急性淋巴细胞白血病(t-all): 约占小儿all的10%～15%。具有阳性的t 淋巴细胞标 志，如cd1、cd3、cd5、cd8 和 tdt(末端脱氧核糖核酸转换酶)阳性。 2)b 系急性淋巴细胞白血病(b-all): 约占小儿all 的80%～90%。此型又分为3种亚型： ①早期前b细胞型(early pre b-all):hla-dr、cd79a、cd19和(或)cycd22(胞质cd22)阳性；smlg、 cyig阴性。②前b 细胞型(pre b-all):cyig阳性；smlg 阴性；其他b 系标志及hla-dr阳性。③成 熟 b 细胞型(b-all):smig阳性；cyig阴性；其他b系标记及hla-dr 阳性。 3)伴有髓系标志的all(my*-all):本型具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主，但 伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，如 cd13、cd33、cd14等阳性。 (3)细胞遗传学改变：主要有：①染色体数目异常：如≤45条的低二倍体，或≥47条的高二倍体； ②染色体核型异常：如12号和21号染色体易位，即t(12;21)/amli-tel(etv6-cbfa2)融合基因；9 号和22号染色体易位，即t(9;22)/bcr-abl融合基因；或t(4;11)/mll-af4融合基因等。 (4)分子生物学改变：主要有：①免疫球蛋白(ig) 重链(igh) 基因重排；②t 淋巴细胞受体基因 (tcr) 片段重排；③all 表达相关的融合基因。在all 的发病过程中，一些遗传改变使造血干细胞定 向分化阶段失控，例如：bcr/abl 融合基因；e2a-pbx 融合基因。当发生嵌合性转录因子后，该因子 干扰了正常造血干细胞的自我更新和增殖，例如tel-amli 融合基因；mll基因易位等。染色体重排 未必足以发生白血病，但若这些变异与以下一些突变一起发生，则发生疾病，包括fit-3 受体，肿瘤抑 制因子p53、p16等。 (5)临床分型：国内外一般按临床特点将儿童 all分为3型，但不同地区的具体分型标准略有差 别。近年来，国际上多个大型“协作组”的总体趋势是更关注化疗第15～19天的治疗反应和第29~ 45天微小残留病(mrd)水平。 现综合德国柏林-法兰克福-蒙斯特(berlin-frankfurt-munster,bfm)和美国儿童肿瘤治疗协作组 (cog) 的临床分型标准。 1)低危型急性淋巴细胞白血病(lr-all):①泼尼松7天反应佳，第8天外周血幼稚细胞<1.0× 109/l;②年龄≥1岁，<10岁；③wbc<50×109/l;④诱导化疗第15天骨髓m1(原淋+幼淋<5%)或 mrd<0.1%;⑤诱导化疗第33天骨髓mrd<10-⁴。 2)中危型急性淋巴细胞白血病(ir-all):①泼尼松反应佳，第8天外周血幼稚细胞<1.0×109/ l;②年龄<1岁，≥10岁；③wbc≥50×10⁹/l;④诱导化疗后+15天骨髓m1 或 m2(mrd 为0. 1%~ 10%);⑤诱导化疗后+33天骨髓mrd10-⁴~10-²;⑥t-all;⑦t(1;19)(e2a-pbx1);⑧cnsl 或(和) 睾丸白血病。 350 第十三章造血系统疾病 3)高危型急性淋巴细胞白血病(hr-all): 至少符合以下一点：①诱导化疗后+15天骨髓m3 或 mrd≥10%;② 泼尼松反应差，+8天外周血幼稚细胞≥1.0×10⁹/l;③+33 天骨髓未缓解/虽然缓解但 mrd为≥10-²;④t(4;11)(mll/af4) 或其他mll基因重排(mllr)异常；⑤低二倍体(染色体≤44); ⑥iamp21。 2.急性非淋巴细胞白血病(acute non-lymphocytic leukemia,anll) (1)形态学分型(fab分型) 1)原粒细胞微分化型(mo): 骨髓中原始细胞≥90%,无auer小体。 2)原粒细胞白血病未分化型(m1): 骨髓中原粒细胞≥90%,早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下 各阶段细胞极少见，可见 auer小体。 3)原粒细胞白血病部分分化型(m2): 骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50%以上，可见多少不一的 中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞，可见 auer小体；m2b型骨髓中有较多的核质发育不平衡的中幼粒 细胞。 4)颗粒增多的早幼粒细胞白血病(m3)口 ：骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30%以上，胞质 多少不一，胞质中的颗粒形态分为粗大密集和细小密集两类，据此又可分为两型，即粗颗粒型(m3a) 和细颗粒型(m3b)。 5)粒-单核细胞白血病(m4): 骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生，原始及幼稚粒细胞> 20%;原始、幼稚单核细胞和单核细胞≥20%;或原始、幼稚和成熟单核细胞>30%,原粒和早幼粒细胞 >10%。除以上特点外，骨髓中异常嗜酸性粒细胞增多。 6)单核细胞白血病(m5): 骨髓中以原始、幼稚单核细胞为主。可分为两型：①未分化型：原始单 核细胞为主，>80%;②部分分化型：骨髓中原始及幼稚单核细胞>30%,原始单核细胞<80%。 7)红白血病(m6): 骨髓中有核红细胞>50%,以原始及早幼红细胞为主，且常有巨幼样变；原粒 及早幼粒细胞>30%。外周血可见幼红及幼粒细胞；粒细胞中可见 auer小体。 8)急性巨核细胞白血病(m7): 骨髓中原始巨核细胞>30%;外周血有原始巨核细胞。 (2)免疫学分型：急性非淋巴细胞m1～m5型可有cd33、cd13、cd14、cd15、mpo(抗髓过氧化物 酶)等髓系标志中的一项或多项阳性，也可有cd34阳性。其中cd14多见于单核细胞系，m6可见血 型糖蛋白a阳性，m7可见血小板膜抗原ⅱb/ⅲa(gpⅱb/ⅲa) 阳性和(或)cd41、cd68阳性。 (3)细胞遗传学改变：①染色体数目异常：以亚二倍体为主，超二倍体较少；②常见的核型改变有 t(9;11)/mll-af9 融合基因(常见于m5);t(11;19)/enl-mll 融合基因；t(8;21)/aml-eto 融合基 因(m2b 的特异标记);t(15;17)/pml-rara 融合基因(m3的特异标记);inv16(多见于m4eo)等。 (4)临床分型：国际多个协作组只分非高危和高危。非高危：fab 分型的m3、m4eo、带auer 小体 的 m1 或 m2, 同时以标准化疗方案诱导第15天骨髓原始细胞≤5%(m3 除外),其余归入高危。有下 列预后良好核型者为非高危：t(8;21)(q22;q22)anlli/eto,t(15;17)(q22;ql1～21)pml/rara, t(9;11)(p22;q23)mll/af9,inv16(pl3;q22)/t(16;16)(pl3;q22)cbfβ/myh11。 【临床表现】 各型急性白血病的临床表现基本相同，主要表现如下。 1 . 起病 大多较急，少数缓慢。早期症状有面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻出血或齿龈 出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状。 2. 发 热 多数患儿起病时有发热，热型不定，可低热、不规则发热、持续高热或弛张热，一般不伴 寒战。发热原因之一是白血病性发热，多为低热且抗生素治疗无效；另一原因是感染，多为高热。 3. 贫 血 出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促等。贫血主要是 由于骨髓造血干细胞受到抑制所致。 4. 出血 以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻出血、齿龈出血、消化道出血和血尿。偶 有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是：①骨髓被白血病细胞浸润，巨核细胞 第十三章造血系统疾病 351 受抑制，使血小板的生成减少和功能不足；②白血病细胞浸润肝脏，使肝功能受损，纤维蛋白原、凝血 酶原和因子v等生成不足；③感染和白血病细胞浸润，使毛细血管受损，血管通透性增加；④并发弥散 性血管内凝血。在各类型白血病中，以m3型白血病的出血最为显著。 5. 白血病细胞浸润引起的症状和体征 (1)肝、脾、淋巴结肿大：白血病细胞浸润多发生于肝、脾而造成其肿大，这在急性淋巴细胞白血 病尤其显著。肿大的肝、脾质软，表面光滑，可有压痛。全身浅表淋巴结轻度肿大，但多局限于颈部、 颌下、腋下和腹股沟等处，其肿大程度以急性淋巴细胞白血病较为显著。有时因纵隔淋巴结肿大引起 压迫症状而发生呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。 (2)骨和关节浸润：小儿骨髓多为红髓，易被白血病细胞侵犯，故患儿骨、关节疼痛较为常见。约 25%的患儿以四肢长骨、肩、膝、腕、踝等关节疼痛为首发症状，其中部分患儿呈游走性关节痛，局部红 肿现象多不明显，并常伴有胸骨压痛。骨和关节痛多见于急性淋巴细胞白血病。骨痛的原因主要与 骨髓腔内白血病细胞大量增生、压迫和破坏邻近骨质以及骨膜浸润有关。骨骼x 线检查可见骨质疏 松、溶解，骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等征象。 (3)中枢神经系统浸润：白血病细胞侵犯脑实质和(或)脑膜时即引起中枢神经系统白血病 (central nervous system leukemia,cnsl)。由于近年联合化疗的进展，使患者的寿命得以延长，但因多 数化疗药物不能透过血-脑屏障，故中枢神经系统便成为白血病细胞的“庇护所”,使cnsl的发生率 增高，这在急性淋巴细胞白血病尤其多见。浸润可发生于病程的任何阶段，但多见于化疗后缓解期。 它是导致急性白血病复发的主要原因。 常见症状为颅内压增高，出现头痛、呕吐、嗜睡、视盘水肿等；浸润脑膜时可出现脑膜刺激征；浸润 脑神经核或神经根时可引起脑神经麻痹；脊髓浸润可引起横贯性损害而致截瘫。此外，也可有惊厥、 昏迷。检查脑脊液可以确诊：脑脊液色清或微浊，压力增高；细胞数>10×10⁶/l,蛋白>0.45g/l; 将脑 脊液离心沉淀进行涂片检查可发现白血病细胞。 (4)睾丸浸润：白血病细胞侵犯睾丸时即引起睾丸白血病(testis leukemia,tl),表现为睾丸局部 肿大、触痛，阴囊皮肤可呈红黑色。由于化疗药物不易进入睾丸，在病情完全缓解时，该处白血病细胞 仍存在，因而常成为导致白血病复发的另一重要原因。 (5)绿色瘤：是急性粒细胞白血病的一种特殊类型，以急性单核细胞白血病多见。白血病细胞浸 润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等，在局部呈块状隆起而形成绿色瘤。此瘤切面呈绿色，暴露 于空气中绿色迅速消退，这种绿色素的性质尚未明确，可能是光紫质或胆绿蛋白的衍生物。 (6)其他器官浸润：少数患儿有皮肤浸润，表现为丘疹、斑疹、结节或肿块；心脏浸润可引起心脏 扩大、传导阻滞、心包积液和心力衰竭等；消化系统浸润可引起食欲缺乏、腹痛、腹泻、出血等；肾脏浸 润可引起肾肿大、蛋白尿、血尿、管型尿等；齿龈和口腔黏膜浸润可引起局部肿胀和口腔溃疡，这在急 性单核细胞白血病较为常见。 【实验室检查】 1.外周血象 红细胞及血红蛋白均减少，大多为正细胞正血色素性贫血。网织红细胞数大多较 低，少数正常，偶在外周血中见到有核红细胞。白细胞数增高者约占50%以上，其余正常或减少，但 在整个病程中白细胞数可有增减变化。白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数。血小板减少。 2.骨髓象 骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。典型的骨髓象为该类型白血病的原 始及幼稚细胞极度增生；幼红细胞和巨核细胞减少。但有少数患儿的骨髓象表现为增生低下，其预后 和治疗均有特殊之处。 3.组织化学染色 常用以下组织化学染色以协助鉴别细胞类型。 (1)过氧化物酶：在早幼阶段以后的粒细胞为阳性；幼稚及成熟单核细胞为弱阳性；淋巴细胞和 浆细胞均为阴性。各类型分化较低的原始细胞均为阴性。 (2)酸性磷酸酶：原始粒细胞大多为阴性，早幼粒以后各阶段粒细胞为阳性；原始淋巴细胞弱阳 352 第十三章造血系统疾病 性，t细胞强阳性，b细胞阴性；原始和幼稚单核细胞强阳性。 (3)碱性磷酸酶：成熟粒细胞中此酶的活性在急性粒细胞白血病时明显降低，积分极低或为0;在 急性淋巴细胞白血病时积分增加；在急性单核细胞白血病时积分大多正常。 (4)苏丹黑：此染色结果与过氧化物酶染色的结果相似：原始及早幼粒细胞阳性；淋巴母细胞阴 性；原单核细胞弱阳性。 (5)糖原：原始粒细胞为阴性，早幼粒细胞以后各阶段粒细胞为阳性；原始及幼稚淋巴细胞约半 数为强阳性，余为阳性；原始及幼稚单核细胞多为阳性。 (6)非特异性酯酶(萘酚酯，nasda): 这是单核细胞的标记酶，幼稚单核细胞强阳性，原始粒细 胞和早幼粒细胞以下各阶段细胞为阳性或弱阳性，原始淋巴细胞阴性或弱阳性。 4.溶菌酶检查 血清中的溶菌酶主要来源于破碎的单核细胞和中性粒细胞，测定血清与尿液中 溶菌酶的含量可以协助鉴别白血病的细胞类型。正常人血清含量为4～20mg/l;尿液中不含此酶。 在急性单核细胞白血病时，其血清及尿液的溶菌酶浓度明显增高；急性粒细胞白血病时中度增高；急 性淋巴细胞白血病时则减少或正常。 【诊断和鉴别诊断】 典型病例根据临床表现、血象和骨髓象的改变即可作出诊断。发病早期症状不典型，特别是白细 胞数正常或减少者，其血涂片不易找到幼稚白细胞时，可使诊断发生困难。须与以下疾病鉴别。 1.再生障碍性贫血 本病血象呈全血细胞减少；肝、脾、淋巴结不肿大；骨髓有核细胞增生低下， 无幼稚白细胞增生。 2. 传染性单核细胞增多症 本病肝、脾、淋巴结常肿大；白细胞数增高并出现异型淋巴细胞，易 与急性淋巴细胞白血病混淆。但本病病程经过一般良好，血象多于1个月左右恢复正常；血清嗜异性 凝集反应阳性；骨髓无白血病改变。 3.类白血病反应 为造血系统对感染、中毒和溶血等刺激因素的一种异常反应，以外周血出现 幼稚白细胞或白细胞数增高为特征。当原发疾病被控制后，血象即恢复正常。此外，根据血小板数多 正常；白细胞中有中毒性改变，如中毒颗粒和空泡形成；中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高等可与 白血病区别。 4.风湿性关节炎 有发热、关节疼痛症状者易与风湿性关节炎混淆，须注意鉴别。 【治疗】 急性白血病的治疗主要是以化疗为主的综合疗法，其原则是早期诊断、早期治疗；应严格区分白 血病的类型，按照类型选用不同的化疗方案和相应的药物剂量；采用早期连续适度化疗和分阶段长期 规范治疗的方针。同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病，给予支持疗法。 (一)支持疗法 1.防治感染 在化疗阶段，保护性环境隔离降低院内交叉感染具有较好效果。并发细菌性感染 时，应首选强力的抗生素以控制病情，并根据药物敏感试验结果调整抗生素。并发真菌感染者，可选 用抗真菌药物，如两性霉素b 或伏立康唑等治疗；并发病毒感染者可选用抗病毒药物，如阿昔洛韦、更 昔洛韦等治疗；怀疑并发卡氏肺囊虫肺炎者，应选用复方磺胺甲唑。 2. 成分输血 明显贫血者可输红细胞；因血小板减少而致出血者，可输浓缩血小板。有条件时 可酌情静脉输注免疫球蛋白。 3. 集落刺激因子 化疗休息期间如骨髓抑制明显，可予g-csf 等集落刺激因子。 4.高尿酸血症的防治在化疗早期，由于大量白血病细胞破坏分解而引起高尿酸血症，导致尿酸结石 梗阻、少尿或急性肾衰竭，故应注意补充水分。为预防高尿酸血症，可口服别嘌呤醇(allopurinol)。 5. 其他 在治疗过程中，要增加营养。有发热、出血时应卧床休息。要注意口腔卫生，防止感染 和黏膜糜烂。并发弥散性血管内凝血时，可用肝素治疗。 第十三章造血系统疾病 353 ( 二 )all 的化学药物治疗(化疗) 目的是杀灭白血病细胞，解除白血病细胞浸润引起的症状，使病情缓解并巩固治疗效果，减少耐 药而治愈。 all的化疗：儿童all均需经历下列阶段的治疗： 1.诱导治疗 诱导缓解治疗是患者能否长期无病生存的关键，需联合数种化疗药物，最大限度 地杀灭白血病细胞，从而尽快达到完全缓解。基本方案如下：长春新碱(vcr)1.5mg/m², 静脉注射， 每周1次，共4次，于化疗的第8、15、22、29天使用；柔红霉素(dnr)30mg/m², 静脉滴注，于第8～10 天或第8天起每周1次共2~4次；门冬酰胺酶(l-asp)6000～10000u/m², 静脉滴注或肌内注射，于 第11天起隔天或隔2天1次，共8次，或脂质体门冬酰胺酶(peg-l-asp)2500u/m²,间隔2周1次，共 1~2次；泼尼松(pred) 第1~28 天为60mg/(m²·d), 分次口服，第29天起减量，至第36天停用；或以 地塞米松(dex)取代泼尼松，第1～28天为6～10mg/(m²·d), 分次口服，减量方法同泼尼松。 2.巩固治疗 儿童all 达到完全缓解(cr) 时，体内仍残存约达10⁸个白血病细胞，这种状态称 为微小残留病变(minimal residual disease,mrd)。因此，需要巩固治疗。常用cam方案：环磷酰胺 (ctx), 阿糖胞苷(ara-c),6- 硫基嘌呤(6-mp)。 3.预防髓外白血病 由于大多数药物不能进入中枢神经系统、睾丸等部位，如果不积极预防髓 外白血病，cnsl在3年化疗期间的发生率可高达50%左右；tl的发生率在男孩中亦可有5%～30%。 cnsl 和tl 均会导致骨髓复发、治疗失败，因此，有效的髓外白血病的预防是白血病，特别是急性淋巴 细胞白血病患儿获得长期生存的关键措施之一。 预防性治疗的常用方法： (1)三联鞘内注射法(it): 常用mtx、ara-c、dex3种药物联合鞘内注射。 (2)大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸钙(hdmtx-cf) 疗法：每14天为1个疗程。每个疗程 mtx 剂量 为2～5g/m², 共用4个疗程。其中1/10～1/6量(<500mg)作为突击量，在30分钟内快速静脉滴入 余量于12~24小时内匀速滴入；突击量mtx 滴入后0.5~2小时内行三联鞘内注射1次；开始滴注 mtx 36小时后用cf 解救，剂量为每次15mg/m²,首剂静脉注射，以后每6小时口服或肌内注射，共 6 ~ 8 次 。hdmtx 治疗前后3天需要“水化，碱化”,使尿 ph>7.0, 保证足够尿量。不同协作组对各亚 型 all 所采用的mtx 剂量不同，为2~5g/m²;而且，高危组常联合多药“强化疗”。由于mtx 5g/m² 毒副作用较大，应常规监测血药浓度，并根据监测结果调整cf 的解救剂量和次数。 (3)颅脑放射治疗：仅限于某些类型如 t-all 且初诊时wbc>100×109/l的2岁以上患者、cnsl 或因种种原因不宜行 hdmtx-cf治疗的患者。在cr 后6个月时进行，放射总剂量为12gy,分15次 于3周内完成。近年来，颅脑放疗后的远期副作用已引起临床医师的高度关注，因此，国际上采用该 方法者越来越少。 (4)早期强化治疗或再诱导治疗：目的仍然是治疗mrd,常用vdldex方案，剂量和用法基本同 诱导治疗。休息1~2周按cam 治疗。 (5)维持治疗：为了巩固疗效，达到长期缓解以及治愈的目的，必须在上述疗程后进行维持治疗： 一般主张用6-巯基嘌呤(6-mp)+mtx维持治疗，总疗程2~3年。 (6)中枢神经系统白血病(cnsl)的治疗：初诊时已发生cnsl者，照常进行诱导治疗，同时给予 三联鞘内注射，一般在鞘内注射化疗2~3次后常转为阴性。在完成诱导缓解、巩固、髓外白血病防治 和早期强化后，经评估达缓解则继续方案，特殊类型(见上)进行颅脑放射治疗。颅脑放疗后不再用 hdmtx-cf 治疗，但三联鞘内注射必须每8周1次，直到治疗终止。完全缓解后在维持巩固期发生 cnsl 者 ，bfm 协作组改用“复发方案”重新诱导治疗。 (7)睾丸白血病(tl) 治疗：初诊时已发生tl者，先诱导治疗至第33天，评价证实tl 仍存在者， 按“高危”方案治疗，双侧tl者进行双侧睾丸放射治疗，总剂量为24～30gy,分6~8天完成；单侧者 可行切除术，亦可行睾丸放射治疗；与此同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。在缓 354 第十三章造血系统疾病 解维持治疗期发生tl者，bfm协作组改用“复发方案”重新诱导治疗。 (三)急性非淋巴细胞白血病(anll) 的治疗 与all相比，anll的化疗难度更大，并发症较多，每个患者都必须经过严重的骨髓抑制期才有 可完全缓解；而且，国际上多个协作组的化疗方案中都把造血干细胞移植推荐为“高危型anll”的治 疗技术之一。即使这样其总体疗效仍逊于all。 1. 诱导治疗 (1)除m3外，各型annl的诱导治疗常用的基本方案如下： ①da 方案：dnr 每日30～40mg/m²静脉滴注，于第1~3天，每日1次；ara-c每日150～200mg/m², 于第1~7天，静脉滴注或肌内注射，分2次(q12h)。 ②dea方案：dnr 和 ara-c同上；vp16(或 vm26)每日100～150mg/m², 于第5~7天，静脉滴注， 每日1次。 (2)m3 者，任选以下方案： ①全反式维a 酸(atra)25～30mg/(m² ·d), 于第1～60天，口服；dnr 40mg/(m² ·d),d8～d10, 静脉滴注30分钟；ara-c 100mg/(m²·d),于第8～14天，分2次，每12小时静脉滴注1次，皮下注射。 ②atra 25～30mg/(m²·d),于第1～30天，口服；三氧化二砷(as₂o₃)0.3~0.5mg/(kg·d), 于 第1～20天，静脉滴注。 2. 缓解后治疗 ①巩固治疗：采用原有效的诱导方案治疗1~2个疗程；②根治性强化治疗：采 用含中大剂量ara-c的化疗方案治疗，或造血干细胞移植。 (四)分子靶向治疗 在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择 致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。如应用伊马替尼治疗bcr/abl 阳性的急性白 血病，维a酸和砷剂治疗pml/rara基因阳性m3白血病等。目前还有临床试验的其他新型药物包 括 flt3 抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂和针对表观遗传学改变的靶向药物。分子靶 向的出现使以往部分“高危”型白血病的危险分度得到了改观，是今后的发展热点。 (五)造血干细胞移植(hematological stem cell transplantation,hsct) 造血干细胞移植联合化疗是目前根治大多数all和部分 anll的首选方法。hsct的适应证： ①高危型(hr)all 第1次完全缓解(cr1), 中危型(ir)all 或标危型(sr)all 化疗期间cr2; ②hr-anll cr1;复发anll cr2;③m3治疗1年后融合基因仍持续阳性者。 【预后】 近十年来由于化疗的不断改进，急性淋巴细胞白血病已不再被认为是致死性疾病，5年无病生存 率达70%～85%;急性非淋巴细胞白血病化疗联合allo-hsct的5年无病生存率可达60%～65%。 (方建培) 第七节朗格汉斯细胞组织细胞增生症 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis,lch)是一组由树突状细胞(抗原递 呈细胞)异常增生、临床表现多样、多发于婴幼儿和儿童的疾病，男多于女。既往称组织细胞增生症x (histiocytosis x),并根据临床主要表现将本症分为三型：勒-雪病(letterer-siwe disease,ls)、韩-薛-柯 病(hand-schuller-christian disease,hsc)和骨嗜酸性粒细胞肉芽肿(eosinophilic granuloma of bone, egb)。各型之间临床表现又可以相互重叠，出现中间型。lch病因和发病机制尚不十分明确，目前 多认为它们是一组与免疫功能异常有关的反应性增殖性疾病。其组织学特点是朗格汉斯细胞增生、 浸润，并伴有嗜酸性粒细胞、单核-巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。国际组织细胞协会协作 组(wghs)将朗格汉斯细胞组织细胞增生症归为组织细胞增生症i 类，以便与组织细胞增生症ⅱ类 第十三章造血系统疾病 355 疾病(如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)及ⅲ类(如恶性组织细胞病和急性单核细胞白血病等)相 区别。 【病理】 病变可只限于单个器官或孤立病灶，也可同时侵犯多个器官，其中以肺、肝、淋巴结、骨骼、皮肤、 垂体等处病变最为显著。尸检材料观察同一患者的不同器官或同一器官的不同部位，其组织学改变 不同。显微镜下除组织细胞外，还可见到嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、多核巨细胞和充脂性组 织细胞(即泡沫细胞)等，但不见分化极差的恶性组织细胞。病变久者可见大量充脂性组织细胞和嗜 酸性粒细胞，形成肉芽肿。各种病理改变中，朗格汉斯细胞(lc) 增生最具特征性。lc表达cd1a,直 径约12μm,胞核不规则，有核裂或分叶，核仁明显，细胞质不规则，电镜下细胞质内可见分散的呈网球 拍状或棒状的细胞器，称为 birbeck 颗粒。birbeck 颗粒可表达一种特种抗原 朗格素(langerin cd207),其对诊断 lch具有特征性。 【临床表现】 由于受累器官的部位、数量和年龄不同而有较大差异。一般年龄愈小，愈易发生多系统受累，病 情也就愈重，随年龄增长而病变局限，症状也较轻。 1.皮疹 常见于<1岁的婴儿，出疹时常伴有不规则发热。皮疹多分布于躯干、头皮发际部，四 肢较少；为红色或棕黄色斑丘疹，继而呈出血性，亦可呈湿疹样、脂溢性皮疹，以后结痂，脱痂后留有白 斑或色素沉着二。各期皮疹可同时存在，常成批发生。 2.骨骼损害 骨损伤可能是单一的或多发的。最早、最常见为颅骨缺损，病变开始为头皮组织 表面隆起，硬而有轻度压痛，病变蚀穿颅骨外板后肿物变软，触之有波动感，缺损边缘锐利、分界清楚 8 ;此后肿物逐渐被吸收、局部凹陷。除颅骨外，可见下颌骨破坏、牙齿松动、脱落、齿槽脓肿二 等；骨 盆、脊柱、肋骨、肩胛骨和乳突等亦常受累。椎骨受累二可出现脊髓压迫症状。 3.呼吸道症状 常有咳嗽、气促、青紫，但肺部体征不明显。可合并肺大泡或自发性气胸等凹。 可有喘憋症状，甚至导致呼吸衰竭而死亡。 4.肝脾和淋巴结肿大 肝脾中、重度大，脾大较为明显，肝功能异常和黄疸，多有淋巴结肿大。 5.中枢神经系统受损 最常见的受累部位是垂体，可出现尿崩和生长发育障碍等。弥散性 lch 可合并脑实质损害，可出现吞咽困难、构音障碍和共济失调等。 6. 其他 由于眼眶骨受损和球后肉芽组织的增生导致眼球凸出、眼脸下垂和复视，多为单侧。 部分患儿表现为慢性反复发作性外耳道溢脓、乳突炎和听力障碍。可有贫血、腹泻和营养不良等。 【辅助检查】 1.血液学检查 多系统受累患者可有不同程度的贫血；白细胞数正常、减少或增多；血小板数目 正常或减少。也可无明显变化。 2.影像学检查 (1)x 线：骨骼系统受累的lch病变部位呈虫蚀样改变甚至巨大缺损，为溶骨性凿穿样损害，形 状不规则，呈圆形或椭圆形。脊柱改变多表现为椎体破坏，偶见椎旁脓肿。下颌骨浸润时牙槽硬板及 支持骨破坏，出现漂浮齿征象。 (2)ct: 肺部是最易受损的器官之一。典型表现为肺野透亮度减低，呈毛玻璃状，两肺弥漫网状 或网点状阴影，或在网点状基础上有局限或弥漫的阴影颗粒。病变表现从弥漫性纤维化以及弥散性 结节浸润病变到弥散性囊性变，严重者可见弥散性小囊肿、肺气肿、气胸、纵隔气肿或皮下气肿等，婴 幼儿常见胸腺肿大。 (3)mri: 对累及中枢神经软组织损害的诊断更为准确。 (4)超声检查：对肝脾受累及包块性质的检查有重要意义，可在彩超引导下行病灶穿刺活检术。 (5)全身骨显像：一次检查即可观察到患儿的全身骨骼，对于完整显示病变骨骼具有优势。骨骼 病变骨显像通常表现为局灶性异常放射性浓集或类圆形放射性稀疏、缺损伴周边环形放射性浓集。 356 第十三章造血系统疾病 3.骨髓细胞学检查 对于有血常规改变者或怀疑有骨髓侵犯者可行骨穿检查，了解有无lc及 免疫组化有无cd1a阳性细胞。对分型及预后有重要意义。 4.皮疹压片和病灶活检 发现lc 是诊断的重要依据。皮疹压片法操作简便，患者痛苦小，阳性率 高。可做皮疹、淋巴结、齿龈或肿物的活体组织检查或病灶局部穿刺物或刮出物的病理检查。病理切片 发现病变区可见典型 lc存在，及嗜酸性粒细胞及巨噬细胞、淋巴细胞等浸润。免疫组化可见cd31/s- 100、cdla、langerin(cd207)阳性表达。α-d甘露糖酶试验阳性，花生凝集素结合试验阳性。有条件者应 取新鲜病理组织做电镜检查，观察病变部位有无典型 lc存在，胞质中是否有birbeck颗粒存在。 【诊断】 凡原因不明的发热、皮疹、贫血、耳溢浓、反复肺部感染，肝、脾、淋巴结肿大，眼球凸出、尿崩、颅骨 缺损、头皮肿物等均应考虑本病。诊断需要结合病史体征、影像学检查和病理三方面。2009年国际 组织细胞协会制定出病理诊断标准和各器官受累判断标准如下： 1.病理诊断标准 (1)初诊：压片、皮肤活体组织检查、淋巴结、肿物穿刺或手术标本病理检查光镜发现典型lc 浸润。 (2)诊断：初诊的基础上以下4项中≥2项指标阳性：①atp 酶阳性；②cd31/s-100 表达阳性； ③α-d甘露糖酶试验阳性；④花生凝集素结合试验阳性。 (3)确诊：在光镜检查的初诊基础上，以下3项中≥1项指标阳性：①langerin 阳性；②cdla 抗原 阳性；③电镜检查发现病变细胞内含birbeck颗粒。 2.“危险器官”受累的标准 (1)造血功能受累(伴或不伴骨髓侵犯):符合以下≥2项：①贫血：血红蛋白<100g/l,婴儿<90g/ l(排除铁缺乏等其他原因);②白细胞减少：白细胞<4×10⁹/l;③血小板减少：血小板<100×10⁹/l。骨 髓侵犯：骨髓涂片上证实有cd1a阳性细胞。 (2)脾脏受累：脾脏在锁骨中线肋缘下>2cm。 (3)肝脏受累：符合以下≥1项：①肝脏在锁骨中线肋缘下>3cm;②肝功能不良：血浆蛋白<55g/ l,白蛋白<25g/l, 不是由于其他原因所致；③lch的组织病理学诊断。 (4)肺受累：符合以下≥1项：①肺高分辨率ct(hr-ct)的典型表现(如果条件许可，应用低剂 量多探测器hr-ct);②lch的组织病理学/细胞学诊断。 (5)特殊部位受累：压迫脊髓的颈椎导致扁平椎、齿状突受累，伴有脊髓内软组织受压及病变位 于重要功能区。 (6)可危及中枢神经系统的损害部位：长期的颅骨受累(包括颅面部、眼部、耳部和口腔，不包括 穹窿受累)可累及垂体或下丘脑导致发育迟缓或尿崩症。 3.危险度分组 (1)单系统lch(single system lch,ss-lch):有1个脏器/系统受累(单病灶或多病灶):①单病 灶或多病灶(>1个)骨骼受累；②皮肤受累；③淋巴结受累(不是其他 lch 损害的引流淋巴结);④肺 受累；⑤下丘脑、垂体/中枢神经系统受累；⑥其他(甲状腺、胸腺等)。 (2)多系统lch(multiple system lch,ms-lch):有≥2个脏器/系统受累，伴有或不伴有“危险器 官”受累。 (3)下列定位及病变程度分类是全身治疗的指征：包括：①ss-lch 伴有可危及中枢神经系统的 损害；②ss-lch伴有多病灶骨骼损害；③ss-lch伴有特别部位损害；④ms-lch伴或不伴“危险器 官”的损害。 【治疗】 1.单系统病变(通常是骨骼、淋巴结、皮肤)的临床病程一般是良性的，自发缓解率较高，因此应 该进行最低限度的治疗。手术刮除，甚至更少，低剂量的局部放疗(4～6gy)就能达到治疗目的。不 第十三章造血系统疾病 宜手术刮除的局部病灶，可病灶内局部注射糖皮质激素，甲泼尼龙每次75～750mg。单纯骨损害者， 可试用吲哚美辛(indomethacin)。 2. 多系统lch应进行系统性的联合化疗，以减少疾病的复发率以及改善长期预后。ms-lch化 学治疗：①长春花碱(vbl)+ 泼尼松6周诱导方案：vbl 每次6mg/m²,每周第1天静脉推注一次；泼尼 松，每日40mg/m², 分次口服，连用4周，第5、6周逐渐减量。②对于原有症状及体征持续存在或有新 病灶出现者，可应用6周vbl+泼尼松第2疗程方案：vbl应用同前，每周在静脉推注 vbl当天开始 口服3天泼尼松，剂量同上。③维持治疗：在上述治疗6～12周后症状、体征消失的患者进入维持治 疗，总疗程12个月。每3周应用1次vbl, 方法同上；应用vbl 的每周中，口服5天泼尼松，剂量同 上；维持治疗期间每天口服6-巯基嘌呤(6-mp),每日50mg/m²。ss-lch 伴有可危及cns 的损害或多 病灶骨骼损害或特别部位损害：应用上述 vbl+泼尼松6周初治方案，接或不接第2个疗程，然后应用 上述维持治疗，但不用6-mp。总疗程12个月。 3.对于难治性(正规治疗无效)或复发的伴有“危险器官”受累的ms-lch、伴有造血功能低下的 ms-lch,可在原方案基础上加用阿糖胞苷、甲氨蝶呤、2-氯脱氧腺苷(2-cda)等化疗药物。亦可用免 疫抑制剂，如环孢素、抗胸腺细胞球蛋白等治疗。 4.其他 在化疗的同时，可加用胸腺肽1～2mg/次，肌内注射，隔日1次。亦可试用α-干扰素和 环孢素，对于同时减少化疗的毒副作用，改善免疫功能有一定作用。存在感染者可给予积极抗感染治 疗。尿崩症可用鞣酸加压素或去氨加压素(ddavp)治疗。生长发育障碍者可试用生长激素。 5.造血干细胞移植可用于治疗多系统受损并累及造血系统、对常规化疗无效的难治性lch患 儿。晚期患儿可合并肝脏和肺脏不可逆的纤维化，可考虑做器官移植。 【预后】 本病预后与发病年龄、受累器官多少、器官功能损害及初期治疗反应有关。年龄越小，受累器官 越多，预后越差；年龄>5岁，单纯骨损害多可自愈；肺、肝、脾、骨髓等受侵犯且对初期治疗反应差者预 后不良。痊愈患儿中少数可有尿崩、智能低下、发育迟缓、颌骨发育不良等后遗症。 第八节噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,hlh),又称噬血细胞综合征 (hemophagocytic syndrome,hps),是由于多种致病因素导致机体免疫调节紊乱，巨噬细胞和t 细胞过 度增殖、活化和高细胞因子血症，引起全身炎症反应和多脏器功能损害的一组综合征。本病好发于婴 儿和儿童，复发率和死亡率高。 【病因与发病机制】 确切的病因与发病机制尚未完全阐明。国际组织细胞协会将其分为原发性hlh 和继发性hlh。 1.原发性 hlh 原发性包括家族性 hlh(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,fhl)和遗 传性免疫缺陷相关性hlh(如chediak-higashi综合征等)。由于存在免疫清除功能相关的基因缺陷， 穿孔素(perforin)依赖的细胞毒功能如自然杀伤细胞(nk 细胞)和细胞毒细胞(ctl 细胞),不能及时 清除被病原体(如eb病毒等)感染的靶细胞，抗原物质持续存在并刺激t 细胞和巨噬细胞过度增殖 和活化，分泌和释放大量的炎症性细胞因子，此时称之为细胞因子“风暴”(cytokine storm)。这些细胞 因子包括ifn-y、il-12、il-1、il-6、il-10、tnf-α及 scd25等，进一步刺激淋巴细胞等炎症细胞的增殖 与活化，引起多器官炎症反应和组织损伤。除穿孔素基因(prfi) 缺陷可导致这一病理生理过程外， 其他 hlh相关蛋白/基因，如munc13-4/unc13d、munc18-2/stxbp2 和syntaxinl1/stx11等基因缺 陷，在诱发因素作用下，均可发生hlh。 2.继发性hlh 临床上许多患儿没有免疫清除功能相关基因的缺陷而发生的典型hlh。 由病 毒、支原体、细菌、真菌等感染诱发的称之为感染相关性hlh;由肿瘤(如恶性淋巴瘤、白血病等)诱发 357 358 第十三章造血系统疾病 的称之为肿瘤相关性 hlh;风湿免疫性疾病相关性hlh又称之为巨噬细胞活化综合征。免疫抑制、 造血干细胞或器官移植、某些药物亦可作为儿童hlh的触发因素。这些诱发因素可能与疾病本身产 生细胞因子过多，或其免疫系统紊乱引起自身抗原处理异常导致细胞因子分泌和释放过多有关。 由于巨噬细胞对组织器官的浸润和高细胞因子血症，病情进展迅速。高细胞因子可导致hlh 患 儿持续发热；并激活巨噬细胞非特异性吞噬血细胞，表现为骨髓等网状内皮组织“噬血”现象。过度 增殖和活化的巨噬细胞吞噬血细胞的作用，以及ifn-y和tnf-α直接抑制骨髓造血细胞增殖与分化， 导致hlh 患儿不同程度的全血细胞减少；高水平的tnf-α可明显降低脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase lpl)活性，引起高脂血症；活化的巨噬细胞产生大量的铁蛋白和纤溶酶原激活物，引起铁蛋白升高、 血清纤溶酶升高和纤维蛋白原下降。血清中高水平可溶性il2 受体(scd25)则由活化的淋巴细胞产 生。大约10%～30%的hlh患儿合并神经系统损害，表现为软脑膜和全脑的组织细胞和淋巴细胞浸 润、脑白质血管周围反应性胶质细胞增生，亦可见脑组织的局灶性坏死和脱髓鞘改变。 【临床表现】 原发性 hlh多在2岁以内发病，常问不出家族史。继发性hlh可见于各个年龄段。本病临床 表现具有异质性和多样性特点，病情往往进行性加重，主要与过度增殖与活化的巨噬细胞浸润和细胞 因子“风暴”有关。 1.发 热 常为不规则发热，体温多>38.5℃;也可呈持续性及消耗性发热，对退热药物反应不佳。 2.贫血和出血 常表现为中、重度贫血，且输注红细胞难于纠正。出血症状明显，可表现为皮肤 和黏膜出血点、瘀斑、鼻出血、穿刺部位的渗血、血肿、消化道出血、血尿等。 3. 肝、脾、淋巴结肿大 多有明显的肝、脾大，部分患儿有淋巴结肿大；由于肝功能损害导致黄 疸、腹水等。 4 .皮疹 表现为全身性斑丘疹、麻疹样红斑、红皮病等，亦可表现为水肿、脂膜炎、皮肤瘀斑等。 5.神经系统损害 患儿出现头痛、呕吐、意识障碍、共济失调、精神运动性障碍；部分患儿出现脑 神经麻痹；婴儿表现为易激惹、前囟门紧张、颈强直和肌张力改变等；病程晚期则可出现抽搐和昏迷。 【实验室检查】 1 .血象 全血细胞减少是本病的最常见的表现之一，尤以血小板减少为明显。血小板动态变化 可作为hlh 病情活动性的指征。部分病例亦可表现为两系减少。 2.血生化检查 血清三酸甘油酯(tg)≥3.0mmol/l, 血清铁蛋白(sf) 通常≥500μg/l,sf> 3000μg/l有诊断意义，sf 亦可作为hlh 病情活动和严重程度的指标之一。多数患儿出现肝功能异 常，alt、ast、ldh、胆红素升高、低蛋白血症等；部分患儿血清尿素氮和肌酐升高。 3. 凝血检查 纤维蛋白原减低，纤维蛋白降解产物(fdp) 增多，部分凝血活酶时间(aptt) 延 长，凝血酶原时间(pt) 也可延长。 4.脑脊液检查 有神经系统损害表现的患儿应尽早做脑脊液检查。脑脊液压力增高、细胞数增 多、蛋白含量升高；脑脊液细胞以淋巴细胞为主，可见单核细胞。有条件可做相关病原学检查。部分 hlh病人虽有脑炎的表现，脑脊液可正常，或仅有脑脊液压力增高。 5.相关免疫学检查 nk 细胞活性减低或缺失；scd25明显增高，≥2400u/ml 即有诊断意义，其 为诊断 hlh重要的细胞因子，也是提示疾病活动的最重要的指标之一。其他如 l-10、ifn-y、tnf-α 等相关细胞因子均可明显升高。 6.骨髓穿刺检查 疾病早期多表现为增生性骨髓象，可有反应性组织细胞增生现象。病情进展 过程中，骨髓造血细胞“三系”均可减少，多可见数量不等的噬血细胞。 7.基因检测 目前作为确诊原发性hlh 的基因有：prfi、unc13d、stx11、stxbp2;如果高度怀 疑部分免疫缺陷病，还应做相应的基因检测。此外，一些表面标志物可以预测基因的缺陷，如cd107a 在 nk 细胞表面的表达降低提示 uncl3d/munc13-4、stx11/syntaxinl1、stxbp2/munc18-2 等基因/蛋 白的缺陷。scd163的升高对 hlh的诊断具有特异性。 第十三章造血系统疾病 359 8. 其他检查 颅脑 mri 可见脑实质水肿和浸润性病灶。病原学检查有助于继发性hlh 病因学 的诊断，如ebv、cmv、微小病毒b19、腺病毒等的抗体和dna检查。如怀疑淋巴瘤、白血病等恶性肿 瘤性疾病，应做病理学等相关检查。 【诊断与鉴别诊断】 目前按国际组织细胞协会推荐的诊断标准(hlh-2004 诊治方案),符合下列a、b两项中的一项 可以确定诊断(表13-5)。 表1 3 - 5 h l h的 诊 断 标 准( h l h - 2 0 0 4诊 治 方 案) a.分子生物学诊断：以下任一基因病理性突变： prf1,unci3d,stx11,stxbp2,rab27a,sh2d1a,birc4 b.满足下列标准8条中的5条者可以诊断： 1.发热(>38.5℃,持续7天以上) 2.脾大(左肋下>3cm) 3.血细胞减少(外周血2系或3系减少),其中hb<90g/l;plt<100×109/l;anc<1.0×10⁹l 4. 高甘油三酯血症(或)低纤维蛋白原血症(禁食后甘油三酯≥3.0mmol/l或≥相应年龄正常值的3sd,纤 维蛋白原≤1.5g/l或≤3sd) 5.骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现 6.nk 细胞活性减低或缺失 7. 血清铁蛋白增加(≥500μg/l) 8 . 可溶性il - 2受体(scd25)增高(≥2400u/ml) 1 . 原发性hl h 包括家族性 hlh 和遗传性免疫缺陷相关hlh。 前者有5种临床亚型(fhl1~ 5),为常染色体隐性遗传性疾病。发病年龄相对较小，多数患儿婴儿期起病，病情较重、易于反复。部 分患儿有家族史或亲代为近亲结婚，亦有年长儿童甚至成人fhl 病例报道。确诊要依赖遗传学证 据。后者主要包括chediak-higashi综合征(chs)、格里塞利综合征(griscell syndrome,cs)及 x-连锁 淋巴增殖性疾病(x-linked lymphoproliferative disease,xlp)等原发性免疫缺陷病。病毒感染(主要是 ebv) 往往是遗传性免疫缺陷相关性hlh 的诱发因素，诊断除靠家族史、临床表现和相关实验室检查 外，基因序列分析是确诊的依据。 2.感染相关性hlh 病毒、细菌、支原体、真菌、寄生虫等均可作为hlh 的触发因素，临床上以 ebv 报道最多。重症感染继发hlh互为因果关系，形成恶性循环。重症感染多导致多脏器功能不全 (mods), 病情进展迅速、病死率高。感染相关性hlh除 hlh 相关的临床表现及实验室检查指标外， 还应根据免疫学、细菌学、dna等相关检查，作出病原学诊断尤为重要。临床上即使有明确的病原学 诊断，仍需hlh 相关基因检测以排除原发性 hlh。 3. 肿瘤相关性hlh(malignancy-associated hemophagocytic syndrome,mahs) 儿童 常继发于恶性淋巴瘤、白血病(多见于t 细胞型)以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。造血干细胞 移植后亦可并发hlh。多数患儿发生于肿瘤治疗过程中，亦有以hlh 为首发的病例。由于hlh病 情重、发展快，易掩盖原发肿瘤性疾病的临床表现，要特别提高警惕。 4.风湿免疫性疾病相关性hlh 又名巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome mas) 。常见于全身型幼年特发性关节炎患儿，为本症的严重并发症和死亡原因之一；也可见于系统 性红斑狼疮和皮肌炎等。任何年龄均可发病，没有性别差异。其触发因素可能与原发病活动、感染、 药物治疗等有关。除发热、关节炎和自身抗体滴度增高外，患儿可出现出血、全血细胞减少、肝与肾功 能损害进行性加重；也可突发抽搐、急性肺水肿等症状，应及时做hlh 的相关检测，以期明确诊断和 早期治疗。 【治疗】 hlh 的早期、恰当和有效地治疗十分重要。本病病情凶险、进展迅速，如不及时治疗患儿生存时 360 第十三章造血系统疾病 间很少超过2个月。凡符合 hlh 的临床诊断标准，或高度怀疑 hlh 而未完全达到诊断标准且病情 进展迅速者，应立即开始治疗。病情发展较为缓慢者，可严密临床观察。部分继发性hlh患儿病情 较轻，可在原发病治疗的基础上，酌情运用hlh-2004 治疗方案。要加强对症支持治疗，及时合理地 处理感染、出血和多脏器功能衰竭等并发症，以期提高本病的救治成功率。 1.化疗方案 hlh-2004 治疗方案是目前国内外普遍采用的治疗方法。主要由糖皮质激素、依 托泊苷(vp-16) 和环孢素a(csa) 组成。其作用机制主要是抑制巨噬细胞和淋巴细胞的活化、调控细 胞因子“风暴”和全身性高炎症反应。 (1)诱导治疗(8周):地塞米松(dex): 静脉或口服，10mg/(m² ·d), 连续2周；第3周起减半 量，连续2周，以后每2周剂量减半至第8周末停药。vp-16 针剂：150mg/(m²·d), 静脉滴注，第1、2 周每周2次，第3至8周每周1次，共8周。 csa: 口服，6mg/(kg ·d),分2次，应定期监测csa 血药浓 度(谷浓度应在200μg/l 左右),根据血药浓度酌情调整剂量。 (2)鞘内注射(it): 应在诱导期进行。it 仅在治疗后神经系统症状进展或脑脊液(csf) 仍异常 的情况下施行，每周1次，共4次。药物与剂量：甲氨蝶呤(mtx):<1 岁，6mg/次；1～2岁，8mg/次； 2～3岁，10mg/次；>3岁，12mg/次；dex:≤3 岁，2mg/次；>3岁，4mg/次。 (3)维持治疗：dex, 每2周1次，静脉滴注或口服，10mg/(m² ·d)×3天 ；vp-16针剂，每2周1 次，每次150mg/m²;csa,继续口服至40周，血药浓度应维持在200μg/l 左右。 2.补救治疗 部分患儿经hlh-2004 方案治疗无效的难治性病例，或初期治疗反应良好而在维 持治疗期间病情复发或停药后复发者，可考虑采取二线治疗药物，如抗人胸腺球蛋白(atg)、环磷酰 胺(ctx)+ 长春地辛(vds)+ 泼尼松(cop 方案)、氟达拉滨(fludarabine)联合大剂量糖皮质激素、单克 隆抗体(cd20、cd52 等)。 3.继发性 hlh 的治疗 感染相关性hlh 应根据病因在原发病治疗的基础上酌情应用hlh- 2004方案治疗；如病情稳定、临床症状较轻，可先加用糖皮质激素，如不能控制应加用csa 及 vp- 16。有研究报告，ebv感染相关性 hlh, 早期应用vp-16效果较好。对于肿瘤相关性hlh,既要针 对 hlh 进行治疗以控制高细胞因子血症对全身脏器的损害，又要积极治疗原发性肿瘤，其具体用 药方案应根据患儿病情制订个体化方案。对于mas 的治疗，目前国内外常用的治疗方法：大剂量 甲泼尼龙+csa方案、联合大剂量免疫球蛋白应用，一般效果良好，无效者应采用hlh-2004方 案 治疗。 4.造血干细胞移植 指征包括原发性hlh、nk细胞活性持续性降低、虽无明确阳性家族史或基 因突变但诱导治疗8周仍未缓解、hlh 停药后复发者。有条件者，一旦确诊 hlh 即应进行hla 配 型，为将来可能进行的造血干细胞移植争取时间。要特别注意供体的选择，家族性hlh 患儿的同胞 或亲代中，可能存在hlh的突变基因。 【疗效评估】 1. 有效 在治疗的第2、4周评估，需达到以下标准：①体温正常；②脾脏体积缩小；③plt≥100× 109/l;④fib正常；⑤sf 下降>25%。 2. 缓解 需达到以下标准：①体温正常；②无脾大(部分患儿可单独存在轻度肿大);③外周血象 恢复(hb≥90g/l,plt≥100×109/l,anc≥0.5×10⁹/l);④tg 正常；⑤sf 正常；⑥csf正常(针对初诊 csf非正常病例);⑦scd25较前下降。 3. 疾病活动 治疗后未达到上述疾病缓解条件者。 4.复 发 完全缓解后再次出现以下8条中的3条及以上者：①发热；②脾大；③plt<100×109/l; ④tg≥3mmol/l;⑤fib≤1.5g/l;⑥ 发现噬血现象；⑦sf≥500μg/l;⑧scd25≥2400u/ml 。 治疗过程 中出现新的中枢神经系统症状单独1条便可作为疾病复发诊断标准。 【预后】 hlh 总体预后比较差。在国际组织细胞协会诊疗方案出台之前，hlh 患儿1年生存率接近于 第十三章造血系统疾病 361 零。新的hlh 诊疗方案引入之后，患儿的5年总体生存率可达60%以上。年龄小(<6个月)、病程>1 个月、中枢神经系统受累、白蛋白水平低(<25g/l)、ldh 明显升高(>2000u/l)、nk 细胞比例明显下 降(<3%)及ebv感染相关性hlh 预后较差。 (盛光耀) 1.kliegman rm,stanton bf,st.geme jw,et al.nelson textbook of pediatrics.20th ed.philadelphia:w.b. saunders,2015 2. 中华医学会儿科分会.儿科血液系统疾病诊疗规范.北京：人民卫生出版社，2014 第十四章 神经肌肉系统疾病 导读：本章主要介绍神经肌肉系统疾病，重点在儿童尤其是婴幼儿的神经系统检查及疾病诊断、 治疗的特点。重点需要掌握的疾病是惊厥(尤其是热性惊厥)和中枢神经系统感染。神经系统疾病 在不同年龄段，无论是临床表现、特点以及治疗药物剂量等诸多方面都存在差异性，学习过程中应该 加以重视。 第一节神经系统疾病检查方法 一、神经系统体格检查 儿童神经系统检查，原则上与成人相同，但由于儿童神经系统发育尚未成熟，加之体格检查时常 不合作，因而儿童神经系统检查有其特殊性。如伸直性跖反射，在成人或年长儿属病理性，但在1岁 以内婴幼儿却是一种暂时的生理现象。因此，对儿童神经系统检查与评价时，不能脱离相应年龄期的 正常生理学特征。 (一)一般检查 1.意识和精神行为状态 根据儿童对各种刺激的反应判断意识有无障碍，意识障碍分为嗜睡、 意识模糊、浅昏迷和深昏迷。观察精神行为状态，注意有无烦躁不安、激惹、谵妄、迟钝、抑郁、幻觉及 定向力障碍等。 2. 气味 某种特殊气味可作为疾病诊断的线索。如苯丙酮尿症患儿有鼠尿味；枫糖尿症有烧焦 糖味；异戊酸血症有干酪味或汗脚味；蛋氨酸吸收不良症有干芹菜味；有机磷农药中毒有大蒜味。 3.面容 有些疾病具有特殊面容，如眼距宽、塌鼻梁可见于down 综合征；舌大而厚见于黏多糖 病、克汀病；耳大可见于脆性x染色体综合征等。 4. 皮肤 某些神经疾病可伴有特征性皮肤异常。面部血管纤维瘤，四肢、躯干皮肤色素脱失斑 提示结节性硬化症；头面部红色血管瘤提示脑面血管瘤病(sturge-weber综合征);多处(≥6处)“咖 啡牛奶斑”提示神经纤维瘤病二；皮肤条状、片状或大理石花纹状的黑褐色色素增生提示色素失调 症；共济失调毛细血管扩张症(louis-bar综合征)球结膜及面部毛细血管扩张；苯丙酸尿症患儿皮肤 白皙，头发呈黄褐色。 5. 头颅 观察头颅的外形和大小。“舟状颅”见于矢状缝早闭；“扁头畸形”见于冠状缝早闭； “塔头畸形”见于各颅缝均早闭。头围可粗略反映颅内组织的容量。头围过大时要注意脑积水、硬膜 下血肿、巨脑症；头围过小警惕脑发育停滞或脑萎缩，注意头皮静脉是否怒张，头部有无肿物及瘢痕。 注意前囟门的大小和紧张度、颅缝的状况等。囟门过小或早闭见于头小畸形；囟门晚闭或过大见于佝 偻病、脑积水等；前囟隆起有波动感提示颅内压增高；前囟凹陷见于脱水等。生后6个月后不容易再 摸到颅缝，若颅内压增高，可使颅缝裂开，叩诊时可呈“破壶音”。对疑有硬膜下积液、脑穿通畸形的 婴儿，可在暗室内用电筒做颅骨透照试验，前额部光圈>2cm,枕部>1cm, 或两侧不对称时对诊断有提 示意义。 6. 脊柱 注意有无畸形、异常弯曲、强直，有无叩击痛等。还要注意背部中线部位皮肤有无凹陷 的小窝，有时还伴有异常毛发增生，见于隐性脊柱裂、皮样窦道或椎管内皮样囊肿。 第十四章神经肌肉系统疾病 (二)脑神经检查 1. 嗅神经 反复观察对香水、薄荷或某些不适气味的反应。嗅神经损伤常见于先天性节细胞发 育不良或额叶、颅底病变者。 2. 视神经 检查视觉、视力、视野和眼底。正常儿出生后即有视觉，检查小婴儿的视觉可用移动 的光或鲜艳的物品。眼底检查对神经系统疾病的诊断有重要意义，注意视乳头、视神经及视网膜有无 异常。根据需要检查视力、视野。 3.动眼、滑车、展神经 此三对脑神经支配眼球运动、瞳孔反射及眼睑。观察有无眼睑下垂、 斜视、眼球震颤。检查眼球运动时，注意眼球有无上、下、左、右等各个方向的运动受限。若眼球运动 在某个方向受限，瞳孔括约肌功能正常，为眼外肌麻痹，否则为眼内肌麻痹。眼球运动神经的损伤有 周围性、核性、核间性、核上性。检查瞳孔要注意其外形、大小、会聚和对光反射等。 4.三叉神经 注意张口下颌有无偏斜，咀嚼时扪两侧咬肌及颞肌收缩力，以判断其运动支的功 能。观察额面部皮肤对疼痛刺激的反应，并用棉絮轻触角膜，检查角膜反射以了解感觉支的功能。 5. 面神经 观察随意运动或表情运动(如哭或笑)时双侧面部是否对称。周围性面神经麻痹时， 患侧上、下面肌同时受累，表现为病变侧皱额不能，眼睑不能闭合，鼻唇沟变浅，口角向健侧歪斜。中 枢性面瘫时，只表现为病变对侧下部面肌麻痹，如口角歪斜、鼻唇沟变浅，但无皱额和眼睑闭合等上部 面肌功能的丧失。 6. 听神经和前庭神经 观察儿童对突然响声或语声的反应，以了解有无听力损害。对可疑患 者，应进行特殊听力测验。检查前庭功能可选用旋转试验或冷水试验。旋转试验时，检查者将婴儿平 举，原地旋转4~5圈，休息5～10分钟后用相同方法向另一侧旋转。冷水试验是以冷水(2～4ml)外 耳道灌注，此法可测定单侧前庭功能，其结果较旋转试验准确。正常儿童在旋转中或冷水灌注后均出 现眼球震颤，前庭神经病变时则不能引出眼球震颤。 7. 舌咽和迷走神经 为混合神经，常同时受累。损伤时出现吞咽困难、声音嘶哑、饮水返呛、咽 反射消失，临床上称真性延髓麻痹。由于舌咽和迷走神经的运动核受双侧皮质支配，单侧核上性病变 时可无明显症状。当双侧皮质脑干束损伤时出现构音和吞咽障碍，而咽反射存在，称假性延髓麻痹。 8.副神经 检查胸锁乳突肌和斜方肌的肌力、肌容积。病变时患侧肩部变低，耸肩、向对侧转头 无力，肌肉也可有萎缩。 9.舌下神经 麻痹时，伸舌偏向麻痹侧，如果是周围性舌下神经麻痹，常伴舌肌萎缩和肌束 震颤。 (三)运动功能检查 1.肌容积 有无肌肉萎缩或假性肥大。 2. 肌张力 指安静情况下的肌肉紧张度。检查时用手触摸肌肉以判断在静止状态时肌肉的紧 张度，或在肢体放松的情况下做被动的伸屈、旋前旋后、内收外展等运动以感觉其阻力。小婴儿肌张 力可通过内收肌角、胭窝角、足跟碰耳试验、足背屈角、围巾征等观察。肌张力增高多见于上运动神经 元性损害和锥体外系病变。下运动神经元或肌肉疾病时肌张力降低，肌肉松软，甚至关节可以过伸。 3.肌 力 是指肌肉做主动收缩时的力量。观察儿童力所能及的粗大和精细运动，以判断各部位 肌群的肌力。如患儿发育及能力许可，令患儿对抗阻力向各个可能的方向运动，从四肢远端向近端逐 一检查各关节，两侧对比，注意各部位肌力。肌力大致可分为6级。0级：完全瘫痪，即令患儿用力时， 肌肉无收缩；1级：可见到或触到肌肉收缩，但未见肢体移动；2级：有主动运动，但不能抵抗地心引力； 3级：有主动运动，且能对抗地心引力，但不能对抗人为阻力；4级：能对抗地心引力及人为阻力，但力 量稍弱；5级：正常。 4. 共济运动 可观察婴儿手拿玩具的动作是否准确。年长儿则能和成人一样完成指鼻、闭目难 立(romberg征)、跟膝胫等检查。 5. 姿势和步态 与肌力、肌张力、深感觉、小脑以及前庭功能都有密切关系。观察儿童各种运动 363 364 第十四章神经肌肉系统疾病 中姿势有何异常。常见的异常步态包括：双下肢的剪刀式或偏瘫性痉挛性步态；足间距增宽的小脑共 济失调步态；高举腿、落足重的感觉性共济失调步态；髋带肌无力的髋部左右摇摆的“鸭步”等。 6.不自主运动 见于锥体外系疾病，常表现为舞蹈样运动、扭转痉挛、手足徐动或抽动等。遇情 绪紧张或进行主动运动时加剧，入睡后消失。 (四)感觉功能检查 临床上很难在学龄前儿童获得充分合作；即使在学龄儿童，也往往需要检查者更加耐心及反复检 查。具体检查方法与成人基本相同。 1. 浅感觉 包括痛觉、触觉和温度觉。痛觉正常者可免去温度觉测试。 2. 深感觉 位置觉、音叉振动觉。 3. 皮质感觉 闭目状态下测试两点辨别觉，或闭目中用手辨别常用物体的大小、形态或轻重等。 (五)反射检查 儿童的反射检查可分为两大类，第一类为终身存在的反射，即浅反射和腱反射；第二类为暂时性 反射，或称原始反射(primitive reflexes)。 1.浅反射和腱反射 (1)浅反射：腹壁反射要到1岁后才比较容易引出，最初的反应呈弥散性。提睾反射要到出生 4~6个月后才明显。 (2)腱反射：新生儿期已可引出肱二头肌、膝和踝反射。腱反射减弱或消失提示神经、肌肉、神经 肌肉接头处或小脑疾病。反射亢进和踝阵挛提示上运动神经元疾患。恒定的一侧性反射缺失或亢进 有定位意义。 2.暂时性反射 生后最初数月婴儿存在许多暂时性反射。随年龄增长，各自在一定的年龄期消 失，见表14-1。当它们在应出现的时间内不出现，或该消失的时间不消失，或两侧持续不对称都提示 神经系统异常。 表14-1 正常儿童暂时性反射的出现和消失年龄 ------ 反射|出现年龄|消失年龄|反射|出现年龄|消失年龄 ------ 拥抱反射|初生|3～6个月|颈肢反射|2个月|6个月 ------ 吸吮反射和觅食反射|初生|4～7个月|迈步反射|初生|2个月 ------ 握持反射|初生|3~4个月|颈拨正反射|初生|6个月 ------ 另外，正常儿童5~7个月出现支撑反射，9~10个月出现降落伞反射，此反射可持续终生。如不 能按时出现，则提示有脑性瘫痪或发育迟缓的可能。 (六)病理反射 包括 babinski征 、chaddock征、gordon 征和oppenheim征等，检查和判断方法同成人。 然而，正常18个月以下婴儿可呈现双侧babinski征阳性，若该反射明确不对称或18个月后出现 阳性时，提示锥体束损害。 (七)脑膜刺激征 包括颈强直、kernig征和brudzinski征。检查和判定方法同成人。 二、神经系统辅助检查 (一)脑脊液检查 腰椎穿刺取脑脊液(cerebral spinal fluid,csf)检查，是诊断颅内感染和蛛网膜下腔出血的重要依 据。脑脊液可被用于多种项目的检测，主要包括外观、压力、常规、生化和病原学检查等。然而，对严 重颅内压增高的患儿，在未有效降低颅内压之前，腰椎穿刺有诱发脑疝的危险，应特别谨慎。颅内几 种常见感染性疾病的脑脊液改变特征见表14-2。 表14-2 颅内常见感染性疾病的脑脊液改变特点 ------ 压力 (kpa) 正常 0.69～1.96|外观 清亮透明|潘氏试验|白细胞 (9×10/l) 0～10|蛋自(g/l) 0.2~0.4|糖 (mmol/l) 2.8~4.5|氯化物 (mmol/l) 117～127|查找病原 ------ 化脓性脑膜炎 不同程度增高 米汤样混浊 + ～ + 十 十 数百～数千，多明显增高 核为主|化脓性脑膜炎 不同程度增高 米汤样混浊 + ～ + 十 十 数百～数千，多明显增高 核为主|化脓性脑膜炎 不同程度增高 米汤样混浊 + ～ + 十 十 数百～数千，多明显增高 核为主|化脓性脑膜炎 不同程度增高 米汤样混浊 + ～ + 十 十 数百～数千，多明显增高 核为主|化脓性脑膜炎 不同程度增高 米汤样混浊 + ～ + 十 十 数百～数千，多明显增高 核为主|明显降低 多数降低 涂片或培养可发现致 病菌|明显降低 多数降低 涂片或培养可发现致 病菌|明显降低 多数降低 涂片或培养可发现致 病菌 ------ 结核性脑膜炎 增高 微浊，毛玻璃样 +～+++ 数十～数百，淋 增高 巴为主|结核性脑膜炎 增高 微浊，毛玻璃样 +～+++ 数十～数百，淋 增高 巴为主|结核性脑膜炎 增高 微浊，毛玻璃样 +～+++ 数十～数百，淋 增高 巴为主|结核性脑膜炎 增高 微浊，毛玻璃样 +～+++ 数十～数百，淋 增高 巴为主|结核性脑膜炎 增高 微浊，毛玻璃样 +～+++ 数十～数百，淋 增高 巴为主|降低 降低 涂片或培养可发现抗 酸杆菌|降低 降低 涂片或培养可发现抗 酸杆菌|降低 降低 涂片或培养可发现抗 酸杆菌 ------ 病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病|病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病|病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病|病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病|病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病|病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病|病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病|病毒性脑膜炎脑正常或轻度增高 清亮 -～+ 正常～数百，淋 正常或轻度增高 正常 正常 特异性抗体阳性，病 ------ 炎 巴为主 毒分离可阳性|炎 巴为主 毒分离可阳性|炎 巴为主 毒分离可阳性|炎 巴为主 毒分离可阳性|炎 巴为主 毒分离可阳性|炎 巴为主 毒分离可阳性|炎 巴为主 毒分离可阳性|炎 巴为主 毒分离可阳性 ------ 隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现|隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现|隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现|隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现|隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现|隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现|隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现|隐球菌脑膜炎 增高或明显增高 微浊 +~+++ 数十～数百，淋增高 降低 多数降低 涂片墨汁染色可发现 ------ 巴为主 隐球菌|巴为主 隐球菌|巴为主 隐球菌|巴为主 隐球菌|巴为主 隐球菌|巴为主 隐球菌|巴为主 隐球菌|巴为主 隐球菌 ------ 注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l|注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l|注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l|注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l|注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l|注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l|注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l|注：正常新生儿csf压力0.29～0.78kpa,蛋白质0.2~1.2g/l;婴儿csf细胞数0~20×10⁶,糖3.9~5.0mmol/l ------ 366 第十四章神经肌肉系统疾病 (二)脑电图(electroencephalography,eeg) 儿童不同年龄期，大脑成熟度不同，脑电背景波等不同，故儿童脑电图正常或异常的判定标准与 成人不同，必须结合发育年龄来判断。脑电图检查对许多功能性疾病和器质性疾病都有一定的诊断 价值，特别是对癫痫的诊断和分型口 、脑功能障碍程度的判断意义更大。在正常儿童中有约5%~ 7%可以出现脑电图轻度异常，且脑电图异常的程度与疾病程度有时也不完全一致，因此对儿童脑电 图结果的解释应慎重，并结合临床情况考虑。 脑电图检查的用途主要是两方面。第一，癫痫的诊断及鉴别诊断：长程视频脑电图，由于不仅可 监测到脑电图，而且还可看到脑电图异常时患儿的状态，对于确定是否为癫痫发作以及癫痫发作及综 合征的诊断及分型均具有重要意义，同时，系列脑电图监测也可以作为判断癫痫病程演变、癫痫治疗 效果的重要依据；第二，脑功能障碍的评估：例如脑炎、脑病的辅助诊断及严重程度的判断，而系列脑 电图监测有助于评估病情的演变及预后，指导治疗。 (三)肌电图及脑干诱发电位 1.肌电图(electromyography,emg) 帮助判断被测肌肉有无损害及损害性质(神经源性 或肌源性)。神经传导速度(nerve conduction velocity,ncv)可了解被测周围神经有无损害、损害性质 (髓鞘或轴索损害)和严重程度。 2.诱发电位 分别经听觉、视觉和躯体感觉通路，刺激中枢神经诱发相应传导通路的反应电位。 包括： (1)脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potential,baep):以耳机声刺激诱发。因不受 镇静剂、睡眠和意识障碍等因素的影响，可用于包括新生儿在内的任何不合作的儿童的听力筛测，以 及昏迷患儿的脑干功能评价。 (2)视觉诱发电位(visual evoked potential,vep):以图像视觉刺激(patterned stimuli)诱发，可分别 检出单眼视网膜、视神经、视交叉、视交叉后和枕叶视皮质间视通路各段的损害。婴幼儿不能专心注 视图像，可改为闪光刺激诱发，但特异性较差。 (3)体感诱发电位(somatosensory evoked potential,sep):以脉冲电流刺激肢体混合神经，沿体表 记录感觉传入通路反应电位。脊神经根、脊髓和脑内病变者可出现异常。 (四)神经影像学检查 1. 电子计算机断层扫描(computed tomography,ct) 可显示不同层面脑组织、脑室系统、 脑池和颅骨等结构形态。必要时注入造影剂以增强扫描分辨率。ct能较好地显示病变中较明显的 钙化影和出血灶，但对脑组织分辨率不如 mri高，且对后颅窝、脊髓病变， 因受骨影干扰难以清楚 辨认。 2.磁共振成像(magnetic resonance imaging,mri) 优点是分辨率高、无放射线、不被骨 质所阻挡，对颅后窝病变、中线结构病变、脊髓病变等都能显示清晰，能够清楚地分辨灰质、白质口。 不足之处是成像速度慢，对钙化不敏感等。mri能显示大多数病变及其组织学特征，但仍有部分病变 互相重叠或不能确定，需做增强扫描。此外颅内磁共振血管造影(mra) 对血管病变有较大的诊断 价值。 3. 其他 如磁共振血管显影(mra)、 数字减影血管成像(dsa)、经颅超声多普勒(transcranial doppler,tcd)用于脑血管疾病诊断。单光子发射断层扫描(spect) 和正电子发射断层扫描(pet) 均 属于功能影像学，是根据放射性示踪剂在大脑组织内的分布或代谢状况，显示不同脑区的血流量或代 谢率。发作间期的pet和发作期的spect在癫痫病灶的定位诊断中有重要意义。目前各种成像技 术的融合技术发展迅速，如mri-pet融合可更清楚、准确地发现、了解脑结构异常及其功能影响，已 广泛用于定位癫痫致痫灶。 第十四章神经肌肉系统疾病 367 第 二 节 癫 痫 癫 痫(epilepsy)是一种以具有持久性的产生癫痫发作的倾向为特征的慢性脑疾病，可由遗传、代 谢、结构、免疫等不同病因所导致。癫痫发作(epileptic seizure)是指脑神经元异常过度、同步化放电活 动所造成的一过性临床症状和(或)体征，其表现取决于同步化放电神经元的放电部位、强度和扩散 途径。癫痫发作不能等同于癫痫，前者是一种症状，可见于癫痫病人，也可以见于非癫痫的急性脑功 能障碍，例如病毒性脑炎、各种脑病的急性期等；而后者是一种以反复癫痫发作为主要表现的慢性脑 功能障碍性疾病。 癫痫是儿童最常见的神经系统疾病，我国癫痫的年发病率约为35/10万人口，整体患病率约为 4%o～7%。 其中60%的患者起源于小儿时期。长期、频繁或严重的发作会导致进一步脑损伤，甚至出 现持久性神经精神障碍。随着临床与脑电图、病因学诊断水平的不断提高，特别是随着神经影像学、 分子遗传学技术以及抗癫痫药物、癫痫外科治疗等治疗技术的不断发展，儿童癫痫的诊断和治疗水平 不断提高，总体来讲大约70%的患儿可获完全控制，其中大部分甚至能停药后5年仍不复发，能正常 生活和学习。 【病因】 癫痫的病因目前分为6类，遗传性、结构性、感染性、免疫性、代谢性和病因未明。诱发因素是指 可能导致癫痫发作的各种体内外因素，常见诱发因素包括剥夺睡眠、饮酒等，女性青春期患儿的月经 期可能发作增加，部分视觉或者听觉反射性癫痫可以因为视觉、听觉刺激诱发发作。但是不能混淆诱 发因素和致病因素的关系，诱发因素只是能诱发癫痫发作，而不能导致癫痫这个疾病。目前只有饮酒 和剥夺睡眠是所有癫痫患儿都需要避免的肯定诱发因素。 【分类】 国际抗癫痫联盟(international league against epilepsy,ilae)是全球癫痫学领域最权威的学术组织， 其任命的分类和术语委员会(以下简称委员会)根据癫痫病学临床及基础研究的进展，对癫痫的国际分 类和术语进行不断修订、更新。2017年，该委员会正式提出了癫痫的新分类体系，包括病因分类及癫痫 发作、癫痫类型分类，对确定癫痫病因、选择治疗策略及评估患儿病情与预后均有重要价值(图14-1)。 图14-1 ilae 新的癫痫诊断体系 1. 癫痫发作的分类 根据发作起始的临床表现和脑电图特征进行分类，主要分为局灶性发作、 全面性发作和起始不明的发作(图14-2)。 局灶性发作是指这种发作每一次都起源于固定的单侧半球(比如都起源于左侧半球)的致痫网 络，可以起始后扩散或者不扩散至双侧脑网络，如果扩散至双侧，则会出现临床上演变为双侧强直-阵 挛发作。局灶性发作可以伴或者不伴意识障碍。局灶性发作包括运动起始、非运动起始两组，根据痫 368 第十四章神经肌肉系统疾病 样放电起源及扩散的脑区不同出现各种相应 的症状，比如起源于中央前回的运动区的发 作，临床上会出现局灶性运动起始的阵挛或者 强直发作。 全面性发作是指这种发作每一次起源于 包括双侧半球的致痫网络的某一点(而不是 仅限于某一固定侧网络),并迅速扩散至双侧 网络，伴有意识障碍。例如某次发作可以起源 于左侧，下一次则可以是右侧，但是都是在一 个致痫网络内的节点。全面性发作包括运动性(如全面性强直阵挛发作、全面性肌阵挛发作、全面性 失张力发作)以及非运动性(失神发作)。 2. 癫痫及癫痫综合征的分类 癫痫的类型目前共分为四种：局灶性、全面性、兼有全面性及局灶 性以及不能确定分类性癫痫。癫痫综合征(epileptic syndrome)指由一组具有相近的特定临床表现和 电生理改变的癫痫(即脑电- 临床综合征),可以作为一种癫痫类型进行诊断。临床上常结合发病年 龄、发作特点、病因学、伴随症状、家族史、脑电图及影像学特征等所有相关资料，综合作出某种癫痫综 合征的诊断。明确癫痫综合征对于治疗选择、判断预后等方面都具有重要指导意义。但是，需要注意 的是，并不是所有癫痫都可以诊断为癫痫综合征。 【临床特点】 1.癫痫发作的临床特点 癫痫发作的临床表现取决于同步化放电的癫痫灶神经元所在脑部位 和痫样放电的扩散途径。 (1)局灶性发作(focal seizures):根据发作期间意识是否清楚分为意识清楚的局灶性发作和意识 受损的局灶性发作。有时候，发作时意识情况不详则可不进行描述，直接根据起始症状分为运动起始 发作和非运动起始发作。一次局灶性发作可以演变为双侧强直-阵挛发作。 (2)全面性发作(generalized seizures):此发作类型包含两个亚型：运动型全面性发作(包括强直- 阵挛、强直、阵挛、肌阵挛、肌阵挛-强直-阵挛、肌阵挛-失张力、失张力、癫痫性痉挛)和非运动型全面性 发作(失神、不典型失神、失神伴肌阵挛及失神伴眼睑肌阵挛)。常见全面性发作分述如下： 1)强直-阵挛发作：发作包括强直期、阵挛期及发作后状态。开始为全身骨骼肌伸肌或屈肌强直 性收缩伴意识丧失、呼吸暂停与发绀，即强直期；继之全身反复、短促的猛烈屈曲性抽动，即阵挛期。 发作后昏睡，逐渐醒来的过程中可有自动症、头痛、疲乏等发作后状态。发作期 eeg: 强直期全导 10hz以上的快活动，频率渐慢，波幅增高进入阵挛期的棘慢波，继之可出现电压低平及慢波。 2)强直发作：发作时全身肌肉强烈收缩伴意识丧失，使患儿固定于某种姿势，如头眼偏斜、双上 肢屈曲或伸直、呼吸暂停、角弓反张等，持续5~20秒或更长，发作期 eeg为低波幅10hz 以上的快活 动或棘波节律。发作间期eeg 背景活动异常，伴多灶性棘-慢或多棘-慢波暴发。 3)阵挛发作：仅有肢体、躯干或面部肌肉节律性抽动而无强直成分。发作期eeg 为10hz 或 10hz 以上的快活动及慢波，有时棘-慢波。 4)肌阵挛发作：为突发的全身或部分骨骼肌触电样短暂收缩(0.2秒),常表现为突然点头、前倾 或后仰，或两臂快速抬起，重者致跌倒，轻者感到患儿“抖”了一下。发作期 eeg全导棘-慢或多棘-慢 波暴发。 5)失张力发作：全身或躯体某部分的肌肉张力突然短暂性丧失而引起姿势的改变，表现为头下 垂、肩或肢体突然下垂、屈髋屈膝或跌倒。eeg 发作期多棘-慢波或低波幅快活动，肌电图发作期可见 短暂的电静息，与 eeg 有锁时关系。 6)失神发作：①典型失神发作：发作时突然停止正在进行的活动，意识丧失但不摔倒，两眼凝视， 持续数秒钟后意识恢复，发作后不能回忆，过度换气往往可以诱发其发作图 。发作期 eeg (图14- 3) 第十四章神经肌肉系统疾病 369 图14-3 失神发作期eeg 全导3hz棘-慢复合波暴发，前头部(额区、颞区)波幅最高 全导同步3hz 棘-慢复合波，发作间期背景活动正常。②不典型失神发作：与典型失神发作表现类似， 但开始及恢复速度均较典型失神发作慢。发作期eeg 为1 . 5～2 . 5hz 的全导慢-棘慢复合波，发作间 期背景活动异常。多见于伴有广泛性脑损害的患儿。 2. 常见儿童癫痫综合征 (1)伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes, bect):是儿童最常见的一种癫痫综合征，占儿童时期癫痫的15%～20%。多数认为与遗传相关，呈 年龄依赖性。通常2～14岁发病，8~9岁为高峰，男略多于女。发作与睡眠关系密切，多在入睡后不 久及睡醒前呈局灶性发作，大多起始于口面部，如唾液增多、喉头发声、口角抽动、意识清楚，但不能主 动发声等，部分患儿很快继发全面性强直-阵挛发作而意识丧失。精神运动发育正常，体格检查无异 常。发作间期 eeg背景正常(图14-4),在中央区和颞区可见棘波或棘-慢复合波，一侧、两侧或交替 出现，睡眠期异常波增多，检出阳性率高。本病预后良好，药物易于控制，生长发育不受影响，大多在 图14 -4 伴中央题区棘波的儿童良性癫痫发作间期eeg 右中央、顶区和右中颞区棘波发放 370 第十四章神经肌肉系统疾病 12～16岁前停止发作。此综合征临床上也存在变异型，表现较复杂，脑电图痫样放电显著增多，出现 睡眠期癫痫性电持续状态，可伴有睡眠中发作明显增多或者出现清醒期发作(包括新的发作类型，如 负性肌阵挛发作)以及认知功能障碍，虽然其癫痫发作及癫痫性放电到青春期后仍然可以缓解，但是 部分患儿可遗留认知功能障碍。 (2)婴儿痉挛(infantile spasm):又称 west综合征。多在1岁内起病，4～8个月为高峰。主要临 床特征为频繁的痉挛发作 ；特异性高峰失律eeg;精神运动发育迟滞或倒退。痉挛多成串发作，每 串连续数次或数十次，可伴有婴儿哭叫，多在思睡和苏醒期出现。发作形式为屈曲型、伸展型和混合 型，以屈曲型和混合型居多。屈曲型痉挛发作时，婴儿前臂前举内收，头和躯干前屈呈点头状。伸展 型发作时婴儿头后仰，双臂向后伸展。发作间期eeg 高度失律图形对本病诊断有价值(图14-5) 。 该病常见病因包括遗传代谢病(如苯丙酮尿症)、脑发育异常、神经皮肤综合征图(如结节性硬化)或 围生期脑损伤等。该病大多数属于难治性癫痫，预后不良，惊厥难以控制，可转变为lennox-gastaut综 合征或其他类型发作，80%～90%的患儿遗留智力和运动发育落后。 图14 - 5 婴儿痉挛eeg 高峰失律 在不同步、不对称的高波幅慢波背景活动中，混有不规则的多灶性棘波、尖波与多棘波 (3)lennox-gastaut综合征(lgs): 是儿童期最常见的一种难治性癫痫综合征(图14-6),约占儿 童癫痫的2%～5%。2~8岁起病，3~5岁多见。约60%能找到明确病因(病因与婴儿痉挛症相似) 约25%由婴儿痉挛症演变而来。临床表现为频繁的、形式多样的癫痫发作，其中以强直发作最多见， 也是最难控制的发作形式，其次为不典型失神、肌阵挛发作、失张力发作，还可有强直-阵挛、局灶性发 作等。多数患儿的智力和运动发育倒退。eeg 特征为1.5～2.5hz慢-棘慢复合波及棘波节律 。抗 癫痫药疗效差，80%～90%病儿发作不能完全控制，多有智力落后，半数有神经系统异常体征，少数呈 静止性病程，如能控制发作，认知功能可能有好转。如能找到可切除的病灶，成功手术可显著改善预 后。病死率4%～7%,多由于癫痫持续状态所致预后不良。 (4)热性惊厥附加症(febrile seizures plus,fs+):是指热性惊厥的年龄超过6岁和(或)出现 无热的全面强直阵挛发作。遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(genetic epilepsies with febrile seizures plus,gefs+), 既往称全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsies with febrile seizures plus,gefs+),为家族性遗传性癫痫综合征。家系成员具有显著的表型异质性。大家系符合常 染色体显性遗传伴外显率不全，外显率为50%～80%。约20%的家系发现钠离子通道基因 记 (scn1a 、scn1b)或 gaba受体亚单位基因(gabrg2、gabrd)突变，多数家系致病基因不明确， 第十四章神经肌肉系统疾病 371 图14-6 lennox-gastaut综合征(eeg) 清醒期异常慢波背景活动，广泛性1.5~2.5hz高波幅慢-棘慢复合波阵发 可能存在复杂遗传方式。 3. 癫痫的共患病 癫痫的临床表现主要是癫痫发作，然而近年来的研究已经充分证明癫痫不仅 是临床发作，而且常常伴有各种神经行为共患病(neurobehavioral comorbidities),包括认知障碍、精神 疾病及社会适应性行为(social adaptive behavior)障碍。因此，癫痫本质上是一种以癫痫发作为主，同 时可以伴有各种程度轻重不一的神经精神共病的谱系疾病(disease spectrum)。因此要注意询问、观 察各种共患病的相关症状、表现，并进行相应的专科检查，必要时应转诊至精神心理科进行更加专业、 个体化的治疗。共患病对于患儿生活质量的影响有时候甚至超过癫痫本身，比如伴中央颞区棘波的 儿童良性癫痫(bect) 共患注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,adhd)的比例高 达30%左右，而bect大多数比较容易控制，因此在共患adhd的 bect患者，及早发现、治疗adhd, 能够显著改善患儿的学习，提高生活质量和远期预后。 【诊断】 癫痫的诊断可分为五个步骤：①确定癫痫发作及癫痫诊断：即判断临床发作性事件是否为癫痫发 作以及是否符合癫痫新定义。许多非癫痫性的发作在临床上需与癫痫发作相鉴别；癫痫是一种脑部 疾病，符合以下任一情况即可诊断为癫痫：至少两次间隔>24小时的非诱发性(或反射性)发作；一次 非诱发性(或反射性)发作，而且未来10年内再次发作风险与两次非诱发性发作后再发风险相当(至 少60%);诊断为某种癫痫综合征。②确定癫痫发作类型：根据临床发作和脑电图表现，对癫痫发作 类型进行分类。③确定癫痫及癫痫综合征类型：根据患儿的临床发作、脑电图特征，同时考虑神经影 像学、年龄、预后等因素进行癫痫综合征诊断；需要注意的是相当部分病例不能诊断为目前任何一种 综合征。④确定癫痫病因：包括遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因未明。⑤确定功能障 碍(disability)和共患病。 一般按以下步骤搜集诊断依据： 1.病史与查体 详细而准确的发作史对诊断特别重要。询问起病年龄、发作时的表现(尤其是 发作开始时的表现)、是否有先兆、持续时间、意识状态、发作次数、有无诱因以及与睡眠的关系、发作 后状态等，还要询问出生史、生长发育史、既往史、家族史。查体应仔细，尤其是头面部、皮肤和神经系 统的检查。鼓励家长在保障安全及条件允许条件下，进行发作录像，有利于医生判断患儿发作是否癫 痫发作及发作类型。 2.脑电图检查 是癫痫患者的最重要检查，对于癫痫的诊断以及发作类型、综合征分型都至关 重要。癫痫的脑电图异常分为发作间期和发作期，发作间期主要可见到棘波、尖波、棘慢波、尖慢波散 372 第十四章神经肌肉系统疾病 发或者出现各种节律等，发作期可以看到一个从开始到结束的具有演变过程的异常发作性脑电图异 常事件(event),可以是全导弥漫性的(全面性发作)或者局灶性的(局灶性发作)。但应注意在5%~ 8%的健康儿童中可以出现脑电图癫痫样异常放电，由于没有临床发作，此时不能诊断癫痫，但应密切 观察，临床随访。剥夺睡眠、光刺激和过度换气等可以提高癫痫性脑电异常发现率，因而在儿童脑电 图检查中经常用到。视频脑电图可以直接观察到发作期的实时脑电活动，对于癫痫的诊断、鉴别诊断 具有重要意义。 3. 影像学检查 癫痫患者做此项检查的主要目的是寻找病因，尤其是有局灶性症状和体征 者，更应进行颅脑影像学检查，包括ct、mri甚至功能影像学检查。头颅mri在发现引起癫痫的 病灶方面具有更大的优势。皮质发育异常是引起儿童症状性癫痫最常见的原因，对于严重/明显 的脑结构发育异常，生后早期头颅mri 即可发现，但是对于小的局灶皮层发育不良(focal cortical dysplasia,fcd)回，常常需要在1.5岁后头颅mri 才能发现，因此，如果临床高度怀疑存在fcd, 需 在1.5岁之后复查头颅mri。 4. 其他实验室检查 主要是癫痫的病因学诊断，包括遗传代谢病筛查、染色体检查、基因分析、 血生化、脑脊液等，必要时根据病情选择进行。 【鉴别诊断】 儿童癫痫应注意与其他发作性疾病鉴别，包括低血糖症(可造成永久性脑损伤图 ，尤其需要高度 重视)、屏气发作(breath holding spells)、晕厥(syncope)、睡眠障碍、儿童癔症性发作、偏头痛、抽动障碍 等。婴幼儿期有很多非病理性的(非癫痫性的)“怪异”行为，尤其需要与癫痫发作仔细鉴别。现将几 种常见的需要鉴别的疾病特点分述如下： 1. 晕厥 是暂时性脑血流灌注不足引起的一过性意识障碍。年长儿多见，常发生在持久站立， 或从蹲位骤然起立，以及剧痛、劳累、阵发性心律不齐、家族性qt 间期延长等情况。晕厥前，患儿常先 有眼前发黑、头晕、苍白、出汗、无力等，继而出现短暂意识丧失，偶有肢体强直或抽动，清醒后对意识 障碍不能回忆，并有疲乏感。与癫痫不同，晕厥患者意识丧失和倒地均逐渐发生，发作中少有躯体损 伤，eeg正常，直立倾斜试验可呈阳性反应。 2.儿童癔症性发作 可与多种癫痫发作类型混淆。但癔症发作并无真正的意识丧失，发作中缓 慢倒下，不会有躯体受伤，无大小便失禁或舌咬伤。抽搐动作杂乱无规律，瞳孔无散大，深、浅反射存 在，发作中面色正常，无神经系统阳性体征，无发作后嗜睡，常有夸张色彩。发作期与发作间期eeg 正常，暗示治疗有效。 3.睡眠障碍 儿童期常见的睡眠障碍，如夜惊、梦魇、梦游及发作性睡病等均需和癫痫鉴别。视 频脑电检查发作期和发作间期均无癫痫性放电。 4. 偏头痛 典型偏头痛主要表现为视觉先兆、偏侧性头痛、呕吐、腹痛和嗜睡等。儿童以普通型偏 头痛多见，无先兆，头痛部位也不固定，可以是双侧的。患儿常有偏头痛家族史，易伴恶心、呕吐等胃肠症 状。临床几乎没有单纯以头痛或腹痛为唯一表现的癫痫，也没有头痛性癫痫和腹痛性癫痫的诊断。 5. 抽动障碍 抽动(tics)是一种不自主、无目的、快速、刻板的肌肉收缩，属于锥体外系症状。情 绪紧张时可致发作加剧，睡眠时消失。临床上可表现为仅涉及一组肌肉的短暂抽动，如眨眼、头部抽 动或耸肩等，或突然爆发出含糊不清的嗓音，如清喉、吭吭声等，或腹肌抽动、踢腿、跳跃等动作。抽动 能被患者有意识地暂时控制，睡眠中消失，eeg发作期无癫痫样放电。抽动障碍是以抽动为主要临床 表现的一种慢性神经精神疾病。 【治疗】 癫痫的治疗原则首先应该强调以患者为中心，在控制癫痫发作的同时，尽可能减少不良反应，并 且应强调从治疗开始就应该关注患儿远期整体预后，即最佳的有效性和最大的安全性的平衡。理想 的目标不仅是完全控制发作，而且应该尽可能使患儿达到其能够达到的最好的身心健康和智力运动 发育水平。因此，癫痫临床处理中既要强调遵循治疗原则(指南),又要充分考虑个体性差异，即有原 第十四章神经肌肉系统疾病 373 则的个体化的治疗。同时，癫痫患儿的良好长程管理，需要医师、家长、患儿、学校、社会的共同努力。 1. 病因治疗 应该尽可能努力进行癫痫的病因学诊断，根据病因进行针对性治疗，例如特殊奶 粉治疗苯丙酮尿症，癫痫外科手术切除局灶性皮层发育不良，免疫抑制剂治疗免疫性癫痫等。 2. 药物治疗 抗癫痫药物治疗是癫痫的最主要治疗方法，国内常见的抗癫痫药参见表14-3。规 则合理地应用抗癫痫药物能提高治疗的成功率。药物治疗的基本原则包括：①应该在充分评估患儿 本身以及其所患癫痫的情况，并且与患儿及其家长充分沟通后，选择合适时机开始抗癫痫药治疗； ② 要根据发作类型、癫痫综合征及共患病(co-morbidity)、同时服用的其他药物(co-medication)以及患 儿及其家庭的背景情况来综合考虑，能够诊断癫痫综合征的，先按照综合征选药原则挑选抗癫痫药， 如果不能诊断综合征，再按发作类型选择药物(表14-4);③首选单药治疗，对于治疗困难的病例可以 在合适的时机开始抗癫痫药联合治疗，应尽量选择不同作用机制的抗癫痫药进行联合治疗；④遵循抗 癫痫药的药动学服药：应规则、不间断，用药剂量个体化；⑤必要时定期监测血药浓度；⑥如需替换药 物，应逐渐过渡；⑦疗程要长，一般需要治疗至少连续2年不发作，而且脑电图癫痫样放电完全或者基 本消失，才能开始逐渐减药，不同的病因学、癫痫综合征分类以及治疗过程顺利与否均会影响疗程； ⑧缓慢停药，减停过程一般要求大于3~6个月；⑨在整个治疗过程中均应定期随访，监测药物可能出 现的不良反应。卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、苯巴比妥可致过敏性皮肤黏膜损害，甚至 严重、致死性过敏反应，应用时要慎重且密切观察，尤其是在用药的前3个月内。 ------ 表14-3国内儿科常用抗癫痫药|表14-3国内儿科常用抗癫痫药|表14-3国内儿科常用抗癫痫药|表14-3国内儿科常用抗癫痫药|表14-3国内儿科常用抗癫痫药|表14-3国内儿科常用抗癫痫药 ------ |日维持用量 日最大剂量(口服) (mg)|日维持用量 日最大剂量(口服) (mg)|每日使用 次数|有效血药浓度 (mg/l)|常见不良反应 ------ 卡马西平|10~20mg/kg 1000|10~20mg/kg 1000|2~3|8～12|过敏反应、白细胞 减少 ------ 氯硝西泮|0.1~0.2mg/kg 10|0.1~0.2mg/kg 10|2~3||嗜睡、共济失调及 行为异常 ------ 苯巴比妥|3～5mg/kg 180|3～5mg/kg 180|1~3|15～40|嗜睡、共济失调、 多动 ------ 苯妥英钠|4～8mg/kg 250|4～8mg/kg 250|2～3|10～20|齿龈增生、多毛、头 晕、乏力、共济失 调、白细胞减少 ------ 丙戊酸钠|20～30mg/kg 2000|20～30mg/kg 2000|2~3 缓释片1~2|50～100|肝功能损害、体重 增加、震颤、血小板 减少、胰腺炎 ------ 拉莫三嗪|单药：1~15mg/kg 与丙戊酸合用：1~ 5mg/kg 与肝酶诱导剂合用： 5~15mg/kg|单药：500m 与丙戊酸合用： 200mg 与 肝 酶 诱 导 剂 合 用：700mg|1~2|5～18|过敏反应、肝肾衰 竭、弥散性血管内 凝血、疲倦、恶心、 白细胞减少 ------ 左乙拉西坦|20～60mg/kg 3000|20～60mg/kg 3000|2|10～40|易激惹、血小板 减少 ------ 奥卡西平|20～46mg/kg(片剂)2400 20~60mg/kg(混悬 液 )|20～46mg/kg(片剂)2400 20~60mg/kg(混悬 液 )|2|12～24|过敏反应、低血钠、 白细胞减少、头晕 和嗜睡 ------ 托吡酯|单药：3～6mg/kg 添加治疗： 5~9mg/kg|单药：1000 添加：1600|2|4.0～25|注意力受损、青光 眼、低热、闭汗、找 词困难、肾结石、体 重减轻 ------ 唑尼沙胺|4~12mg/kg 600|4~12mg/kg 600|1~3|7~40|皮疹、肾结石、少 汗、困倦、乏力、运 动失调、白细胞降 低，肝功能损害 ------ 374 第十四章神经肌肉系统疾病 ------ 表14-4根据发作类型选择抗癫痫药|表14-4根据发作类型选择抗癫痫药|表14-4根据发作类型选择抗癫痫药|表14-4根据发作类型选择抗癫痫药 ------ 发作类型|一线药物|可以考虑的药物|可能加重发作的药物 ------ 全面强直阵挛发作|丙戊酸 拉莫三嗪 卡马西平 奥卡西平|左乙拉西坦 托吡酯|卡马西平 奥卡西平 苯妥英钠 (加重同时存在的失神或肌阵挛发作) ------ 强直或失张力发作|丙戊酸|拉莫三嗪 托吡酯|卡马西平 奥卡西平 ------ 失神发作|丙戊酸 乙琥胺” 拉莫三嗪|氯硝西泮 左乙拉西坦 托吡酯 唑尼沙胺|卡马西平 奥卡西平 苯妥英钠 ------ 肌阵挛发作|丙戊酸 左乙拉西坦 托吡酯|氯硝西泮 唑尼沙胺|卡马西平 奥卡西平 苯妥英钠 ------ 局灶性发作|卡马西平 拉莫三嗪 奥卡西平 左乙拉西坦 丙戊酸|托吡酯 苯妥英钠 苯巴比妥 唑尼沙胺| ------ *国内未上市 3. 癫痫外科治疗 有明确的癫痫灶(如局灶皮层发育不良等),抗癫痫药物治疗无效或效果不佳、 频繁发作影响患儿的日常生活者，应及时到专业的癫痫中心进行癫痫外科治疗评估，如果适合，应及时 进行外科治疗。癫痫外科主要治疗方法有癫痫灶切除手术(包括病变半球切除术)、姑息性治疗(包括胼 胝体部分切开、迷走神经刺激术等)。局灶性癫痫，定位明确，癫痫灶不在主要脑功能区的患儿手术效果 较好，可以达到完全无发作且无明显功能障碍，甚至在一段时间后停用所有抗癫痫药，如颞叶内侧癫痫。 由于局灶病变导致的癫痫性脑病，包括婴儿痉挛症等，如果能早期确定致痫灶进行及时手术治疗，不仅 能够完全无发作，而且能够显著改善患儿的认知功能及发育水平。另一方面，癫痫手术治疗毕竟是有创 治疗，必须在专业的癫痫中心谨慎评估手术的风险及获益，并与家长反复沟通后再进行。 4. 其他疗法 如生酮饮食，免疫治疗(大剂量免疫球蛋白、糖皮质激素等)。 第三节惊 厥 惊厥(convulsion) 是儿科最常见的急症之一，是由于脑大量神经元一过性同步化放电导致的所涉 及随意肌的不可控制的抽搐或者肌张力改变，可以是部分身体(局灶性),也可以是全身性的(全面 性)。 【病因及分类】 1. 感染性病因 (1)颅内感染：如由细菌、病毒、寄生虫、真菌引起的脑膜炎或脑炎。脑脊液检查对诊断和鉴别诊 断有较大帮助。 (2)颅外感染：非颅内的全身性感染性疾病相关的，包括感染中毒性脑病(大多并发于脓毒症、重 症肺炎、中毒性细菌性痢疾等严重细菌性感染疾病)、热性惊厥等。 2. 非感染性病因 (1)颅内疾病：包括颅脑损伤与出血、先天发育畸形、颅内占位性病变等。 第十四章神经肌肉系统疾病 375 (2)颅外(全身性)疾病：包括缺氧缺血性脑损伤、代谢性疾病(水电解质紊乱、肝肾衰竭、reye综 合征、遗传代谢性疾病等)、中毒等。 【临床表现】 根据不同病因和神经系统受累部位不同，其发作形式和严重程度不同。局灶性发作前可有先兆， 但多数突然发作，全面性惊厥发作时意识完全丧失、双眼凝视、斜视或上翻、头后仰、面肌及四肢呈强 直性或阵挛性抽搐，呼吸暂停甚至青紫，惊厥后昏睡、疲乏。热性惊厥多于惊厥后神志很快恢复。惊 厥呈持续状态或者频繁发生表示病情严重。 【诊断】 1 .病史 既往有无热性惊厥史、现病史有无发热，有发热者多考虑中枢神经系统感染、中毒性脑 病及热性惊厥。 2.年龄 掌握不同年龄的常见病因可协助诊断。 (1)新生儿期：以产伤、窒息、先天颅脑畸形、低血糖症、低钙血症、脓毒症和化脓性脑膜炎、破伤 风常见。 (2)1个月～1岁：围生期损伤后遗症、先天颅脑畸形、低钙血症、化脓性脑膜炎、婴儿痉挛多见。 6个月后热性惊厥逐渐增多。 (3)1~3岁：热性惊厥、各种脑膜炎和脑炎、中毒性脑病、低血糖为多见。 (4)学龄前期及学龄期儿童：以中毒性脑病、各种脑膜炎和脑炎、颅内肿瘤、颅脑外伤、各种中毒、 高血压脑病、癫痫为多见。 3 .季节 传染病多有明显的季节性，如夏秋季以乙型脑炎、中毒性细菌性痢疾多见；冬春季以重 症肺炎、流行性脑膜炎多见。 4.体格检查 主要包括皮肤瘀点、局部感染灶、脑膜刺激征、颅内高压症等，测血压及眼底检查 等均可能有助于病因诊断。 5.实验室检查 血、尿、便常规，血生化、肝肾功能、脑脊液检查(常规、生化及病原学检查)。 6.特殊检查 (1)脑电图：对各种类型癫痫有诊断意义，对脑病和脑炎的诊断及病情判断亦可能有帮助。 (2)头颅影像学检查：包括ct、平片、脑血管造影，了解有无颅压高表现、钙化点、脑血管病变和 畸形。 (3)脑超声检查：适用于前囟未闭的婴儿的颅内病变检测。 总之，在做儿科惊厥的鉴别诊断时，必须结合有无发热、年龄、季节、临床表现及相关辅助检查等 全面分析考虑。 【治疗】 治疗原则是尽快明确原因进行针对性治疗，同时控制惊厥，稳定生命体征。 1.一般处理 严密观察意识、瞳孔及生命体征变化，及时发现处理病情变化(如脑疝、呼吸停止 等);注意记录惊厥发作的具体表现；注意保护，避免意外伤害，保持头向一侧偏斜，维持呼吸道通畅， 避免窒息及误吸，不要向口腔内塞入任何物品；不要过度用力按压病人，以免造成骨折；必要时给氧。 若长时间发作(>30分钟),应根据氧合情况适时给予气管插管机械通气。 2.止惊治疗 多数惊厥发作可在5分钟内自发缓解，发作超过5分钟者需要及时给予药物止惊 治疗。1次惊厥发作持续30分钟以上，或反复多次发作持续>30分钟，且发作间期意识不恢复至发作 前的基线状态，称为惊厥持续状态。如果是癫痫发作，则称为癫痫持续状态。 (1)首选苯二氮草类药物：如有静脉通道，应静脉推注地西泮，每次0.3～0.5mg/kg(单剂最大剂 量10mg)静注(每分钟1~2mg、新生儿0.2mg), 如发作持续，必要时10～15分钟后可重复一次。如不 能或者难以马上建立静脉通道的情况下，目前在国内，咪达唑仑肌内注射具有很好的止惊效果，而且 操作简便、快速，可作为首选，首剂0.2～0.3mg/kg,最大不超过10mg;如发作持续，可继续静脉输注， 376 艺记 第十四章神经肌肉系统疾病 1～10μg/(kg·min), 维持12～24小时。 (2)苯巴比妥钠：肌注吸收较慢，不适宜用于急救的一线用药，可选用静脉制剂。负荷量10mg/ kg,注射速度<25mg/min。此药维持时间较长，多于12小时后使用维持量，4~5mg/(kg·d) 。 但是需 要注意的是，即使静脉注射，苯巴比妥在脑组织中的蓄积也需要较长时间，大约需要20～60分钟脑组 织药物才可达峰浓度；由于半衰期很长(婴幼儿平均50小时),因此先用苯巴比妥再用苯二氮草类容 易合并长时间呼吸抑制；此药镇静作用较强，持续时间长，容易影响意识判断，在疑似中枢神经系统感 染或者怀疑脑病的时候，判断意识对于判断病情很重要。因此目前此药已经仅作为止惊治疗的二线、 甚至三线治疗。 (3)10%水合氯醛：用于上述治疗无效时，剂量为0.5ml/kg(50mg/kg),稀释至3%灌肠。目前国 内，在没有条件很快使用静脉注射地西泮或者肌内注射咪达唑仑的情况下，也可以作为首选止惊 治疗。 (4)苯妥英：用于惊厥持续状态。15～20mg/kg,溶于生理盐水静脉滴注，<1mg/(kg·min),24 小 时后予维持量5mg/(kg·d) 。 开始负荷量时需严密监测各项心脏功能回。 3.病因治疗 不同年龄导致惊厥的病因存在明显差异，应及时、准确地了解惊厥的病因，并进行 针对性治疗，否则惊厥治疗的效果也不好，甚至无效。因此在进行止惊治疗的同时应尽快明确惊厥的 病因。在急诊情况下，对于惊厥持续状态者，推荐首先取血做血常规、血糖、血电解质(小婴儿必须包 含钙、镁)检查，有条件者可以做急诊肝肾功能、血气分析、血氨，如果有病史线索提示时，可酌情行脑 脊液检查、抗癫痫药血药浓度检测、血培养、血毒物检测等。 4.对症治疗 高热者可给予药物及物理方法降温；纠正水、电解质、代谢紊乱，如存在颅内压增 高可予以20%甘露醇等降低颅压；必要时予循环与呼吸支持(纠正低血压、心律失常，适时机械通气 等)。 【热性惊厥】 热性惊厥(febrile seizure,fs),患病率约为2%～5%,是婴幼儿时期最常见的惊厥性疾病，儿童期 患病率3%～4%。fs 是指发生在生后3个月～5岁，发热初起或体温快速上升期出现的惊厥，排除了 中枢神经系统感染以及引发惊厥的任何其他急性病，既往也没有无热惊厥史。国际抗癫痫联盟的最 新分类已经将fs不再列为癫痫的一种类型。 1. 病 因 尽 管fs病因及发病机制复杂，遗传因素可能在该病发生中起关键因素，临床上可见其 明显的家族遗传倾向，常为多基因遗传或常染色体显性遗传伴不完全外显，同卵双胎临床表现一致性 高于双卵双胎。环境因素，如病毒和细菌感染是热性惊厥的重要促发因素，其中以病毒感染更为多 见。疫苗接种发热是疫苗接种常见的不良反应。某些疫苗更易引发热性惊厥，尤其是减毒活疫苗(例 如麻风腮疫苗)以及全细胞制备疫苗(例如全细胞百日咳疫苗)。但是没有证据表明这种疫苗接种后 的热性惊厥与远期癫痫的发生相关，根据国际上大多数国家的指南，热性惊厥并不是接种疫苗的禁 忌证。 2.临床表现 fs 发生于3个月～6岁，多数发生于6个月～3岁，高峰期为18个月，仅6%~ 15%发生于4岁以后。终止年龄国外绝大多数为6岁，我国及东亚地区患儿热性惊厥终止年龄偏大， 可到7~8岁。 根据临床特点可以分为单纯型和复杂型两种。 (1)单纯型：发作表现为全面性发作，无局灶性发作特征；发作持续时间小于15分钟；24小时之 内或同一热性病程中仅发作1次。此型占热性惊厥的75%左右。 (2)复杂型：具有以下特征之一：发作时间长(>15分钟);局灶性发作；惊厥在24小时之内或同 一热性病程中发作≥2次。 3.诊断 热性惊厥的诊断主要是根据特定的发生年龄以及典型的临床表现，最重要的是要除外 可能导致发热期惊厥的其他各种疾病，如中枢神经系统感染、感染中毒性脑病、急性代谢紊乱等。 第十四章神经肌肉系统疾病 377 4.治 疗 热性惊厥绝大多数是良性病程，目前尚无热性惊厥引起脑损伤的证据，应避免过度治 疗。首先要加强家长教育，使家长了解绝大多数热性惊厥的良性预后，并教会家长如何应对急性发 作，从而避免家长过度紧张焦虑。同时，明确告知家长退热治疗对于预防热性惊厥复发无效。 如需要进行预防性治疗，可以采用抗癫痫药进行长期预防或者发热时临时预防。虽然这些预防 治疗措施可以减少热性惊厥的复发，但是没有证据表明任何预防性治疗可以改变远期预后，包括认知 功能、癫痫发生率等。考虑到各种预防措施可能带来的不良反应，目前认为对于单纯性热性惊厥患儿 不推荐任何预防性治疗。 对于少数复杂热性惊厥、热性惊厥过于频繁(>5次/年)或者出现过热性惊厥持续状态(>30分 钟)的患儿，可以考虑采取预防措施：①长期预防：可选用丙戊酸或左乙拉西坦或苯巴比妥口服；②间 断临时预防：在发热早期及时口服或直肠应用地西泮，剂量为每次0.3mg/kg,可每间隔8小时应用1 次，最多连续应用3次。这种方法常见的不良反应是嗜睡、共济失调等中枢神经系统症状，这有可能 掩盖严重疾病，如脑膜炎、脑炎等。而且有些热性惊厥发生在发热初起很短的时间内，甚至出现惊厥 后才发现发热，因此应用临时口服药预防经常不能及时，导致预防失败。不论是采用长期或者临时预 防，均应仔细评估其可能的利弊，并与家长充分沟通后再做出决定。 5 .预后 热性惊厥总体预后良好，是年龄依赖性自限性疾病，尚无直接因热性惊厥而导致死亡 的病例报道。95%以上的热性惊厥患儿日后并不患癫痫。热性惊厥后患癫痫的危险因素包括：①复 杂型热性惊厥；②存在中枢神经系统异常(如发育落后);③癫痫家族史。首次热性惊厥后仅有约 30%患儿在以后的发热性疾病过程中再次出现热性惊厥。复发的危险因素有：①18个月龄前发病； ② 热性惊厥发作时体温<38℃;③热性惊厥家族史；④热性惊厥发生前的发热时间短(<1小时)。具 有所有危险因素的患儿76%将出现热性惊厥复发，无危险因素者仅4%复发。热性惊厥大多数认知 功能预后良好，即使是复杂型热性惊厥患儿，其远期认知功能和行为与同龄儿相比均无显著差异。 第四节急性细菌性脑膜炎 急性细菌性脑膜炎(bacterial meningitis),也称为化脓性脑膜炎(purulent meningitis),临床上简称 化脑，是各种化脓性细菌引起的脑膜炎症，部分患者病变累及脑实质。本病是儿科，尤其是婴幼儿时 期常见的中枢神经系统感染性疾病。临床上以急性发热、惊厥、意识障碍、颅内压增高和脑膜刺激征 及脑脊液脓性改变为特征。随着脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌疫苗、肺炎链球菌疫苗的接种和对本病 诊断治疗水平不断提高，本病发病率和病死率明显下降。 【致病菌和入侵途径】 常见病原菌随年龄而异，新生儿期细菌性脑膜炎与大龄儿童、成人的细菌性脑膜炎在致病菌等诸 多方面存在差异，其主要致病菌包括大肠埃希菌等革兰氏阴性杆菌、b 族链球菌(gbs)、单核细胞增 多性李斯特菌、脑膜炎球菌/脑膜炎奈瑟菌；<3个月婴儿以革兰氏阴性杆菌(如大肠埃希菌和铜绿假 单胞菌等)和金黄色葡萄球菌多见，而早期新生儿，大肠埃希菌、gbs和其他革兰氏阴性杆菌是常见致 病菌，其中gbs 常见于足月儿，大肠埃希菌常见于早产儿；3个月~3岁婴幼儿以流感嗜血杆菌、肺炎 链球菌和脑膜炎双球菌多见，学龄前和学龄期儿童以脑膜炎双球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金 黄色葡萄球菌多见。机体免疫功能低下或血-脑屏障功能受损更易发生感染，免疫缺陷患儿可发生表 皮葡萄球菌、白色葡萄球菌和铜绿假单孢菌等条件致病菌感染。 致病菌可通过多种途径侵入脑膜： 1.最常见的途径是通过血流，即菌血症抵达脑膜微血管。当儿童免疫防御功能降低时，细菌通 过血-脑屏障到达脑膜。致病菌大多由上呼吸道入侵血流，新生儿的皮肤、胃肠道黏膜或脐部也常是 感染的侵入门户。 2.邻近组织器官感染，如中耳炎、乳突炎等扩散波及脑膜。 378 第十四章神经肌肉系统疾病 3.与颅腔存在直接通道，如颅骨骨折、神经外科手术、皮肤窦道或脑脊膜膨出，细菌可因此直接 进入蛛网膜下腔。 【病理】 在细菌毒素和多种炎症相关细胞因子作用下，形成以软脑膜、蛛网膜和表层脑组织为主的炎症反 应，表现为广泛性血管充血、大量中性粒细胞浸润和纤维蛋白渗出，伴有弥漫性血管源性和细胞毒性 脑水肿。在早期或轻型病例，炎症渗出物主要在大脑顶部表面，逐渐蔓延至大脑基底部和脊髓表面。 严重者可有血管壁坏死和灶性出血，或发生闭塞性小血管炎而致灶性脑梗死。 【临床表现】 90%的化脓性脑膜炎患儿为5岁以下儿童，2岁以内发病者约占75%。流感嗜血杆菌引起的化 脓性脑膜炎多集中在2个月至2岁儿童。一年四季均有化脓性脑膜炎发生，但肺炎链球菌以冬、春季 多见，而脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌引起的化脓性脑膜炎分别以春、秋季发病多。大多急性起病。部 分患儿病前有数日上呼吸道或胃肠道感染病史。脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌引起的化脓性脑膜炎有 时伴有关节痛。 典型临床表现可简单概括为3个方面： 1. 感染中毒及急性脑功能障碍症状 包括发热、烦躁不安和进行性加重的意识障碍。随病情加 重，患儿逐渐从精神委靡、嗜睡、昏睡、昏迷到深度昏迷。约30%的患儿有反复的全身或局限性惊厥 发作。脑膜炎双球菌感染常有瘀点图 、瘀斑和休克。 2.颅内压增高表现 包括头痛、呕吐，婴儿则有前囟饱满与张力增高 、头围增大等。合并脑疝 时，则有呼吸不规则、突然意识障碍加重及瞳孔不等大等体征。 3.脑膜刺激征 以颈项强直最常见 ，其他如kernig征和brudzinski征阳性。 年龄小于3个月的幼婴和新生儿化脓性脑膜炎表现多不典型，主要差异在：①体温可高可低或不 发热，甚至体温不升；②颅内压增高表现可不明显，幼婴不会诉头痛，可能仅有吐奶、尖叫或颅缝分离； ③惊厥症状可不典型/不明显，如仅见面部、肢体轻微抽搐，或呈发作性眨眼、呼吸不规则、屏气等各种 不易发现及确定的发作。 【实验室检查】 1. 脑脊液检查 是确诊本病的重要依据，见表14-2。对有疑似严重颅内压增高表现的患儿，在 未有效降低颅内压之前，腰椎穿刺有诱发脑疝的危险，应特别谨慎。建议在条件允许的情况下，先做 头颅影像学检查，如果条件不允许，应该先静脉输注甘露醇降颅压，再谨慎地进行腰椎穿刺。典型病 例表现为压力增高，外观混浊似米汤样口。白细胞总数显著增多，≥1000×10⁶/l, 但有20%的病例可 能在250×10⁶/l以下，分类以中性粒细胞为主。糖含量常有明显降低(需要有同期血糖进行对比),蛋 白含量显著增高。 确认致病菌对明确诊断和指导治疗均有重要意义，涂片革兰氏染色检查致病菌简便易行，脑脊液 培养则是明确病原菌最可靠的方法。在患儿病情许可的情况下，尽可能在抗生素使用前采集脑脊液， 并尽量在保温条件下送检，有利于提高培养的阳性率。细菌培养阳性者应做药物敏感试验。以乳胶 颗粒凝集试验为基础的多种免疫学方法可检测出脑脊液中致病菌的特异性抗原，对涂片和培养未能 检测到致病菌的患者诊断有参考价值。 2. 其他 (1)血培养：对所有疑似化脓性脑膜炎的病例均应做血培养，以帮助寻找致病菌_ 。 (2)皮肤瘀点、瘀斑涂片：是发现脑膜炎双球菌重要而简便的方法。 (3)外周血象：白细胞总数大多明显增高，以中性粒细胞为主。但在感染严重或不规则治疗者， 有可能出现白细胞总数减少。 (4)血清降钙素原：可能是鉴别无菌性脑膜炎和细菌性脑膜炎的特异和敏感的检测指标之一，血 清降钙素原>0.5ng/ml 提示细菌感染。 第十四章神经肌肉系统疾病 (5)神经影像学：头颅mri较 ct更能清晰地反映脑实质病变，在病程中重复检查能发现并发症 并指导干预措施的实施。增强显影虽非常规检查，但能显示脑膜强化等炎症改变 。 【并发症和后遗症】 1.硬脑膜下积液回 约30%～60%的化脓性脑膜炎并发硬脑膜下积液，若加上无症状者，其发 生率可高达80%。本症主要发生在1岁以下婴儿。凡经化脓性脑膜炎有效治疗48～72小时后脑脊 液有好转，但体温不退或体温下降后再升高；或一般症状好转后又出现意识障碍、惊厥、前囟隆起或颅 压增高等症状，首先应怀疑本症的可能性。头颅透光检查和 ct扫描可协助诊断，但最后确诊仍有赖 硬膜下穿刺放出积液，同时也达到治疗目的。积液应送常规和细菌学检查，与硬膜下积脓鉴别。正常 婴儿硬脑膜下积液量不超过2ml,蛋白定量小于0.4g/l。 发生硬脑膜下积液的机制尚不完全明确，推测原因：①脑膜炎症时，血管通透性增加，血浆成分渗 出，进入硬膜下腔；②脑膜及脑的表层小静脉，尤其穿过硬膜下腔的桥静脉发生炎性栓塞，导致渗出和 出血，局部渗透压增高，水分进入硬膜下腔形成硬膜下积液。 2. 脑室管膜炎 主要发生在治疗被延误的婴儿。患儿在有效抗生素治疗下发热不退、惊厥、意 识障碍不改善、进行性加重的颈项强直甚至角弓反张，脑脊液始终无法正常化，以及ct见脑室扩大 时，需考虑本症，确诊依赖侧脑室穿刺，取脑室内脑脊液显示异常。治疗大多困难，病死率和致残 率高。 3. 抗利尿激素异常分泌综合征 炎症刺激神经垂体致抗利尿激素过量分泌，引起低钠血症和血 浆低渗透压，可能加剧脑水肿，致惊厥和意识障碍加重，或直接因低钠血症引起惊厥发作。 4.脑积水图 炎症渗出物粘连堵塞脑室内脑脊液流出通道，如导水管、第四脑室侧孔或正中孔 等狭窄处，引起非交通性脑积水；也可因炎症破坏蛛网膜颗粒，或颅内静脉窦栓塞致脑脊液重吸收障 碍，造成交通性脑积水。发生脑积水后，患儿出现烦躁不安、嗜睡、呕吐、惊厥发作，头颅进行性增大， 颅缝分离，前囟扩大饱满、头颅破壶音和头皮静脉扩张。至疾病晚期，持续的颅内高压使大脑皮质退 行性萎缩，患儿出现进行性智力减退和其他神经功能倒退。 5. 各种神经功能障碍 由于炎症波及耳蜗迷路，10%～30%的患儿并发神经性耳聋。其他如智 力障碍、脑性瘫痪、癫痫、视力障碍和行为异常等。 【诊断】 早期诊断是保证患儿获得早期治疗的前提。凡急性发热起病，并伴有反复惊厥、意识障碍或颅内 压增高表现的婴幼儿，均应注意本病的可能性，应进一步依靠脑脊液检查确立诊断。然而，对有明显 颅压增高者，应先适当降低颅内压后再行腰椎穿刺，以防腰椎穿刺后发生脑疝。 婴幼儿患者和经不规则治疗者临床表现常不典型，后者的脑脊液改变也可不明显，病原学检查往 往阴性，诊断时应仔细询问病史和详细进行体格检查，结合脑脊液中病原的特异性免疫学检查及治疗 后病情转变，综合分析后确立诊断。 【鉴别诊断】 除化脓性细菌外，结核分枝杆菌、病毒、真菌等都可引起脑膜炎，并出现与化脓性脑膜炎相似的临 床表现而需注意鉴别。脑脊液检查，尤其是病原学检查是鉴别诊断的关键，见表14-2。 1.结核性脑膜炎 需与不规则治疗的化脓性脑膜炎鉴别。结核性脑膜炎呈亚急性起病，不规则 发热1~2周后才出现脑膜刺激征、惊厥或意识障碍等表现，或于昏迷前先有脑神经或肢体麻痹。有 结核接触史、ppd皮试阳性或肺部等其他部位结核病灶者支持结核性脑膜炎的诊断。脑脊液外观呈 毛玻璃样，白细胞数多<500×10⁶/l,分类以淋巴细胞为主，薄膜涂片抗酸染色和结核分枝杆菌培养可 帮助确立诊断。 2. 病毒性脑膜炎 临床表现与化脓性脑膜炎相似，感染中毒及神经系统症状均较化脓性脑膜炎 轻，病程自限，大多不超过2周。脑脊液较清亮，白细胞数为0至数百×10⁶/l,分类以淋巴细胞为主， 糖含量正常。脑脊液中特异性抗体和病毒分离有助诊断。 379 380 第十四章神经肌肉系统疾病 3. 隐球菌性脑膜炎 临床和脑脊液改变与结核性脑膜炎相似，但病情进展可能更缓慢，头痛等 颅压增高表现更持续和严重。诊断有赖脑脊液涂片墨汁染色图和培养找到致病真菌。 此外，还需注意与脑脓肿、热性惊厥、颅内出血、肿瘤性脑膜炎鉴别。 【治疗】四 1.抗生素治疗 (1)用药原则：化脓性脑膜炎预后较差，应力求用药24小时内杀灭脑脊液中的致病菌，故应选择 对病原菌敏感且能较高浓度透过血-脑屏障的药物。急性期要静脉用药，做到用药早、剂量足和疗 程够。 (2)病原菌明确前的抗生素选择：对于脑脊液检查已经完成，而细菌尚未确定的临床诊断为细菌 性脑膜炎的患儿，包括院外不规则治疗者。应该先采用覆盖最可能病原菌的经验性抗生素治疗。在 生后2~3周的早期新生儿，推荐氨苄西林加头孢噻肟，对于晚期新生儿，推荐万古霉素加头孢噻肟或 者头孢他啶；对于生后1个月以上的患儿，推荐万古霉素加一种三代头孢霉素(头孢曲松或者头孢噻 肟)为初始治疗方案。对于存在穿通伤、神经外科手术后或者做完脑脊液分流术等基础疾病因素的细 菌性脑膜炎，经验性治疗推荐万古霉素加头孢他啶或头孢吡肟或者美罗培南，而对于基底骨折的患者 推荐万古霉素加头孢曲松或者头孢噻肟。常用抗生素剂量为：氨苄西林200mg/(kg·d), 头孢曲松 (cefriaxone)80～100mg/(kg·d), 头 孢 他 啶(ceftazidime)100～150mg/(kg·d), 头孢噻肟 (cefotaxime)200~300mg/(kg·d), 万古霉素(vancomycin)60mg/(kg·d) (分成每6小时1次),美罗 培南(meropenem)80～120mg/(kg·d) (分成每8小时1次)。 (3)病原菌明确后的抗生素选择：如有药物敏感性试验结果，应该优先根据此结果选择抗生素。 1)肺炎链球菌：由于目前半数以上的肺炎链球菌对青霉素耐药，故应继续按上述病原菌未明确 方案选药。仅当药物敏感试验提示致病菌对青霉素敏感，可改用青霉素20万~40万u/(kg ·d)。 2)脑膜炎球菌：与肺炎链球菌不同，目前该菌大多数对青霉素依然敏感，故首先选用，剂量同前。 少数耐青霉素者需选用上述第三代头孢菌素。 3)流感嗜血杆菌：对敏感菌株可用氨苄西林。耐药者使用上述第三代头孢菌素联合美罗培南 120mg/(kg·d), 或选用氯霉素。 4)b 族链球菌(gbs): 一般对青霉素和氨苄西林敏感。青霉素或氨苄西林联合1种三代头孢菌 素，疗程14～21天。 5)革兰氏阴性肠道菌：氨苄西林联合广谱头孢(头孢噻肟或者头孢他啶)。 6)其他：致病菌为金黄色葡萄球菌者应参照药物敏感试验选用萘夫西林(nafcillin)200mg/(kg · d)、万古霉素或利福平10~20mg/(kg·d) 等。革兰氏阴性杆菌者除上述第三代头孢菌素外，可加用 氨苄西林或美罗培南。 (4)抗生素疗程：对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌脑膜炎，其抗生素疗程应是静脉滴注有效抗生素 10～14天，脑膜炎球菌者7天，金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌脑膜炎应21天以上。若有并发症 或经过不规则治疗的患者，还应适当延长疗程。 2. 肾上腺皮质激素的应用 细菌释放大量内毒素，可能促进细胞因子介导的炎症反应，加重脑 水肿和中性粒细胞浸润，使病情加重。抗生素迅速杀死致病菌后，内毒素释放尤为严重，此时使用肾 上腺皮质激素不仅可抑制多种炎症因子的产生，还可降低血管通透性，减轻脑水肿和颅内高压。常用 地塞米松0.2～0.6mg/(kg ·d),分4次静脉注射。一般连续用2~3天，过长使用并无益处。皮质激 素有稳定血-脑屏障的作用，因而减少了脑脊液中抗生素的浓度，必须强调在首剂抗生素应用的同时 使用地塞米松。对新生儿非常规应用皮质激素。 3. 并发症的治疗 (1)硬膜下积液：少量积液无须处理。如积液量较大引起颅压增高时，应行硬膜下穿刺放出积 液，放液量每次、每侧不超过15ml。有的患儿需反复多次穿刺，大多数患儿积液逐渐减少而治愈。个 第十四章神经肌肉系统疾病 别迁延不愈者需外科手术引流。 (2)脑室管膜炎：进行侧脑室穿刺引流以缓解症状。同时，针对病原菌结合用药安全性，选择适 宜抗生素脑室内注入。 (3)脑积水：主要依赖手术治疗，包括正中孔粘连松解、导水管扩张和脑脊液分流术。 4.对症和支持治疗 (1)急性期严密监测生命体征，定期观察患儿意识、瞳孔和呼吸节律改变，并及时处理颅内高压， 预防脑疝发生。参见本章第五节。 (2)及时控制惊厥发作，并防止再发。参见本章第二、三节。 (3)监测并维持体内水、电解质、血浆渗透压和酸碱平衡。对有抗利尿激素异常分泌综合征表现 者，积极控制脑膜炎的同时，适当限制液体入量，对低钠血症症状严重者酌情补充钠盐。 【预后】 合理的抗生素治疗和支持治疗降低了本病的死亡率，本病婴幼儿死亡率10%。死亡率与病原菌 (肺炎球菌脑膜炎死亡率最高)、患儿年龄(<6个月)、脑脊液中细菌量、治疗前惊厥持续时间(>4 天)、并发合并症相关。约10%～20%的幸存者遗留各种神经系统严重后遗症，常见的神经系统后遗 症包括听力丧失、智力倒退、反复惊厥、语言能力延迟、视力障碍、行为异常。 第五节病毒性脑炎 病毒性脑炎(viral encephalitis)是指由多种病毒引起的颅内脑实质炎症。若病变主要累及脑膜， 临床表现为病毒性脑膜炎；若病变主要影响大脑实质，则以病毒性脑炎为临床特征。由于解剖上两者 相邻近，若脑膜和脑实质同时受累，此时称为病毒性脑膜脑炎。大多数患者病程呈自限性。 【病因】 临床工作中，目前仅能在1/4～1/3的中枢神经病毒感染病例中确定其致病病毒。其中80%为肠 道病毒，其次为虫媒病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、腮腺炎病毒和其他病毒等。虽然目前在多数患者尚 难确定其病原体，但从其临床和实验室资料，均能支持急性颅内病毒感染的诊断。 【病理】 脑膜和(或)脑实质广泛性充血、水肿，伴淋巴细胞和浆细胞浸润。可见炎症细胞在小血管周围 呈袖套样分布，血管周围组织神经细胞变性、坏死和髓鞘崩解。病理改变大多弥漫分布，但也可在某 些脑叶突出，呈相对局限倾向。单纯疱疹病毒常引起颞叶为主的脑部病变。 有的脑炎患者见到明显脱髓鞘病理表现，但相关神经元和轴突却相对完好。此种改变是由于病 毒感染激发的机体免疫应答，产生“感染后”或“过敏性”脑炎。 【发病机制】 病毒经肠道(如肠道病毒)或呼吸道(如腺病毒和出疹性病毒)进入淋巴系统繁殖，然后经血流 (虫媒病毒直接进入血流)感染颅外某些脏器，此时患者可有发热等全身症状。若病毒在定居脏器内 进一步繁殖，即可能入侵脑或脑膜组织，出现中枢神经症状。因此，颅内急性病毒感染的病理改变主 要是大量病毒对脑组织的直接入侵和破坏，然而，若宿主对病毒抗原发生强烈免疫反应，将进一步导 致脱髓鞘、血管与血管周围脑组织的损害。 【临床表现】 病情轻重差异很大，取决于脑膜或脑实质受累的相对程度。一般说来，病毒性脑炎的临床经过较 脑膜炎严重，重症脑炎更易发生急性期死亡或后遗症。 1. 病毒性脑膜脑炎 急性起病，或先有上呼吸道感染或前驱传染性疾病。主要表现为发热、恶 心、呕吐、精神差、嗜睡。年长儿会诉头痛，婴儿则烦躁不安，易激惹。一般很少有严重意识障碍和惊 厥。可有颈项强直等脑膜刺激征。但无局限性神经系统体征。病程大多在1~2周内。 381 382 第十四章神经肌肉系统疾病 2.病毒性脑炎 起病急，但其临床表现因脑实质部位的病理改变、范围和严重程度而有所不同。 (1)大多数患儿因弥漫性大脑病变而主要表现为发热、反复惊厥发作、不同程度的意识障碍和颅 内压增高症状。惊厥大多呈全身性，但也可有局灶性发作，严重者呈惊厥持续状态。患儿可有嗜睡、 昏睡、昏迷、深度昏迷，甚至去皮质状态等不同程度的意识改变。若出现呼吸节律不规则或瞳孔不等 大，要考虑颅内高压并发脑疝的可能性。部分患儿尚伴偏瘫或肢体瘫痪表现。 (2)有的患儿病变主要累及额叶皮质运动区，临床则以反复惊厥发作为主要表现，伴或不伴发 热。多数为全身性或局灶性强直-阵挛或阵挛发作，少数表现为肌阵挛或强直发作，皆可出现癫痫持 续状态。 (3)若脑部病变主要累及额叶底部、颞叶边缘系统，患者则主要表现为精神情绪异常，如躁狂、幻 觉、失语，以及定向力、计算力与记忆力障碍等。伴发热或无热。多种病毒可引起此类表现，但由单纯 疱疹病毒引起者最严重，该病毒脑炎的神经细胞内易见含病毒抗原颗粒的包涵体，此时被称为急性包 涵体脑炎，常合并惊厥与昏迷，病死率高。 其他还有以偏瘫、单瘫、四肢瘫或各种不自主运动为主要表现者。不少患者可能同时兼有上述多 种类型的表现。当病变累及锥体束时出现阳性病理征。 全身症状可为病原学诊断提供线索，如手-足-口特异分布的皮疹提示肠病毒感染，肝脾及淋巴结 肿大提示 eb 病毒、巨细胞感染，西尼罗河病毒感染则可能表现为腹泻和躯干皮肤红斑。 【辅助检查】 1. 脑电图 以弥漫性或局限性异常慢波背景活动为特征图 ，少数伴有棘波、棘-慢复合波。慢波 背景活动只能提示脑功能障碍，不能证实病毒感染性质。某些病毒性脑膜炎患者脑电图也可正常。 2. 脑脊液检查 外观清亮图，压力正常或增加。白细胞数正常或轻度增多，分类计数早期可为 中性粒细胞为主，之后逐渐转为淋巴细胞为主，蛋白含量大多正常或轻度增高，糖含量正常。涂片和 培养无细菌发现。 3. 病毒学检查 部分患儿脑脊液病毒培养及特异性抗体检测阳性。恢复期血清特异性抗体滴 度高于急性期4倍以上有诊断价值。可通过pcr 检测脑脊液病毒dna 或 rna, 帮助明确病原。 4. 神经影像学检查 mri 对显示病变比ct 更有优势。可发现弥漫性脑水肿，皮质、基底节、脑 桥、小脑的局灶性异常。病变部位t₂ 信号延长，dwi 弥散加权时可显示高信号的水分子弥散受限等 改变图。 【诊断和鉴别诊断】 病毒性脑炎的诊断有赖于排除颅内其他非病毒性感染、其他各种脑病等急性脑部疾病后确立。 少数患者若明确地并发于某种病毒性传染病，或脑脊液检查证实特异性病毒抗体阳性者，可支持颅内 病毒性感染的诊断。 1.颅内其他病原感染 主要根据脑脊液外观、常规、生化和病原学检查，与化脓性、结核性、隐球 菌性脑膜炎鉴别。此外，合并硬膜下积液者支持婴儿化脓性脑膜炎。发现颅外结核病灶和皮肤ppd 阳性有助于结核性脑膜炎的诊断。 2.reye 综合征 因急性脑病表现和脑脊液无明显异常使两病易相混淆，但依据reye综合征无 黄疸而肝功能明显异常、起病后3~5天病情不再进展、有的患者血糖降低等特点，可与病毒性脑炎 鉴别。 3. 其他 可以借助头颅磁共振检查、血/脑脊液检查(包括免疫学等)、遗传学检查等，与急性播 散性脑脊髓炎、抗nmda 受体脑炎等自身免疫性脑炎、遗传代谢病等鉴别。 【治疗】 本病无特异性治疗。但由于病程呈自限性，急性期正确的支持与对症治疗是保证病情顺利恢复、 降低病死率和致残率的关键。主要治疗原则包括： 1.应密切观察病情变化，加强护理，保证营养供给，维持水电解质平衡。 第十四章神经肌肉系统疾病 383 2. 控制脑水肿和颅内高压 可酌情采用以下方法：①限制液体入量；②静脉注射脱水剂，如甘露 醇0.25~0.5g/(kg ·次),每日4~6次，也可以酌情加用地塞米松0.2～0.6mg/(kg ·d)等。 3. 控制惊厥发作 可给予止惊剂，如地西泮、苯巴比妥、左乙拉西坦等。如止惊剂治疗无效，可 在控制性机械通气下给予肌肉松弛剂。 4. 呼吸道和心血管功能的监护与支持。 5. 抗病毒药物 病 原尚未明确的病毒性脑炎应首选阿昔洛韦治疗，因为单纯疱疹病毒脑炎 是最严重的病毒性脑炎，阿昔洛韦具有肯定疗效，每次5～10mg/kg, 每8小时1次；如果是巨细 胞包涵体病毒脑炎，更昔洛韦治疗有效，每次5mg/kg, 每12小时1次。均需连用10～14天，静 脉滴注给药。 【预后】 本病病程大多2～3周。多数患者完全恢复。不良预后与病变严重程度、病毒种类、患儿年龄(<2 岁幼儿)相关。临床病情重(昏迷时间长等)、全脑弥漫性病变者预后差，往往遗留惊厥及智力、运动、 心理行为、视力或听力残疾。 第 六 节 脑 性 瘫 痪 脑性瘫痪(cerebral palsy),简称脑瘫，是一组因发育中胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤，导致患儿 持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限综合征。脑性瘫痪的运动障碍可伴随感觉、认知、 沟通、知觉、行为等异常及癫痫发作，和继发性骨骼肌肉系统异常。 本病并不少见，在发达国家患病率为1%o～3.6%,我国为2%0左右。 【病因】 许多围生期危险因素被认为与脑性瘫痪的发生有关，主要包括：①围生期脑损伤：如缺血缺氧性 脑病、新生儿脑卒中、产伤、颅内出血；②与早产有关的脑损伤：如脑室周围脑白质软化、脑室内出血； ③ 脑发育异常：如脑发育畸形、遗传性或代谢性脑发育异常；④产后脑损伤：如核黄疸、中枢神经系统 感染；⑤产前危险因素：如绒毛膜羊膜炎、宫内发育迟缓、毒物接触、先天性torch感染。这些因素可 能共存，并相互作用。人们还发现，虽然近30年来产科和新生儿医疗保健有了极大发展，但脑性瘫痪 的发病率却未见下降。为此，近年对脑性瘫痪的病因进行了更深入的探讨，目前认为胚胎早期的发育 异常，很可能是导致婴儿早产、低出生体重和易有围生期缺氧缺血等事件的重要原因。胚胎早期的发 育异常主要来自受孕前后孕妇体内外环境影响、遗传因素以及孕期疾病引起妊娠早期胎盘羊膜炎 症等。 【临床表现】 1. 基本表现 脑性瘫痪的运动障碍在儿童发育过程中表现得很早，通常在18月龄以内，表现为 延迟或异常的运动发育进程。其症状会随患儿发育而出现变化是脑性瘫痪的基本特征，可与运动发 育相对成熟后获得性运动障碍相区别。但是需要强调的是脑瘫患儿的脑内病变是静止的，非进展的。 脑瘫的临床表现主要包括： (1)运动发育落后和瘫痪肢体运动障碍：患儿的运动发育里程碑落后，包括抬头、坐、站立、独走 等大运动以及手指的精细动作。 (2)肌张力异常：因不同临床类型而异，痉挛型表现为肌张力增高；肌张力低下型则表现为瘫痪 肢体松软，但仍可引出腱反射；手足徐动型表现为变异性肌张力不全。 (3)姿势异常：受异常肌张力和原始反射延迟消失不同情况的影响，患儿可出现多种肢体异常姿 势，并因此影响其正常运动功能的发挥。体格检查中将患儿分别置于俯卧位、仰卧位、直立位，以及由 仰卧牵拉成坐位时，即可发现瘫痪肢体的异常姿势和非正常体位。 (4)反射异常：多种原始反射消失延迟。腱反射活跃，可引出踝阵挛和阳性 babinski征。 384 第十四章神经肌肉系统疾病 2. 临床类型 (1)按运动障碍性质分类 1)痉挛型：最常见，约占全部病例的50%～60%。主要因锥体系受累，表现为上肢肘、腕关节 屈曲，拇指内收，手紧握呈拳状。下肢内收交叉呈剪刀腿和尖足。 2)手足徐动型：除手足徐动外，也可表现为扭转痉挛或其他锥体外系受累症状。 3)肌张力低下型：可能因锥体系和锥体外系同时受累，导致瘫痪肢体松软，但腱反射存在。本型 常为脑性瘫痪的暂时阶段，以后大多转为痉挛型或手足徐动型。 4)强直型：全身肌张力显著增高、僵硬，锥体外系受损症状。 5 ) 共 济 失 调型 ：小脑性共济失调。 6)震颤型：多为锥体外系相关的静止性震颤。 7)混合型：以上某几种类型同时存在。 (2)按瘫痪累及部位分类：可分为四肢瘫(四肢和躯干均受累)、双瘫(也是四肢瘫，但双下肢相 对较重)、截瘫(双下肢受累，上肢及躯干正常)、偏瘫、三肢瘫和单瘫等。 3. 伴随症状和疾病 作为脑损伤引起的共同表现，约52%的脑性瘫痪患儿可能合并智力障碍， 45%的患儿伴有癫痫，38%的患儿伴有语言功能障碍，28%的患儿伴有视力障碍，12%的患儿伴有听 力障碍。其他如流涎、关节脱位则与脑性瘫痪自身的运动功能障碍相关。 【诊断】 脑性瘫痪的诊断主要基于病史及神经系统检查。其诊断应符合以下2个条件：①运动发育时期 就出现的中枢性运动障碍，包括大脑、小脑及脑干疾病所致，但是不包括脊髓、外周神经和肌肉病变导 致的运动障碍；②除外可能导致瘫痪的进行性疾病(如各种遗传性疾病)所致的中枢性瘫痪及正常儿 童一过性发育落后。 典型的脑性瘫痪多具有运动发育落后、姿势异常、中枢性运动障碍的体征等。询问孕期、围产期、 新生儿期异常病史可能提示脑瘫的病因。影像学检查可能发现脑损伤及其性质。脑性瘫痪需与遗传 性疾病鉴别。例如遗传性痉挛性截瘫等，这些病在早期与脑瘫不易鉴别，可能误诊；戊二酸血症1型 易被误认为运动障碍型脑瘫，而精氨酸酶缺乏则易被误认为双侧瘫痪型脑瘫。对婴儿期表现为肌张 力低下者须与下运动神经元瘫痪鉴别，后者腱反射常减低或消失。如果患儿为痉挛性双瘫，而且症状 具有晨轻暮重的表现，需与多巴-反应性肌张力不全鉴别，后者多数对于左旋多巴具有非常好的疗效。 1/2~2/3的患儿可有头颅ct、mri异常(如脑室周围白质软化等),但正常者不能否定本病的诊 断。脑电图可能正常，也可表现为异常背景活动，伴有痫性放电波者应注意合并癫痫的可能性，但是 如果没有临床发作，不能诊断癫痫，也不宜按照癫痫进行治疗。 需要强调的是脑瘫必须有中枢性运动障碍，单纯智力障碍性疾病没有瘫痪是不能诊断为脑瘫的。 虽然脑瘫患儿的脑病变是静止性的，但是其临床表现是随着发育过程逐渐出现，而且也可以由于持续 的肌张力异常导致肢体骨关节、肌肉等的继发功能形态改变，加重其运动障碍，这个不能视为脑病变 加重。 【治疗】 1. 治疗原则 (1)早期发现和早期治疗：婴儿运动系统正处于发育阶段，早期治疗容易取得较好疗效。 (2)促进正常运动发育，抑制异常运动和姿势。 (3)采取综合治疗手段：除针对运动障碍外，应同时控制其癫痫发作，以阻止脑损伤的加重。对 同时存在的语言障碍、关节脱位、听力障碍等也需同时治疗。 (4)医师指导和家庭训练相结合，以保证患儿得到持之以恒的正确治疗。 2. 主要治疗措施 (1)功能训练 第十四章神经肌肉系统疾病 1)体能运动训练(physical therapy,pt):针对各种运动障碍和异常姿势进行物理学手段治疗，目 前常用vojta和 bobath方法，国内还采用上田法。 2)技能训练(occupational therapy,ot):重点训练上肢和手的精细运动，提高患儿的独立生活 技能。 3)语言训练：包括听力、发音、语言和咀嚼吞咽功能的协同矫正。 (2)矫形器的应用：功能训练中，配合使用一些支具或辅助器械，有帮助矫正异常姿势、抑制异常 反射的功效。 (3)手术治疗：主要用于痉挛型脑性瘫痪，目的是矫正畸形，恢复或改善肌力与肌张力的平衡。 (4)其他：如高压氧、水疗、电疗等，对功能训练起辅助作用。 【预后】 影响脑性瘫痪预后的相关因素包括脑性瘫痪类型、运动发育延迟程度、病理反射是否存在，智力、 感觉、情绪异常等相关伴随症状的程度等。偏瘫患儿如不伴有其他异常，一般都能获得行走能力，在 患侧手辅助下，多数患儿能完成日常活动，智力正常的偏瘫患儿有望独立生活。躯干肌张力明显低下 伴有病理反射阳性或持久性强直姿势的患儿则预后不良，多数伴智力障碍。 第七节吉兰-巴雷综合征 吉兰-巴雷综合征(guillain-baré syndrome,gbs),过去多译为格林-巴利综合征，又称急性感染性 多发性神经根神经炎(acute infectious polyradiculoneuritis),是目前我国和多数国家儿科最常见的急性 周围神经病。该病以肢体对称性弛缓性瘫痪为主要临床特征。病程呈自限性，大多在数周内完全恢 复，但严重者急性期可死于呼吸肌麻痹。 【病因和发病机制】 吉兰-巴雷综合征的病因虽不完全明了，但近年的相关研究取得了很大进展，多数学者强调本病 是一种急性免疫性周围神经病，多种因素均能诱发本病，但以空肠弯曲菌等前驱感染为主要诱因。 1. 感染因素 约2/3的吉兰-巴雷综合征患者在病前6周内有明确前驱感染史。病原体主要 包括： (1)空肠弯曲菌：是吉兰-巴雷综合征最主要的前驱感染病原体，在我国和日本，42%～76%的吉 兰-巴雷综合征患者血清中有该菌特异性抗体滴度增高或有病前该菌腹泻史。其中以penner血清型 0:19和0:4与本病发病关系最密切。已证实它们的菌体脂多糖涎酸等终端结构与周围神经表位的多 种神经节苷脂如 gm 、gd₁等存在类似分子结构，从而发生交叉免疫反应。感染该菌后，血清中同时 被激发抗gm,和抗gd₁等抗神经节苷脂自身抗体，导致周围神经免疫性损伤。 (2)巨细胞病毒：是占前驱感染第二位的病原体，欧洲和北美地区多见，患者抗该病毒特异性抗 体和抗周围神经gm₂ 抗体同时增高，致病机制也认为与两者的某些抗原结构相似有关。 (3)其他病原体：主要包括eb 病毒、带状疱疹病毒、hiv 和其他病毒以及肺炎支原体感染等，致 病机制与巨细胞病毒相似。 2. 疫苗接种 目前研究显示无论是以接种后6周还是10周作为风险观察区间，gbs 的新发风险 都并无增加。 3.免疫遗传因素 人群中虽经历相同病原体的前驱感染，但仅有少数人发生吉兰-巴雷综合征， 从而推测存在遗传背景的易感个体，如特异的hla 表型携带者受到外来刺激(如感染)后引起的异常 免疫反应，破坏神经原纤维，导致本病的发生。 【病理分类和特征】 周围神经束通常由数十根或数百根神经原纤维组成，其中大多数为有髓鞘原纤维(图14-7)。原 纤维中心是脊髓前角细胞运动神经元伸向远端的轴突，轴突外周紧裹由施万细胞膜同心圆似地围绕 385 386 第十四章神经肌肉系统疾病 图14-7 周围神经原纤维示意图 a.原纤维纵切面；b.原纤维横切面 轴突旋转而形成的髓鞘。沿原纤维长轴，髓鞘被许多ranvier结分割成长短相同的节段。相邻两个 ranvier结间的原纤维称结间段，每一结间段实际由一个施万细胞的细胞膜紧裹。 由于前驱感染病原体种类的差异和宿主免疫遗传因素的影响，吉兰-巴雷综合征患者周围神经可 主要表现为髓鞘脱失或轴索变性，或两者皆有。主要损伤周围神经的运动纤维或同时损伤运动纤维 和感觉纤维，从而形成不同特征的临床和病理类型。目前主要分为以下4种类型： 1.急性炎症性脱髓鞘性多神经病(aidp) 在 t 细胞、补体和抗髓鞘抗体作用下，周围神经运 动和感觉原纤维同时受累，呈现多灶节段性髓鞘脱失，伴显著巨噬细胞和淋巴细胞浸润，轴索相对 完整。 2. 急性运动轴索型神经病(aman) 结合免疫复合物(补体和特异性抗体)的巨噬细胞经 ranvier结侵入运动神经原纤维的髓鞘和轴突间隙，共同对轴膜发起免疫性攻击，引起运动神经轴突 wallerian样变性。病程初期髓鞘相对完整无损。 3. 急性运动感觉轴索型神经病(amsan) 也是以轴突 wallerian样变性为主，但同时波及运 动和感觉神经原纤维，病情大多严重，恢复缓慢。 4.miller-fisher 综合征(mfs) 为吉兰-巴雷综合征的特殊亚型，目前尚缺少足够尸解病理 资料。临床主要表现为眼部肌肉麻痹和共济失调，无肢体瘫痪。患者血清抗gq₁ 抗体增高，而支配眼 肌的运动神经末梢、本体感觉通路和小脑神经元均富含此种神经节苷脂。 【临床表现】 任何年龄均可患病，但以学龄前和学龄期儿童居多。我国患儿常以空肠弯曲菌为前驱感染，故农 村较城市多见，且夏、秋季发病增多。病前可有腹泻或呼吸道感染史。 1. 运动障碍 是本病的主要临床表现。呈急性或亚急性起病，四肢，尤其下肢弛缓性瘫痪是本 病的基本特征。两侧基本对称，以肢体近端或远端为主，或近端、远端同时受累。瘫痪可能在数天或 数周内由下肢向上发展，但绝大多数进行性加重不超过3~4周。进展迅速者也可在起病24小时或 稍长时间内出现严重肢体瘫痪和(或)呼吸肌麻痹，后者引起呼吸急促、声音低微和发绀。 部分患者伴有对称或不对称脑神经麻痹，以核下性面瘫最常见，其次为展神经。当波及两侧第 ix、x、xi对脑神经时，患者呛咳、声音低哑、吞咽困难，口腔唾液积聚，很易引起吸入性肺炎并加重呼 吸困难，危及生命。个别病例出现由上向下发展的瘫痪。 2. 感觉障碍 症状相对轻微，很少有感觉缺失者，主要表现为神经根痛和皮肤感觉过敏。由于 惧怕牵拉神经根加重疼痛，可有颈项强直，kernig征阳性。神经根痛和感觉过敏大多在数日内消失。 3. 自主神经功能障碍 症状较轻微，主要表现为多汗、便秘、不超过12～24小时的一过性尿潴 留、血压轻度增高或心律失常等。 【实验室检查】 1. 脑脊液检查 80%～90%的吉兰-巴雷综合征患者脑脊液中蛋白增高，但白细胞计数和其他均 正常，乃本病特征的蛋白-细胞分离现象。然而，这种蛋白-细胞分离现象一般要到起病后第2周才出 第十四章 神经肌肉系统疾病 387 现。抗gq₁ 的 igg抗体检测有助于诊断 mfs,敏感性为85%～90%。 2. 神经传导功能测试 以髓鞘脱失为病理改变者，如aidp患者，主要呈现运动和感觉神经传导 速度减慢、远端潜伏期延长和反应电位时程增宽，波幅减低不明显。以轴索变性为主要病变者，如 aman患者，主要呈现运动神经反应电位波幅显著减低，而 amsan则同时有运动和感觉神经电位波 幅减低，传导速度基本正常。 3.脊髓磁共振 可能有助于对神经电生理检查未发现病变的患者建立诊断，典型患者脊髓m ri 可显示神经根强化。 【诊断】 中华医学会神经病学分会神经免疫学组2010年8月提出的中国吉兰-巴雷综合征诊治指南。 aidp 的诊断标准如下：①常有前驱感染史，呈急性或亚急性起病，进行性加重，多在2周左右达高峰； ②对称性肢体无力，重症者可有呼吸肌无力，四肢腱反射减低或消失；可伴轻度感觉异常和自主神经 功能障碍；③脑脊液出现蛋白-细胞分离现象；④电生理检查：运动神经传导潜伏期延长，运动神经传 导速度减慢，f 波异常，传导阻滞，异常波形离散等。 【鉴别诊断】 要注意和其他急性弛缓性瘫痪疾病鉴别，主要是： 1.肠道病毒引起的急性弛缓性瘫痪 我国已基本消灭了脊髓灰质炎野生型病毒株，但仍有 柯萨奇病毒、埃可病毒等其他肠道病毒引起的急性弛缓性瘫痪。根据其肢体瘫痪不对称，脑脊 液中可有白细胞增多，周围神经传导功能正常，以及急性期粪便病毒分离阳性，容易与吉兰-巴 雷综合征鉴别。 2.急性横贯性脊髓炎 在锥体束休克期表现为四肢弛缓性瘫痪，需与吉兰-巴雷综合征鉴别，但 急性横贯性脊髓炎有尿潴留等持续括约肌功能障碍和感觉障碍平面，而且急性期周围神经传导功能 正常。 3 . 其他 包括双侧性脑卒中、急性小脑性共济失调、后颅窝肿瘤、脊髓压迫症、脊髓前角动脉综 合征、中毒性或药物性周围神经病、肉毒中毒、重症肌无力、肌炎和多发性肌炎、代谢性肌病、周期性瘫 痪等。 【治疗】 1 .护理 本病虽缺少特效治疗，但病程呈自限性，大多可望完全恢复，积极的支持治疗和护理措 施是顺利康复的关键。对瘫痪正在继续进展的患儿，原则上都应住院观察：①保持呼吸道通畅，勤翻 身，防止坠积性肺炎或压疮；②吞咽困难者要鼻饲，以防吸入性肺炎；③保证足量的水分、热量和电解 质供应；④补充b 族维生素、atp、辅酶a、胞磷胆碱及神经生长因子等，以促进神经修复；⑤尽早对瘫 痪肌群进行康复训练，防止肌肉萎缩，促进恢复。 2. 呼吸肌麻痹的抢救 呼吸肌麻痹是本病死亡的主要原因。对出现呼吸衰竭，或因咳嗽无力及 第ix、x、x对脑神经麻痹致咽喉分泌物积聚者，应及时进行气管切开或插管，必要时使用机械通气以 保证有效的通气和换气。 3. 静脉注射免疫球蛋白(ivig ) 早期(1~2周内)给予静脉注射大剂量免疫球蛋白，能明显 延缓本病的进展速度，减轻极期症状的严重程度，减少使用呼吸机的概率。ivig 治疗的总剂量为2g/ kg, 分2日[1g/(kg·d)] 或5日[400mg/(kg·d)] 给予。研究发现接受2日方案的患者早期复发要 高于5日方案。建议给予400mg/(kg ·d),连用5日。其总疗效与血浆交换相当。目前多数专家认 为肾上腺皮质激素对本病治疗无效。 4. 康复治疗 瘫痪期康复即应该介入，应尽可能将肢体摆在功能位，或者使用辅助器具，避免出 现继发的肢体功能障碍，例如足下垂、跟腱挛缩等。病情稳定后，早期进行康复锻炼。 【预后】 本病病程呈自限性。肌肉瘫痪停止进展后数周内，85%以上的患儿肌力逐渐恢复，3～6个月内 388 第十四章神经肌肉系统疾病 完全恢复。但有10%～20%的患儿遗留不同程度的肌无力，1.7%～5%死于急性期呼吸肌麻痹。病 变累及脑神经、需要气管插管、肢体瘫痪严重者往往提示将留有后遗症。 第八节重症肌无力 重症肌无力(myasthenia gravis,mg)是一种获得性自身免疫性神经肌肉接头疾病，主要由抗乙酰 胆碱受体抗体(anti-acetylcholinereceptorantibodies,achr-ab)介导。临床上无力性运动障碍典型表现 为“晨轻暮重”,即无力症状在睡眠或长时间休息后缓解，活动后加重。 【病因和发病机制】 正常神经肌肉接头由突触前膜(即运动神经末梢突入肌纤维的部分)、突触间隙和突触后膜(即 肌肉终板膜的接头皱褶)三部分组成图。神经冲动电位促使突触前膜向突触间隙释放含有化学递质 乙酰胆碱(ach) 的囊泡，在间隙中囊泡释出大量ach,与近十万个突触后膜上的乙酰胆碱受体(ach- r) 结合，引起终板膜上na*通道开放，大量na*进入细胞内，k*排出细胞外，而使突触后膜除极，产生 肌肉终板动作电位，在数毫秒内完成神经肌肉接头处冲动由神经电位-化学递质-肌肉电位的复杂转 递过程，引起肌肉收缩。 重症肌无力患者体液中存在抗ach-r 抗体，与ach 共同争夺ach-r 结合部位。同时，又在 c3 和细胞因子参与下直接破坏 ach-r和突触后膜，使ach-r数目减少，突触间隙增宽。虽然突 触前膜释放ach囊泡和ach的量依然正常，但因受ach-r 抗体与受体结合的竞争，以及后膜上 受体数目的减少，致ach 在重复冲动中与受体结合的几率越来越少，很快被突触间隙和终板膜 上胆碱酯酶水解成乙酰与胆碱而灭活，或在增宽的间隙中弥散性流失，临床出现肌肉病态性易 疲劳现象。抗胆碱酯酶可抑制ach的降解，增加其与受体结合的机会，从而增强终板电位，使肌 力改善。 肌肉特异性激酶抗体(musk)及兰尼碱受体抗体(ryr) 抗体也可以导致突触后膜乙酰胆碱受体 稳定性下降而致病。 【临床表现】 1.儿童期重症肌无力 大多在婴幼儿期发病，最年幼者6个月，2～3岁是发病高峰，女孩多见。 临床主要表现3种类型： (1)眼肌型：最多见。单纯眼外肌受累，多数见一侧或双侧眼睑下垂，早晨轻，起床后逐渐加 重。反复用力做睁闭眼动作也使症状更明显。部分患儿同时有其他眼外肌，如眼球外展、内收或上、 下运动障碍，引起复视或斜视等。瞳孔对光反射正常。 (2)脑干型：主要表现为第ix、x、xⅲ对脑神经所支配的咽喉肌群受累。突出症状是吞咽或构音 困难、声音嘶哑等。 (3)全身型：主要表现为运动后四肢肌肉疲劳无力，严重者卧床难起，呼吸肌无力时危及生命。 少数患儿兼有上述2~3种类型，或由1种类型逐渐发展为混合型。病程经过缓慢，其间可交替 地完全缓解或复发，呼吸道感染常使病情加重。但与成人不同，儿科重症肌无力很少与胸腺瘤并存。 本病可伴发其他疾病，免疫性疾病，如类风湿性关节炎、甲状腺功能亢进；非免疫性疾病，如癫痫、肿 瘤。约2%的患儿有家族史，提示这些患儿的发病与遗传因素有关。 2. 新生儿期重症肌无力 病因特殊，包括两种类型： (1)新生儿暂时性重症肌无力：重症肌无力女性患者妊娠后娩出的新生儿中，约1/7因体内遗留 母亲抗 ach-r 抗体，可能出现全身肌肉无力，严重者需要机械呼吸或鼻饲。因很少表现眼肌症状而 易被误诊。待数天或数周后，婴儿体内的抗 ach-r抗体消失，肌力即可恢复正常，以后并不存在发生 重症肌无力的特别危险性。 (2)先天性重症肌无力：本组疾病非自身免疫性疾病，为一组遗传性ach-r离子通道病，与母亲 第十四章神经肌肉系统疾病 389 是否有重症肌无力无关，患儿出生后全身肌无力和眼外肌受累，症状持续，不会自然缓解，胆碱酯酶抑 制剂和血浆交换治疗均无效。 【诊断】 1.药物诊断性试验 当临床表现支持本病时，依酚氯铵(tensilon,腾喜龙)或新斯的明(neostig- mine)药物试验有助诊断确立图。前者是胆碱酯酶的短效抑制剂，由于顾忌心律失常副作用一般不用 于婴儿。儿童每次0.2mg/kg(最大不超过10mg), 静脉注射或肌内注射，用药后1分钟内即可见肌力 明显改善，2~5分钟后作用消失。 新斯的明则很少有心律失常不良反应，剂量每次0.025～0.05mg/kg,皮下或肌内注射，最大不超 过 1mg,15~30 分钟无力症状明显好转，1.5小时肌无力症状再次出现，即为阳性。婴儿反应阴性者4 小时后可加量为0.08mg/kg。为避免新斯的明引起的面色苍白、腹痛、腹泻、心率减慢、气管分泌物增 多等毒蕈碱样不良反应，注射该药前可先肌内注射阿托品0.01mg/kg。 2. 肌电图检查 对能充分合作完成肌电图检查的儿童，可进行神经重复刺激检查，表现为重复 电刺激中反应电位波幅的快速降低，对本病诊断较有特异性。本病周围神经传导速度多正常。 3. 血清抗 ach-r 抗体检查 阳性有诊断价值，但阳性率因检测方法不同而有差异。婴幼儿阳 性率低，以后随年龄增加而增高。眼肌型(约40%)又较全身型(80%)低。抗体滴度与疾病严重性无 关，对治疗方法的选择也无提示。 4. 胸部 ct 检查 胸片可能遗漏25%的胸腺肿瘤，胸部 ct 或 mri 可明显提高胸腺肿瘤的检 出率。 对于重症肌无力的病人，完整的诊断尚需根据患儿的临床表现(首发症状，受累部位，病程演变 等)进行分型诊断，对于疾病的治疗及预后有重要作用。目前国内儿科仍多采用osserman分型：i 型 (眼肌型):儿童最常见的类型，单纯的眼肌麻痹，40%可以发展成为全身型。ⅱa 型(轻度全身型):缓 慢进展，除眼外肌受累外，可累及球部肌肉，对胆碱酯酶抑制剂反应良好，死亡率低。ⅱb 型(中度全 身型):开始进行性发展，从眼外肌和球部肌肉受累扩展至全身肌肉，有明显的构音障碍、吞咽困难和 咀嚼困难，呼吸肌一般不受累，对胆碱酯酶抑制剂常不敏感。ⅲ型(急性快速进展型):常突然发病， 在数周至数月内迅速进展，早期出现呼吸肌受累，伴严重的延髓肌、四肢肌和躯干肌受累，胆碱酯酶抑 制剂反应差，常合并胸腺瘤和出现危象，死亡率高。iv型(慢性严重型):病初为i 型或ⅱa 型，2年或 更长时间后病情突然恶化，对胆碱酯酶抑制剂反应不明显，常合并胸腺瘤，预后欠佳。2000年美国重 症肌无力协会(myasthenia gravis foundation of america,mgfa)提出新的临床分型，以及重症肌无力定 量评分标准。此标准较osserman分型更能客观地反映病人治疗前后的病情变化，由于对患者的配合 要求较高，成人神经内科使用较多，也可用于较大儿童，但是不适合于年幼儿童患者。 【鉴别诊断】 眼肌型及脑干型需与线粒体脑肌病及脑干病变(炎症、肿瘤)相鉴别。前者需做肌活检 ,后者 头颅影像学检查是重要的诊断依据。全身型需与吉兰-巴雷综合征及其亚型 fisher综合征鉴别。吉 兰-巴雷综合征具有急性弛缓性对称性肢体麻痹的特点，但眼外肌受累很少见，脑脊液检查多有蛋白- 细胞分离现象，肌电图示神经源性受损。fisher综合征诊断主要依据眼外肌麻痹、共济失调及腱反射 消失等特点。此外，本病尚需与少见病鉴别，如急性多发性肌炎、肉毒杆菌食物中毒、周期性瘫痪等。 【治疗】 重症肌无力为慢性病程，其间可有症状的缓解和复发。眼肌型起病2年后仍无其他肌群受累者， 日后将很少发展为其他型。多数患儿经数月或数年可望自然缓解，但有的持续到成年，因此，对有症 状者应长期服药治疗，以免肌肉失用性萎缩和肌无力症状进一步加重。 1. 胆碱酯酶抑制剂 是青少年mg 眼肌型的初始治疗药物，因为此型易自行缓解，如不缓解再 用免疫治疗。首选药物为溴吡斯的明，口服量为：新生儿每次5mg,婴幼儿每次10～15mg,年长儿每次 20～30mg,最大量每次不超过60mg,每日3~4次。根据症状控制的需求和是否有腹痛、黏膜分泌物 390 第十四章神经肌肉系统疾病 增多、瞳孔缩小等毒蕈碱样不良反应发生，可适当增减每次剂量与间隔时间。 2. 糖皮质激素 基于自身免疫性疾病的发病机制，糖皮质激素推荐作为各种类型的重症肌无力 免疫治疗的一线首选药物。泼尼松作用的确切机制尚未阐明，但已发现其能降低抗体滴度，且与症状 改善相关。长期规则应用可明显降低复发率，减少全身型肌无力的发生。首选药物为泼尼松，1~ 2mg/(kg·d), 症状完全缓解后再维持4~8周，然后逐渐减量达到能够控制症状的最小剂量，每日或 隔日5～10mg清晨顿服，随病情波动可适当增减，尽可能减少糖皮质激素的长期不良反应，总疗程2 年。要注意部分患者在糖皮质激素治疗最初1~2周可能有一过性肌无力加重，尤其是大剂量甲泼尼 龙冲击治疗时，故最初使用时最好能短期住院观察，也可在中重度全身型患者先用大剂量静脉注射免 疫球蛋白或者血浆置换，以减轻、预防激素导致的肌无力加重。使用皮质激素前应注意除外结核、免 疫缺陷等。 3. 免疫抑制剂 对于眼肌型mg, 如果皮质激素治疗无效、需要长期治疗但是不能减到安全剂量 以及出现不可耐受的激素不良反应时，应该开始非类固醇类免疫抑制剂治疗，常用的如硫唑嘌呤、环 孢素a、霉酚酸酯、他克莫司，其他如环磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔单克隆抗体等也有报道。此类免疫 抑制剂一旦治疗达标应维持6个月至2年，缓慢减至最低有效剂量，剂量调整最快每3~6个月1次。 4. 胸腺切除术 m g 合并胸腺瘤患者，achr-ab 阴性可考虑胸腺切除术。血清抗ach-r 抗体滴 度增高和病程不足2年者常有更好的疗效。 5. 大剂量静脉注射免疫球蛋白( imig) 和血浆交换疗法 主要用于重症全身型 mg 患者或mg 危 象的抢救。ivig剂量按400mg/(kg·d), 连用5天。循环中抗ach-r抗体滴度增高者可能疗效更佳。 6. 肌无力危象的识别与抢救 治疗过程中患儿可发生两种肌无力危象： (1)肌无力危象：是重症肌无力患者临床症状迅速恶化，并出现危及生命迹象，或因辅助通气引 起气道受损或延髓功能障碍。注射新斯的明可使症状迅速改善。 (2)胆碱能危象：由胆碱酯酶抑制剂过量引起，除明显肌无力外，尚有面色苍白、腹泻、呕吐、高血 压、心动过缓、瞳孔缩小及黏膜分泌物增多等严重毒蕈碱样症状。 可采用依酚氯铵1mg肌内注射鉴别两种肌无力危象，胆碱能危象者出现症状短暂加重，应立即予 阿托品静脉注射以拮抗ach的作用；肌无力危象者则会因用药而减轻。 7. 避免慎用药物 奎宁、氨基糖苷类、大环内酯类及氟喹诺酮类抗生素、普鲁卡因胺等麻醉药 品、普萘洛尔、β受体阻断药、青霉胺、肉毒杆菌毒素、他汀类、碘化放射对比剂等药物有加重神经肌肉 接头传递障碍的作用，加重病情甚至引起呼吸肌麻痹，应避免或者谨慎使用。 【预后) 眼肌型mg 中20%～30%患儿可以在数月或数年后自发缓解，20%始终局限于眼外肌，其余患儿 可延续至成年仍未缓解，可能发展为全身型。约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰， 20%左右的患者在发病1年内出现mg危象。免疫抑制剂应用、胸腺切除及辅助通气、重症监护技术 等治疗水平的提高，目前病死率已降至5%以下。 第九节进行性肌营养不良 进行性肌营养不良(progressive muscular dystrophy)是一组遗传性肌肉变性疾病。临床特点 为进行性加重的对称性肌无力、肌萎缩，最终完全丧失运动功能。根据遗传方式、发病年龄、肌 无力分布、病程及预后可分为假肥大型肌营养不良、emery-dreifuss肌营养不良、面肩肱型肌营 养不良、肢带型肌营养不良、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良、强直型肌营养不良及先天 性肌营养不良。 假肥大型肌营养不良(pseudohypertrophic muscular dystrophy)是进行性肌营养不良中最常见，也是 小儿时期最常见、最严重的一型，无种族或地域差异。本节主要介绍假肥大型肌营养不良。duchenne 第十四章神经肌肉系统疾病 和 becker肌营养不良(duchenne/becker muscular dystrophy,dmd/bmd)代表假肥大型肌营养不良的 两种不同类型，主要发生在学龄前和学龄期，其临床表现相似。dmd 发病率为1/3500 活产男婴， bmd 仅为其1/10。 【病因和发病机制】 假肥大型肌营养不良是由于染色体xp21 上编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的基因突变所致，属 x 连锁隐性遗传性疾病，一般是男性患病，女性携带突变基因。然而，实际上仅2/3的患者的病变基 因来自母亲，另1/3的患者是抗肌萎缩蛋白基因的新发突变所致，此类患儿的母亲不携带该突变基 因，与患儿的发病无关。 抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜脂质层中，对稳定细胞膜，防止细胞坏死、自溶起重要作用。定量分 析表明，dmd患者肌细胞内抗肌萎缩蛋白几乎完全缺失，故临床症状严重；而抗肌萎缩蛋白数量减少 则导致 bmd,后者预后相对良好，病程进展相对缓慢。由于该蛋白也部分地存在于心肌、脑细胞和周 围神经结构中，故部分患者可合并心肌病变、智力障碍或周围神经传导功能障碍。 【病理】 显微镜下见肌纤维轻重不等的广泛变性坏死，间有深染的新生肌纤维。束内纤维组织增生或脂 肪充填，并见针对坏死肌纤维的反应性灶性单核细胞浸润。 【临床表现】 男孩患病，但个别女孩除携带突变基因外，由于另一x 染色体功能失活也可发病。本病主要表现 包括： 1. 进行性肌无力和运动功能倒退 患儿出生时或婴儿早期运动发育基本正常，少数有轻度运动 发育延迟，或独立行走后步态不稳，易跌倒。一般3岁后症状开始明显，骨盆带肌无力日益严重，行走 摇摆如鸭步态，跌倒更频繁 ，不能上楼和跳跃。肩带和全身肌力随之进行性减退，大多数10岁后丧 失独立行走能力，20岁前大多出现咽喉肌肉和呼吸肌无力，声音低微，吞咽和呼吸困难，很易发生吸 入性肺炎等继发感染死亡。bmd 症状较轻，可能存活至40岁后。 2.gower 征 由于骨盆带肌早期无力，一般在3岁后患儿即不能从仰卧位直接站起，必须先 翻身成俯卧位，然后两脚分开，双手先支撑于地面，继而一只手支撑到同侧小腿，并与另一手交替移位 支撑于膝部和大腿上，使躯干从深鞠躬位逐渐竖直，最后呈腰部前凸的站立姿势。 3.假性肌肥大和广泛肌萎缩 早期即有骨盆带和大腿部肌肉进行性萎缩，但腓肠肌因脂肪和胶 原组织增生而假性肥大图，与其他部位肌萎缩对比鲜明。当肩带肌肉萎缩后，举臂时肩胛骨内侧远离 胸壁，形成“翼状肩胛”◎,自腋下抬举患儿躯体时，患儿两臂向上，有从检查者手中滑脱之势，称为 “游离肩”◎。脊柱肌肉萎缩可导致脊柱弯曲畸形。疾病后期发生肌肉挛缩，引起膝、腕关节或上臂 屈曲畸形。 4. 其他 多数患儿有心肌病，甚至发生心力衰竭，其严重度与骨骼肌无力并不一致，心搏骤停造 成猝死更多见于bmd患者。几乎所有患儿均有不同程度的智力损害，iq平均为83,与肌无力严重度 也不平行。bmd患者容易发生恶性高热，在全身麻醉时需予以重视。 【实验室检查】 1.血清磷酸肌酸激酶(ck ) 显著增高，可高出正常值数十甚至数百倍，这在其他肌病均很少 见。其增高在症状出现以前就已存在。当疾病晚期，几乎所有肌纤维已经变性时，血清ck含量反可 下降。ck 水平与疾病严重程度无关，不作为判断治疗效果的标志。 2.肌电图 呈典型肌病表现，周围神经传导速度正常。 3.肌肉活体组织检查 见病理描述。免疫组织化学染色可发现抗肌萎缩蛋白缺失。由于遗传 学检测方法的日益成熟，目前已经提前到肌肉活检之前做，可以减少甚至避免这种有创性检查。 4.遗传学诊断 遗传学检查证实抗肌萎缩蛋白基因存在致病性变异，包括基因片段缺失和基因 点突变。 5. 心电图、超声心动图 可用来评估心脏受累情况。 391 392 第十四章神经肌肉系统疾病 【诊断和鉴别诊断】 1. 诊 断 血 清ck 显著增高是诊断本病的重要依据，再结合男性幼儿期起病、腓肠肌假性肥大等 典型临床表现，可建立临床诊断。通过遗传学检查，必要时肌肉活体组织检查可确定诊断。 2. 鉴别诊断 (1)与其他神经疾病鉴别：①脊髓性肌萎缩：本病是由于5q11～13 位点上运动神经元存活基因 缺失而引起脊髓前角细胞变性。临床表现为进行性骨骼肌萎缩和肌无力。婴儿型患者生后即发病， 不存在鉴别诊断的问题。但少年型脊髓性肌萎缩常在2~7岁发病，最初仅表现为下肢近端肌无力， 进展缓慢，需与本病鉴别。根据脊髓性肌萎缩患者血清ck 不增高，肌电图有大量失神经电位，两者 鉴别并不困难。②肌张力低下型脑性瘫痪：根据婴儿期即有肌无力症状，血清ck 不增高，无假性肌 肥大，可与进行性肌营养不良鉴别。 (2)与其他类型肌营养不良鉴别：其他类型肌营养不良也具有进行性肌萎缩和肌力减退这一基 本临床特征，需注意与本病鉴别：①emery-dreifuss 肌营养不良：x连锁隐性遗传，病变基因位于 xq28, 可在儿童期发病。但该病罕见，进展缓慢，肩胛肌和心肌受累明显，但面肌运动正常，智能正常，无假 性肥大，血清ck 仅轻度增加。②面肩肱型肌营养不良：常染色体显性遗传，故男女均受累。起病较 晚，多在青少年期。面部肌肉最先受累，呈特征性肌病面容，以后逐渐波及肩胛带。由于 dmd、bmd 几乎都从下肢起病，并有假性肥大，因而容易区别。③肢带型肌营养不良：常染色体隐性或显性遗传。 主要影响骨盆带和肩带肌群，也可有远端肌萎缩和假性肥大。但起病晚，多在青少年或成年期起病， 男女均受累，很少有心肌、面部肌肉和智力受损。 【治疗】 迄今尚无特效治疗，但积极的对症和支持治疗措施有助于提高患儿的生活质量与延长生命，包括鼓 励并坚持主动和被动运动，以延缓肌肉挛缩。对逐渐丧失站立或行走能力者，使用支具以帮助运动和锻 炼，并防止脊柱弯曲和肌肉挛缩。保证钙和蛋白质等营养的摄入，应注意饮食结构合理。定期进行肺功 能检查，积极防治致命性呼吸道感染。诊断初期应做心电图和心脏超声检查，以后每2年复查，10岁以 后每年复查1次，以及时发现心肌病和传导系统病变。避免应用抗胆碱能药和神经节阻断药。 目前，最有效的药物是泼尼松。泼尼松的作用机制尚未完全阐明，可能为减少细胞毒性t 细胞生 成、抗炎作用、调节基因翻译、增加层粘连细胞表达和肌膜修复、控制细胞钙内流。诊断一旦明确就应 开始泼尼松治疗。泼尼松剂量为0.75mg/(kg ·d), 效果与剂量相关，最低有效剂量为0.3mg/(kg · d)。一般用药10天后见肌力进步，用药后3个月达峰，剂量维持在0.5～0.6mg/(kg ·d), 能保持肌 力改善，步行能力可持续至13～19岁，脊柱侧弯和关节挛缩发生率低，保持良好的呼吸肌功能。需要 注意长期使用肾上腺皮质激素的副作用。 针对抗肌萎缩蛋白基因突变的基因修复治疗正在研究中。 做好遗传咨询及产前诊断，进行生育指导也很重要。 1.swaiman kf,ashwal s,ferriero dm,et al.swaiman's pediatric neurology.6th ed.philadelphia:w.b. saunders,2017 2.kliegman rm,stanton bf,st.geme jw,et al.nelson textbook of pediatrics.20th ed.philadelphia:w.b. saunders,2015 3.scheffer ie,berkovic s,capovilla g,et al.ilae classfication of the epilepsies:position paper of the ilae commission for classification and terminology.epilepsia,2017,58(4):512-521 4.fisher rs,cross jh,french ja,et al.operational classification of seizure types by the international league against epilepsy:position paper of the ilae commission for classification and terminology.epilepsia,2017,58:522-530 5.中华医学会儿科学分会神经学组.热性惊厥诊断治疗与管理专家共识(2016).中华儿科杂志，2016,54(10): 723-727 (姜玉武) 第一节儿童内分泌系统概述 内分泌系统是人体重要的调节系统之一，它与神经系统、免疫系统相互调节并共同作用，维持人 体生理功能的完整和稳定。人体内分泌器官主要包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺、性腺(卵 巢、睾丸)等。 垂体位于蝶鞍的垂体窝内，借垂体柄与下丘脑相连，是人体最重要的内分泌腺，可分泌多种激素 并调控其他多种内分泌腺，在神经系统与内分泌腺的相互作用中具有重要地位。垂体可分为腺垂体 和神经垂体两部分。腺垂体包括远侧部、结节部和中间部；神经垂体由神经部和漏斗部组成。远侧部 和结节部又合称为垂体前叶，主要分泌生长激素(growth hormone,gh)、促甲状腺激素(tsh)、促肾上 腺皮质激素(acth)、促卵泡生成素(fsh)、促黄体生成素(lh) 等；中间部和神经垂体合称为垂体后 叶，主要贮存和释放下丘脑分泌的抗利尿激素(adh) 及催产素(oxt)。 甲状腺位于颈部气管前下方，分左右两叶、峡部，腺体后有甲状旁腺及喉返神经。在胚胎第4周 时原始咽部底正中处内胚层细胞增生，向颈前伸展与原始咽底壁相连形成甲状舌管。正常情况下，甲 状舌管在胚胎2月龄左右退化，少数人出生后仍可完全或部分残留，形成甲状腺囊肿或瘘管。部分甲 状腺组织在迁移过程中可能滞留于异常部位，则形成异位甲状腺组织，可见于舌盲孔处、舌骨附近和 胸部等。甲状腺的主要功能是合成与分泌甲状腺素，调节机体基础代谢及生长发育，在婴儿期神经系 统的发育中起着重要作用。 甲状旁腺共有4个，位于甲状腺两叶的上下极，自胚胎15周开始由第三、第四对咽囊背侧的上皮 细胞发育形成。甲状旁腺内的主要组织为分泌甲状旁腺激素的主细胞。甲状旁腺分泌的甲状旁腺素 和甲状腺滤泡旁细胞分泌的降钙素在钙磷平衡、骨骼代谢等方面起重要作用。 肾上腺位于腹膜后脊柱两侧肾脏上端，左侧肾上腺呈半月形，右侧多呈三角形。肾上腺实质分为 皮质和髓质两部分，其中皮质来源于中胚层而髓质来源于外胚层。肾上腺皮质激素主要分为三类：束 状带合成的糖皮质激素、球状带合成的盐皮质激素及束状带和网状带合成的性激素。肾上腺髓质中 的嗜铬细胞主要合成和储存儿茶酚胺类激素。 胰岛为胰腺的内分泌部，为许多大小不等、形状不定的细胞群，其周围有薄膜包裹，散在于胰腺实 质内，主要由α、β、8与pp 四种类型的细胞构成。其中α细胞约占胰岛细胞总数的20%,分布于胰岛 周边，合成分泌胰高血糖素；β细胞为胰岛的主要细胞，约占胰岛细胞总数的75%,位于胰岛中央部， 合成分泌胰岛素；8细胞约占胰岛细胞总数的5%,散在于胰岛周边，合成分泌生长抑素；pp 细胞数量 极少，可分泌胰多肽。在上述多种激素中，胰岛分泌入血的激素仅有胰岛素和胰高血糖素，二者在血 糖的调节中起着重要作用。 性腺在胚胎早期位于后腹壁的上部，自性腺至阴囊或大阴唇之间有一引带，随着胚胎逐渐长大， 引带相对缩短，性腺下降。至胚胎3月龄时，女性卵巢停留于骨盆下方，而男性睾丸则继续下降，于胚 胎7~8月龄时至阴囊。如睾丸在出生后3～5个月仍未能降至阴囊，则称为隐睾症。睾丸的主要作 用是产生精子、分泌雄激素。卵巢主要产生卵子、分泌雌激素和孕激素。 此外，下丘脑虽然不是传统的内分泌器官，但具有重要的内分泌功能，并且与垂体在结构及功能 方面密切相关，共同构成下丘脑-垂体神经内分泌系统。下丘脑结节区的神经内分泌细胞合成的多种 394 第十五章内分泌疾病 激素经垂体漏斗部进入垂体门脉系统，调节腺垂体内各种细胞的分泌活动，构成下丘脑-腺垂体系统。 而下丘脑视上核和室旁核的神经元发出的神经纤维直接进入神经垂体，将其合成的adh 和 oxt 运 送至神经垂体贮存进而释放入血，构成了下丘脑-神经垂体系统。 下丘脑作为神经内分泌系统的高级中枢，其分泌的激素作用于腺垂体调节相应的激素分泌，后者 分泌的激素再作用于周围靶器官的激素分泌；另一方面，靶器官分泌的激素反过来又可影响腺垂体和 下丘脑的分泌活动。因此，下丘脑、垂体、靶器官三者连成具有重要调节功能的神经内分泌轴。人体 重要的神经内分泌轴主要有：下丘脑-垂体-生长轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴、下 丘脑-垂体-性腺轴。 下丘脑-垂体-生长轴主要包括下丘脑、垂体、肝脏和长骨。下丘脑分泌gh 释放激素(ghrh) 与 生长抑素(ss),调节垂体 gh 的分泌，gh 作用于肝脏等组织刺激igf-1的分泌，后者作用于长骨促进 生长，该轴即为下丘脑-垂体-生长轴。gh 的分泌呈脉冲式，分泌频率夜间比白天多、青春期比成年期 多，其分泌峰值一般在入睡后45~90分钟出现。此外，运动、应激状态、血糖等代谢物质也会对gh 的分泌产生不同程度的影响。生长轴中任何环节出现异常均可引起生长障碍。 下丘脑-垂体-甲状腺轴在维持机体正常甲状腺水平中有着重要作用。在下丘脑分泌的促甲状腺 激素释放激素(trh) 的作用下垂体前叶分泌tsh,tsh与甲状腺滤泡上皮细胞表面的受体相结合，刺 激甲状腺激素的合成与释放。当下丘脑神经元感知到外周血液循环中甲状腺素水平下降时，trh 分 泌增多刺激垂体合成并分泌tsh,在tsh 的作用下甲状腺素的合成与分泌增多，使血液循环中甲状腺 素水平增高；而增高的甲状腺素又可负反馈性抑制trh 与 tsh 的分泌，使体内甲状腺素维持在稳定 的水平。 下丘脑-垂体-肾上腺轴包括了下丘脑、垂体、肾上腺三者复杂的反馈调节活动，在免疫、消化、情 绪以及能量代谢等多种人体生理活动中起着重要作用。下丘脑促皮质释放激素(crf) 调控垂体 acth 的分泌，而后者则刺激肾上腺皮质激素的合成与分泌；而血中游离皮质醇可负反馈性调节crf 和 acth的分泌，皮质醇浓度高时 crf、acth的分泌减少，皮质醇浓度低时二者的分泌增加。此外， 应激状态也可通过刺激下丘脑crf 的释放，刺激肾上腺皮质激素的分泌。acth 与皮质醇的分泌具 有清晨高、夜间低的昼夜节律，一般在清晨4:00～6:00增多，在上午8:00左右达到峰值，后逐渐下 降，午夜降至最低。一般认为皮质醇的昼夜节律是由于acth的昼夜节律导致，而目前认为acth的 昼夜节律可能与crh 的分泌节律、光亮与黑暗的循环、摄食循环等相关。 在下丘脑-垂体-性腺轴中，下丘脑以脉冲形式分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,gnrh)刺激腺垂体分泌促性腺激素(gonadotropin,gn),即促黄体生成素(luteinizing hormone, lh)和促卵泡生成素(foicle stimulating hormone,fsh),促进卵巢和睾丸发育，并分泌雌二醇和睾酮。 在新生儿时期，由胎盘分泌的性激素水平急剧下降，使gnrh 的抑制得到解除，继而 lh、fsh短暂增 高；此时部分女婴可出现乳房增大、阴道分泌物增多甚至阴道出血，这种现象叫做“微小青春期”。儿 童期，由于受到中枢神经系统的控制以及对性激素的负反馈甚为敏感，gnrh 的分泌量甚少，血清lh 及fsh 均较低下，fsh 的水平稍高于lh,女孩尤为明显。待至10岁左右进入青春期后，下丘脑对性 激素负反馈作用的敏感度下降，gnrh 的分泌脉冲数和分泌峰值在睡眠时逐渐增加，lh 和 fsh 的分 泌脉冲峰也随之在晚间增高，特别是lh 分泌量的上升高于fsh,这种现象逐渐扩展为全日持续性，使 性腺和性器官得以进一步发育，青春期于是开始。 从胚胎形成直至青春发育期，整个机体处于不断生长、发育和成熟的阶段，内分泌系统本身也在 不断的发育和成熟中，而内分泌系统的功能与胎儿器官的形成、分化与成熟以及儿童青少年的生长发 育、生理功能、免疫机制等密切相关。在此过程中，激素的产生、分泌、结构和功能异常均可导致内分 泌疾病。儿童内分泌疾病的种类与成人不同，部分内分泌疾病的临床特征、发病机制、治疗手段也与 成人有较大区别，而且儿童内分泌疾病在不同的年龄阶段各有特点。儿童常见的内分泌疾病主要有 生长迟缓、性分化异常、性早熟、甲状腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、尿崩症等。若患儿在出生后即存在 第十五章内分泌疾病 生化代谢紊乱和激素功能障碍，则可能严重影响其体格和智能发育，如果未能早期诊治，易造成残疾 甚至夭折。如先天性甲状腺功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症(失盐型)等。许多环境因素也可 引起内分泌疾病，如生态环境中碘缺乏导致地方性甲状腺肿及甲状腺功能减退症，经济发达地区高热 量饮食导致肥胖症等。此外还有一些是遗传因素和环境因素共同作用下引起的内分泌疾病，如糖尿 病等。由环境因素所致的内分泌疾病也常有遗传学背景，但非单基因缺陷，而是多基因(包括多态 性)异常所致。 儿童内分泌疾病一旦确诊，常常需要长期甚或终生治疗，治疗剂量需个体化，并根据病情以及生 长发育情况及时调整。在治疗过程中需要密切随访，以保证患儿有正常的生长发育。自1922年始， 先后分离、提纯了胰岛素等为数众多的多肽激素、类固醇激素，并陆续应用于临床，取得了较好的疗 效。随着生物技术的不断改进，现已生产出多种高纯度激素、细胞因子、生长因子等制剂，如吸收特别 迅速的赖脯胰岛素(lispro)和吸收特别缓慢的甘精胰岛素(glargine), 以及重组人生长激素(rhgh)、促 性腺激素释放激素类似物(gnrha)的缓释剂、生长激素抑制激素(ss) 等，并已广泛应用于临床。 近年来，激素测定技术快速发展，放射免疫分析法(ria)、放射受体分析法(rra)、酶联免疫吸附 法(elisa)、荧光免疫法(fia) 和免疫化学发光法(icl) 等各种精确测定方法的广泛应用，以及一系 列具有临床诊断价值的动态试验(兴奋或抑制)方法的建立和完善，极大地提高了内分泌疾病的诊断 水平。内分泌腺的影像学检查，如b 超、ct、spect、pet和mri等大大提高了内分泌疾病定位诊断的 水平。分子生物学技术在临床研究中的应用，促进了新的疾病的发现。通过基因分析手段来诊断单 基因遗传病已不困难。随着更多、更新的细胞分子生物学技术的深入发展和临床应用，儿童内分泌学 的理论概念也会不断更新和发展。 第二节生长激素缺乏症 生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,ghd)是由于腺垂体合成和分泌生长激素(gh) 部分 或完全缺乏，或由于gh分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病。患者身高处于同年龄、同性别 正常健康儿童生长曲线已第3百分位数以下或低于平均数减两个标准差，呈匀称性身材矮小，智力发 育正常。发生率约为20/10万～25/10万。 【生长激素的合成、分泌和功能】 人生长激素(gh) 是由腺垂体嗜碱细胞合成和分泌的由191个氨基酸组成的单链多肽，分子量为 22kd。人生长激素基因簇是 由编码基因gh,(gh-n)和cshp,、csh,、gh₂、csh₂等基因组成的长约 55kb 的 dna链。人 gh 编码基因gh,位于17q22～q24。在血液循环中，大约50%的gh与生长激素 结合蛋白(ghbp)结合，以gh-ghbp复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两种神经 激素，即生长激素释放激素(ghrh) 和生长激素释放抑制激素(somatostatin,srih或 ghih)的调节。 ghrh 是含有44个氨基酸残基的多肽，促进垂体合成、分泌 gh;srih 是环状结构的14肽，对gh 的 合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的作用下以脉冲方式释放gh,而中枢神经系统则通过多 巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控下丘脑ghrh和 srih的分泌。 gh的自然分泌呈脉冲式，约每2~3小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡眠深度 有关，在ⅲ或iv期睡眠相时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿血清gh水平较高，分 泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中gh 水平少有波动。生后2～3周血清gh 浓度开始下降，分泌节 律在生后2个月开始出现。儿童期gh 每日分泌量高于成人，在青春发育期更明显。 gh 可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(insulin- like growth factor,igf)介导。igf 是一组具有促进生长作用的多肽，人体内有两种 igf,即 igf-1 和 igf-2 。igf-1是分子量为7.5kd的单链多肽，其编码基因位于12q22～q24.1, 长约85kb, 有6个外显 子和5个内含子。分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，各组织合成的igf-1大都以 395 396 第十五章内分泌疾病 自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。但循环中的igf-1主要是由肝脏分泌的，其合成主要受gh 的调节，亦与年龄、性别、营养状态等因素有关。gh 通过肝脏生长激素受体(ghr) 促进肝脏 igf-1基 因的表达，从而促进igf-1的合成和释放。igf-2的作用尚未完全阐明。igfbp 是一个包含6个具有 高度同源性、与igf 有高度亲和力的蛋白成员的家族，其中igfbp-3与 gh 关系密切。血液循环中 90%的igf-1与 igfbp 结合，仅1%左右是游离的。gh 是调节血igf-1和igfbp-3浓度的最主要因 素 ，igf-1和igfbp-3 水平随gh 分泌状态而改变，但其改变速度较慢。因此，血中igf-1和 igfbp-3 水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较好地反映内源性生长激素分泌状态。血 液循环中的ch 及igf-1可反馈调节垂体gh的分泌，或间接作用于下丘脑抑制chrh的分泌，并可 刺激srih分泌。 gh 的基本功能是促进生长，同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子。其主要生物效应为： ① 促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长 即导致身体长高；②促代谢效应：gh 促生长作用的基础是促进合成代谢，可促进蛋白质的合成和氨基 酸的转运和摄取；促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高； 促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骺软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸黏 多糖的基质。 【病因】 下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对gh 无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以下 几类： 1.原发性 (1)下丘脑-垂体功能障碍：垂体发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长激素合成 和分泌障碍，其中有些伴有视中隔发育不全(septo-optic dysplasia)、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能 缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者多。其中因神经递质-神经激素功能途径的 缺陷，导致ghrh分泌不足引起的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(ghnd), 这类患儿在 gh药物刺激试验中gh峰值>10μg/l。 (2)遗传性生长激素缺乏(hghd)gh, 基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症(ighd), 而垂体 pit-1转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(mphd), 临床上表现为多种垂体激素缺乏。ighd 按遗 传方式分为i(ar) 、ⅱ(ad) 、ⅲ(x 连锁)3型。此外，还有少数矮身材儿童是由于gh分子结构异 常、gh 受体缺陷(laron综合征)或igf 受体缺陷(非洲pygmy人)所致，临床症状与生长激素缺乏症 相似，但呈现gh 抵抗或igf-1抵抗，血清gh 水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。 2. 继发性 多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和 头颅创伤等。 3. 暂时性 体质性生长及青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造 成暂时性gh 分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。 【临床表现】 特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女为3:1。患儿出生时身长和体重均正常，1岁后出现生 长速度减慢，身高落后比体重低下更为显著,身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百 分位数以下(或低于平均数减两个标准差),身高年增长速率<5cm。智能发育正常。患儿头颅呈圆 形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿 虽生长落后，但身体各部比例匀称。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高的年 龄相仿，骨骺融合较晚。多数患儿青春期发育延迟图。 有些生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其 他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素(acth) 缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状腺激素(tsh) 缺乏者 可有食欲缺乏、活动较少等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现 第十五章内分泌疾病 397 小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。 器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症。颅内 肿瘤导致者则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。 【实验室检查】 1.生长激素刺激试验 生长激素缺乏症的诊断依靠gh水平的测定。因生理状态下gh呈脉冲 式分泌，这种分泌与下丘脑、垂体、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异，并 受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血gh 水平不能真正反映机体的gh分泌情况。因此， 对疑诊患儿必须进行gh 刺激试验，以判断其垂体分泌gh的功能。常用测定gh分泌功能试验见表 15-1。 表15-1 生长激素分泌功能试验 ------ 试验|方法|采血时间 ------ 生理性|| ------ 1.运动|禁食4~8小时后，剧烈活动15～20分钟|开始活动后20～40分钟 ------ 2.睡眠|晚间入睡后用脑电图监护|ⅲ~iv期睡眠时 ------ 药物刺激 1.胰岛素| 0.05~0.1u/kg,静注| 0.15,30.60,90分钟测血糖、gh ------ 2.精氨酸|0.5g/kg,用注射用水配成5%～10%溶液，30分 钟静滴完|0,30,60,90,120分钟测gh ------ 3.可乐定|0.004mg/kg,1次口服|同上 ------ 4.左旋多巴|10mg/kg,1次口服|同上 ------ 经典的gh 刺激试验包括生理性刺激试验(睡眠试验、运动试验)和药物刺激试验。生理性刺激 试验要求一定的条件和设备：睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的第三期或第四期采血测gh 才能得到正确的结果；运动试验则必须达到规定的强度，才能产生促进gh 分泌的作用。因此，生理 性刺激试验在儿童中难以获得可靠的资料。药物刺激试验是借助于胰岛素、精氨酸、可乐定、高血糖 素、左旋多巴等药物促进gh分泌而进行的，作用机制随药物而不同，gh分泌峰值的大小和呈现的时 间也不同。为排除外源因素的影响，刺激试验前应禁食、卧床休息，于试验前30分钟放好留置针头， 在上午8～10时进行试验。 一般认为gh 峰值<10μg/l 即为分泌功能不正常。gh 峰值<5μg/l, 为gh完全缺乏；gh峰值 5～10μg/l,为gh 部分缺乏。由于各种gh 刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试 验结果都不正常时，方可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。 2. 血24小时gh 分泌谱测定 正常人 gh 峰值与基值差别很大，24小时的gh 分泌量可以比 较准确地反映体内gh分泌情况。尤其是对ghnd患儿，其gh分泌功能在药物刺激试验可为正常 但其24小时分泌量则不足，夜晚睡眠时的gh 峰值亦低。但该方法繁琐，采血次数多，不易为患者 接受。 3. 胰岛素样生长因子(igf-1) 和 igfbp-3 的测定 igf-1主要以蛋白结合的形式(igfbps)存 在于血液循环中，其中以igfbp-3为主(95%以上)。igfbp-3 有运送和调节 igf-1的功能，其合成也 受 gh-igf轴的调控，因此igf-1 和 igfbp-3 都是检测gh-igf轴功能的指标。两者分泌模式与gh 不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血液循环中的水平比较稳定。血清igf-1出生时的水平非常 低，随后在儿童期缓慢升高，在青春发育期升高显著,以后随着年龄的增长而有所减少。青春期女孩 出现高峰的时间约早于男孩2年。igfbp-3 的水平变动与其相似，但变化较小。目前认为igf-1、ig- fbp-3可作为5岁至青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查指标，但该指标有一定的局限性。正常 人 igf-1和igfbp-3水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营养状态、性发育程度和甲状腺功能 398 第十五章内分泌疾病 等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围 另外，igf-1测定还可监测gh治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童gh 激 发试验中gh峰值正常，而igf-1低下，但在注射外源性 gh后，igf-1升高，生长速率加快，提示患儿 gh分子有变异；如 igf-1不升高，生长不加速，则提示可能系生长激素受体缺陷。 4.其他辅助检查 (1)x 线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄常落后于实际 年龄2岁或2岁以上 (2)mri 检查：已确诊为生长激素缺乏症的患儿，需行头颅mri 检查，以了解有无下丘脑-垂体发 育异常及器质性病变，尤其对检测肿瘤有重要意义。 5.其他内分泌检查 生长激素缺乏症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。 根据临床表现可选择测定tsh、t₄或促甲状腺素释放激素(trh) 刺激试验和促性腺激素释放激素 (gnrh) 刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。 6.染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期 发育延迟者，应常规行染色体分析，排除常见的染色体疾病如turner综合征等。 7. 基因检测 随着二代测序及全基因组外显子测序等技术的临床应用，基因检测在矮身材的诊 断过程中的作用日益重要。可进行与腺垂体发育缺陷相关的基因(hesx1、lhx3、lhx4、prop1、 pouif1) 和与gh-igf-1轴缺陷相关的基因(ghi、ghr、igf1、igfr、stat5b、igf-als)分析。 【诊断和鉴别诊断】 1. 诊断 依据：①匀称性身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分 位数以下者(或低于平均数减两个标准差);②生长缓慢，生长速率<5cm/年；③骨龄落后于实际年龄 2岁或2岁以上；④两种药物激发试验结果均示 gh峰值低下(<10μg/l);⑤智能正常；⑥排除其他影 响生长的疾病。 2. 鉴别诊断 引起生长落后的原因很多，需与生长激素缺乏症鉴别的主要有： (1)家族性矮身材：父母身高均矮，患儿身高常在第3百分位数左右，但其生长速率>5cm/年，骨 龄和实际年龄相称，智能和性发育正常。 (2)体质性生长及青春期延迟：多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3～5年，青 春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往 往有青春期发育延迟病史。 (3)特发性矮身材(idiopathic short stature,iss):病因不明，出生时身长和体重正常；生长速率稍 慢或正常，一般年生长速率<5cm;两项gh 刺激试验的gh峰值≥10μg/l,igf-1 的浓度正常；骨龄正 常或延迟。无明显的慢性器质性疾病(肝、肾、心、肺、内分泌代谢病和骨骼发育障碍),无严重的心理 情感障碍，无染色体异常。 (4)先天性卵巢发育不全综合征(turner 综合征):女孩身材矮小时应考虑此病。本病的临床特 点为：身材矮小；第二性征不发育；具有特殊的躯体特征，如颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色 素痣多等。典型的turner综合征与生长激素缺乏症不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状 不典型，需进行染色体核型分析以鉴别。 (5)先天性甲状腺功能减退症：该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有特殊面容、基础代 谢率低、智能低下，故不难与生长激素缺乏症区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血t₄降低、 tsh升高等指标鉴别。 (6)noonan 综合征：本病为常染色体显性遗传病。临床主要特征为特殊面容、矮身材、胸部畸形 和先天性心脏病等。染色体核型分析正常，确诊需行基因诊断。 (7)骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼x线片检 查以鉴别。 第十五章内分泌疾病 (8)其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增多症、黏多 糖病、糖原累积病等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。 【治疗】 1. 生长激素 基因重组人生长激素(rhgh) 替代治疗已被广泛应用，目前大都采用0.1u/(kg · d), 每晚临睡前皮下注射一次(或每周总剂量分6～7次注射)的方案。促生长治疗应持续至骨骺闭 合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第1年效果最好，身高增长可达到10～12厘米/年以上，以后 生长速率可有下降。rhgh治疗过程中可能出现甲状腺功能减退，故须进行监测，必要时加用左甲状 腺素维持甲状腺功能正常。血清igf-1和 igfbp-3水平检测可作为rhgh 疗效和安全性评估的指标。 应用rhgh 治疗的副作用少见，主要有：①注射局部红肿，与rhgh 制剂纯度不够以及个体反应有 关，停药后可消失；②少数患者注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响；③暂时性视盘水 肿、颅内高压等，比较少见；④股骨头骺部滑出和坏死的发生率甚低。 目前临床资料未显示 rhgh治疗可增加肿瘤发生、复发的危险性或导致糖尿病的发生，但对恶性 肿瘤及严重糖尿病患者不建议用rhgh治疗。rhgh治疗前应常规行头颅mri检查，以排除颅内肿 瘤。在rhgh 治疗前及治疗过程中均需定期检查空腹血糖、胰岛素水平，必要时行0gtt 试验，排除糖 尿病及糖代谢异常。考虑合并多种垂体激素缺乏者，治疗过程中还需注意监测肾上腺皮质功能。 2.同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿，骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男 性可注射长效庚酸睾酮25mg,每月1次，每3个月增加25mg,直至每月100mg;女性可用炔雌醇1~ 2μg/d, 或妊马雌酮(premarin)自每日0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。 第三节中枢性尿崩症 尿崩症(diabetes insipidus,di)是由于患儿完全或部分丧失尿液浓缩功能，以多饮、多尿、尿比重 低为特点的临床综合征。造成尿崩症的原因很多，其中较多见的是由于抗利尿激素(antidiuretic hor- mone,adh)(又名精氨酸加压素，arginine vasopressin,avp)分泌或释放不足引起，称中枢性尿崩症。 【病因】回 avp是由下丘脑视上核和室旁核神经细胞合成的一种9肽，其编码基因位于20p13。avp的分 泌受很多因素的影响，其中最重要的是细胞外液的渗透压和血容量。正常人血浆渗透压为280~ 290mmol/l,波动范围为±1.8%。位于下丘脑视上核和渴觉中枢附近的渗透压感受器同时控制着 avp 的分泌和饮水行为。avp 基因结构异常、下丘脑及神经垂体发育缺陷，或下丘脑-神经束-神经垂 体区域受到炎症、肿瘤、外伤、手术、自身免疫损伤等均能产生中枢性尿崩症。可分为三类： 1. 特发性 因下丘脑视上核或室旁核神经元发育不全或退行性病变所致。多数为散发，部分患 儿与自身免疫反应有关。 2. 器质性(继发性) 任何侵犯下丘脑、垂体柄或神经垂体的病变都可发生尿崩症。 (1)肿瘤：约1/3以上患儿由颅内肿瘤所致，常见有颅咽管瘤、 视神经胶质瘤、松果体瘤等。 (2)损伤：如颅脑外伤(特别是颅底骨折)、手术损伤(尤其下丘脑或垂体部位手术)、产伤等。 (3)感染：少数患儿是由于颅内感染、弓形虫病和放线菌病等所致。 (4)其他：如langerhans细胞组织细胞增生症或白血病细胞浸润等。 3. 家族性(遗传性) 极少数是由于编码avp 的基因或编码运载蛋白ⅱ的基因突变所造成，为 常染色体显性或隐性遗传。如同时伴有糖尿病、视神经萎缩和耳聋者，即为didmoad(diabetes insipi- dus,diabetes mellitus,optic atrophy and deafness)综合征，是由于4p16的 wfs 1基因多个核苷酸变异所 致，又称wolfram综合征。 【临床表现】 本病可发生于任何年龄，以烦渴、多饮、多尿为主要症状。饮水多(可>3000ml/m²), 每日尿量可 399 400 第十五章内分泌疾病 达4~10l,甚至更多，尿比重低且固定。夜尿增多，可出现遗尿。婴幼儿烦渴时哭闹不安，不肯吃奶， 饮水后安静。由于喂水不足可发生便秘、低热、脱水甚至休克，严重脱水可致脑损伤。儿童由于烦渴、 多饮、多尿可影响学习和睡眠，出现少汗、皮肤干燥苍白、精神不振、食欲低下、体重不增、生长缓慢等 症状。如充分饮水，一般情况正常，无明显体征。 【实验室检查】 1.尿液检查 每日尿量可达4~10l,色淡，尿比重低于1.005,尿渗透压可<200mmol/l,尿蛋白、 尿糖及有形成分均为阴性。 2. 血生化检查 血钠、钾、氯、钙、镁、磷等一般正常，肌酐、尿素氮正常，血渗透压正常或偏高。 无条件查血浆渗透压者可用公式推算：渗透压=2×(血钠+血钾)+血糖+血尿素氮，计算单位均用 mmol/l。 3. 禁水试验 旨在观察患儿在细胞外液渗透压增高时浓缩尿液的能力。患儿自试验前一天晚 上7~8时开始禁食水直至试验结束。试验当日晨8时先排空膀胱，测定体重，采血测血钠及渗透压； 然后每小时排尿一次，测尿量、尿渗透压(或尿比重)和体重，直至相邻两次尿渗透压之差连续两次< 30mmol/l,或体重下降达5%,或尿渗透压≥800mmol/l,即再次采血测渗透压、血钠。结果：正常儿童 禁饮后不出现脱水症状，每小时尿量逐渐减少，尿比重逐渐上升，尿渗透压可>800mmol/l,而血钠、血 渗透压均正常。尿崩症患者持续排出低渗尿，血清钠和血渗透压分别上升超过145mmol/l和 295mmol/l,体重下降3%～5%。试验过程中必须严密观察，如患儿烦渴加重并出现严重脱水症状需 终止试验并给予饮水。 4. 加压素试验 禁水试验结束后，皮下注射垂体后叶素5u(或精氨酸加压素0.1u/kg), 然后2 小时内多次留尿，测渗透压。如尿渗透压峰值上升超过给药前的50%,则为完全性中枢性尿崩症；在 9%～50%者为部分性尿崩症；小于9%为肾性尿崩症。日 5. 血浆 avp 测定 血 浆avp 水平对于中枢性尿崩症的诊断意义不大，但血浆avp 结合禁水试 验有助于部分性中枢性尿崩症和肾性尿崩症的鉴别诊断。中枢性尿崩症血浆avp 浓度低于正常；肾 性尿崩症血浆avp基础状态可测出，禁饮后明显升高而尿液不能浓缩。精神性多饮avp分泌能力正 常，但病程久、病情严重者，由于长期低渗状态，avp 的分泌可受到抑制。 6.影像学检查 选择性进行头颅x 线平片、ct 或 mri 检查，以排除颅内肿瘤，明确病因，指导 治疗。 【诊断和鉴别诊断】 中枢性尿崩症需与其他原因引起的多饮、多尿相鉴别： 1. 高渗性利尿 如糖尿病、肾小管酸中毒等，根据血糖、尿比重、尿渗透压及其他临床表现即可 鉴别。 2. 高钙血症 见于维生素d 中毒、甲状旁腺功能亢进症等。 3. 低钾血症 见于原发性醛固酮增多症、慢性腹泻、bartter综合征等。 4. 继发性肾性多尿 见于慢性肾炎、慢性肾盂肾炎等导致慢性肾功能减退时。 5.原发性肾性尿崩症 为 x 连锁或常染色体显性遗传疾病，是由于肾小管上皮细胞对avp 无 反应所致。发病年龄和症状轻重差异较大，重者生后不久即出现症状，可有多尿、脱水、体重不增、生 长障碍、发热、末梢循环衰竭甚至中枢神经系统症状。轻者发病较晚，当患儿禁饮时，可出现高热、末 梢循环衰竭、体重迅速下降等症状。禁水、加压素试验均不能提高尿渗透压。 6. 精神性多饮 又称精神性烦渴，常有精神因素存在。由于某些原因引起多饮后导致多尿，多 为渐进性起病，多饮多尿症状逐渐加重，但夜间饮水较少，且有时症状出现缓解。患儿血钠、血渗透压 均处于正常低限。由于患儿分泌 avp能力正常，故禁水试验较加压素试验更能使其尿渗透压增高。 【治疗】 1. 病因治疗 对有原发病的患儿必须针对病因治疗。肿瘤可手术切除。特发性中枢性尿崩症， 第十五章内分泌疾病 401 应检查有无垂体其他激素缺乏情况。渴感正常的患儿应充分饮水，但若有脱水、高钠血症时应缓慢给 水，以免造成脑水肿。 2. 药物治疗 (1)1-脱氨-8-d-精氨酸加压素(ddavp): 为合成的 avp类似物。口服片剂：醋酸去氨加压素 (弥凝，minirin),50～100μg/ 次，每日1～2次。喷鼻剂：含量100μg/ml, 用量0.05～0.15ml/d, 每日 1~2次鼻腔滴入，用前需清洁鼻腔，症状复现时再给下次用药。ddavp 的副作用很小，偶有引起头痛 或腹部不适者。 (2)鞣酸加压素：即长效尿崩停，为混悬液，用前需稍加温并摇匀，再进行深部肌内注射，开始注 射剂量为0.1～0.2ml,作用可维持3～7天，须待多饮多尿症状出现时再给用药，并根据疗效调整剂 量。用药期间应注意控制患儿的饮水量，以免发生水中毒。 第 四 节 性 早 熟 性早熟(sexual precocity,或称precocious puberty)是指女孩8岁、男孩9岁以前呈现第二性征。近 年研究显示儿童青春期发育时间有提前趋势，但国际上目前仍多沿用以往的标准。 【正常青春发育) 青春期是指从第二性征开始出现到完全成熟这一时段。青春期开始的年龄取决于下丘脑-垂体- 性腺轴功能启动的时间，通常女孩在10～12岁时开始，男孩则在12～14岁时开始，较女孩迟2年。 青春期性发育遵循一定的规律，女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，月经来潮， 腋毛。整个过程约需1.5～6年，平均4年。在乳房开始发育1年后，出现生长加速。男孩性发育则 首先表现为睾丸容积增大(睾丸容积超过3ml时即标志着青春期开始，达到6ml以上时即可有遗精现 象),继之阴茎增长增粗，出现阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5年 以上。在第二性征出现时，身高和体重增长加速。性发育过程的分期(tanner 分期)见表15-2。 表15-2 性发育过程的分期(tanner) ------ 分期 乳房(b) 睾丸、阴茎(g) 阴毛(p) 其他|分期 乳房(b) 睾丸、阴茎(g) 阴毛(p) 其他|分期 乳房(b) 睾丸、阴茎(g) 阴毛(p) 其他 ------ 1 幼儿型 幼儿型，睾丸直径<2.5cm(1～3ml) 无|1 幼儿型 幼儿型，睾丸直径<2.5cm(1～3ml) 无|1 幼儿型 幼儿型，睾丸直径<2.5cm(1～3ml) 无 ------ 2 出现硬结，乳头及乳晕稍 增大|双睾和阴囊增大；睾丸直径>2.5cm 少许稀疏直毛，色 生长增速 (4～8ml);阴囊皮肤变红、薄、起皱 浅；女孩限阴居 纹；阴茎稍增大 处；男孩限阴茎 根部|双睾和阴囊增大；睾丸直径>2.5cm 少许稀疏直毛，色 生长增速 (4～8ml);阴囊皮肤变红、薄、起皱 浅；女孩限阴居 纹；阴茎稍增大 处；男孩限阴茎 根部 ------ 3 乳房和乳晕更增大，侧面 呈半圆状|阴囊、睾丸增大，睾丸长径约3.5cm毛色变深、变粗，生长速率渐达 (10~15ml);阴茎开始增长 见于耻骨联合上 高峰；女孩出 现腋毛；男孩 渐见胡须、痤 疮、声音变调|阴囊、睾丸增大，睾丸长径约3.5cm毛色变深、变粗，生长速率渐达 (10~15ml);阴茎开始增长 见于耻骨联合上 高峰；女孩出 现腋毛；男孩 渐见胡须、痤 疮、声音变调 ------ 4 乳晕、乳头增大，侧面观 阴囊皮肤色泽变深；阴茎增长、增粗，如同成人，但分布 突起于乳房半圆上 龟头发育；睾丸长径约4cm(15～面积较小 20ml)|4 乳晕、乳头增大，侧面观 阴囊皮肤色泽变深；阴茎增长、增粗，如同成人，但分布 突起于乳房半圆上 龟头发育；睾丸长径约4cm(15～面积较小 20ml)|生长速率开始 下降；女孩见 初潮 ------ 5 成人型 成人型，睾丸长径>4cm(>20ml) 成人型|5 成人型 成人型，睾丸长径>4cm(>20ml) 成人型|5 成人型 成人型，睾丸长径>4cm(>20ml) 成人型 ------ ‘括号内数字系用prader睾丸计测定的睾丸容积 【病因和分类】 性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴 (hpg) 功能是否提前分为两类：中枢性(central precocious puberty,cpp或 gnrh依赖性、真性、完全性)性早熟和外周性(peripheral precocious puberty,ppp或非 gnrh 依赖性、假性)性早熟。 402 第十五章内分泌疾病 不完全性性早熟(或部分性、变异型青春期)为性早熟的变异，包括单纯乳房早发育(premature thelarche)、单纯阴毛早现(premature pubarche)和单纯早初潮(premature menarche)等。 1.中枢性性早熟 亦称真性性早熟，是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，gnrh 脉冲分泌 增强所致。患儿除有第二性征发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育过程和正常青春期发育的顺 序一致，只是年龄提前。 (1)特发性性早熟(idiopathic precocious puberty):又称体质性性早熟，是由于下丘脑对性激素的 负反馈的敏感性下降、促性腺素释放激素过早增加分泌所致。女性多见，约占女孩cpp 的80%以上。 (2)继发性性早熟：多见于中枢神经系统异常，包括：①肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、 肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常：脑积水，视中 隔发育不全等。 (3)其他疾病：少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退症患者可出现中枢性性早熟。 2. 外周性性早熟 亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑-垂体-性腺轴功能的性早熟，有第二性 征发育和性激素水平升高，但无性腺的发育，下丘脑-垂体-性腺轴不成熟。 (1)性腺肿瘤：卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。 (2)肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症等。 (3)外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。 (4)其他疾病：如 mccune-albright综合征。 3. 部分性性早熟 单纯乳房早发育、单纯阴毛早现、单纯早初潮等。 【临床表现】 性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9倍；而男孩性早熟患者中枢神经系统异 常(如肿瘤)的发生率较高。 中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育顺序相似，但临床表现差异 较大。在青春期前的各个年龄组都可以发病，症状发展快慢不一，有些可在性发育至一定程度后停顿 一段时期再发育，亦有的症状消退后再出现。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身高和体重过快的 增长和骨骼成熟加速。早期患儿身高较同龄儿童高，但由于骨骼过快增长可使骨骺融合过早，成年后 的身材反而较矮小。部分患者可出现心理社会问题。 外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小，睾丸容积增大提 示中枢性性早熟；如果睾丸未见增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄性激素可能来 自肾上腺。 颅内肿瘤所致的性早熟患儿在病程早期常仅有性早熟表现，后期始见颅压增高、视野缺损等定位 征象，需加以警惕。 【实验室检查】 1.gnrh 刺激试验 特发性性早熟患儿血fsh、lh 基础值可能正常，需借助于gnrh 刺激试 验，亦称黄体生成素释放激素(lhrh) 刺激试验诊断。一般采用静脉注射gnrh,按2.5μg/kg(最大 剂量100μg),于注射前(基础值)和注射后30、60、90及120分钟分别采血测定血清lh 和 fsh。当 lh 峰值>12u/l(女),或>25u/l(男)(放免方法);lh 峰值>5u/l(免疫化学发光法)或lh/fsh 峰 值>0.6~1.0,可认为其性腺轴功能已经启动。 2. 骨龄测定 根据手和腕部x 线片评定骨龄。性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。 3.b 超检查 盆腔b 超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位。若 盆腔b 超显示卵巢内可见4个以上直径≥4mm的卵泡，则提示青春期发育；若发现单个直径>9mm的 卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度>3.5cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素作用。 4.ct 或 mri 检查 对怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅mri 或腹部ct 检查。 5. 其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测定t₃、 第十五章内分泌疾病 t₄、tsh;先天性肾上腺皮质增生症患儿血17-羟孕酮(17-0hp)、脱氢表雄酮(dhea)、雄烯二酮(an) 明显增高。 【诊断和鉴别诊断】 性早熟的诊断包括3个步骤，首先要确定是否为性早熟；其次是判断性早熟属于中枢性或外周 性；第三是寻找病因。特发性性早熟的诊断过程主要是排除其他原因所致的性早熟，特别是与中枢神 经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。女孩特发性性早熟，要注意与以下疾病鉴别： 1. 单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常<2岁，乳腺仅轻度发育， 且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和 fsh 基础值常轻度增高，gnrh 刺激试验中fsh 峰值明显增高。由于部分患者可逐步演变为真性性 早熟，故对此类患儿应注意追踪检查。 2 . 外周性性早熟 多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品。女孩常有不 规则阴道出血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。女孩单纯出现阴道出血时，应注意排除阴 道感染、异物或肿瘤等。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应考虑先天性肾上腺 皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。 3.mccune-albright 综合征e 多见于女性，是由于gs基因缺陷所致。患儿除性早熟征象外， 尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能同时伴有甲状腺功能亢进 或 cushing综合征。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后才有乳房发育等其他 性征出现。 4.原发性甲状腺功能减退伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减退。多见于 女孩，其发病机制可能和下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。临床除甲低症状外，可同时出现性早熟 的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等。一般不出现或极少出现阴毛或腋毛发育。 【治疗】 中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育进程，避免女孩过早月经初潮；②抑制骨骼成熟， 改善成人期最终身高；③预防与性早熟相关的社会心理问题。 1. 病因治疗 肿瘤引起者应手术切除或进行化疗、放疗；甲状腺功能低下所致者予甲状腺制剂 纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生症患者可采用肾上腺皮质激素治疗。 2. 药物治疗 目前国内外对中枢性性早熟的治疗主要采用促性腺激素释放激素类似物(gn- rha) 。天然的gnrh为10肽，目前常用的几种gnrha都是将分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成 d-色氨酸、d-丝氨酸、d-组氨酸或d-亮氨酸而成的长效合成激素。其作用是通过受体下降调节，抑制 垂体-性腺轴，使lh、fsh 和性腺激素分泌减少，从而控制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期 身高。 目前应用的缓释剂主要有曲普瑞林(triptorelin)和亮丙瑞林(leuprorelin),前者为天然gnrh 10肽 的第6位氨基酸l-甘氨酸被d-色氨酸替代，后者则被d-亮氨酸替代。 国内推荐剂量：每次80～100μg/kg,或通常应用每次3.75mg,每4周肌内注射1次。目前建议 gnrha应用至患者骨龄达11.5(女)～12.5岁(男)。治疗过程中需定期随访监测性发育、身高增长 及性激素水平等。gnrha常见的副作用主要为注射部位局部反应，如红斑、硬化、水疱、无菌性水肿 以及首次应用可能出现阴道分泌物增多或阴道出血等。 第五节先天性甲状腺功能减退症 先天性甲状腺功能减退症(congenital hypothyroidism)简称先天性甲低，是由于甲状腺激素合成不 足或其受体缺陷所造成的一种疾病。 按病变涉及的位置可分为：①原发性甲低，是由于甲状腺本身疾病所致；②继发性甲低，其病变位 403 404 第十五章内分泌疾病 于垂体或下丘脑，又称为中枢性甲低，多数与其他下丘脑-垂体轴功能缺陷同时存在。 根据病因可分为：①散发性：系先天性甲状腺发育不良、异位或甲状腺激素合成途径中酶缺陷所 造成，发生率约为1/2050;②地方性：多见于甲状腺肿流行的山区，是由于该地区水、土和食物中缺乏 碘所致。随着我国碘化食盐的广泛应用，其发病率明显下降。 【甲状腺激素合成、释放与调节】 1. 甲状腺激素的合成 甲状腺的主要功能是合成甲状腺素(thyroxine,t₄)和三碘甲腺原氨酸 (triiodothyronine,t₃)。血液循环中的无机碘被摄取到甲状腺滤泡上皮细胞内，经过甲状腺过氧化物 酶的作用氧化为活性碘，再与酪氨酸结合成单碘酪氨酸(mit) 和双碘酪氨酸(dit), 两者再分别偶联 生成t₃和t₄。这些合成步骤均在甲状腺滤泡上皮细胞合成的甲状腺球蛋白(tg) 分子上进行。 2. 甲状腺素的释放 甲状腺滤泡上皮细胞通过摄粒作用将tg 形成的胶质小滴摄入胞内，由溶 酶体吞噬后将tg水解，释放出t₃ 和t₄。 3. 甲状腺素合成和释放的调节 甲状腺素的合成和释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放 激素(trh) 和垂体分泌的促甲状腺激素(tsh)的调节，下丘脑产生trh, 刺激腺垂体，产生tsh,tsh 再刺激甲状腺分泌t₃ 、t₄。而血清t₄ 则可通过负反馈作用降低垂体对 trh的反应性、减少tsh的分 泌 。t₃、t₄释放入血液循环后，约70%与甲状腺素结合蛋白(tbg) 相结合，少量与前白蛋白和白蛋白 结合，仅0.03%的t₄ 和0 .3%的t₃为游离状态。正常情况下，t₄的分泌率较t₃高8～10倍，t₃的代谢 活性为t₄ 的3~4倍，机体所需的t₃ 约80%在周围组织由t₄ 转化而成，tsh 亦促进这一过程。 4. 甲状腺素的主要作用 (1)产热：甲状腺素能加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热能。 (2)促进生长发育及组织分化：甲状腺素促进细胞组织的生长发育和成熟；促进钙、磷在骨质中 的合成代谢和骨、软骨的生长。 (3)对代谢的影响：促进蛋白质合成，增加酶的活力；促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利 用；促进脂肪分解和利用。 (4)对中枢神经系统影响：甲状腺素对神经系统的发育及功能调节十分重要，特别在胎儿期和婴 儿期，甲状腺素不足会严重影响脑的发育、分化和成熟，且不可逆转。 (5)对维生素代谢的作用：甲状腺素参与各种代谢，使维生素b₁、b₂、b₃、c的需要量增加。同时， 促进胡萝卜素转变成维生素a 及维生素a 生成视黄醇。 (6)对消化系统影响：甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，排便次数多，但性状正常。 分泌不足时，常有食欲缺乏，腹胀、便秘等。 (7)对肌肉的影响：甲状腺素过多时，常可出现肌肉神经应激性增高，出现震颤。 (8)对血液循环系统影响：甲状腺素能增强β-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性，故甲亢患者 出现心跳加速、心排出量增加等。 【病因】 1. 散发性先天性甲低(sporadic congenital hypothyroidism) (1)甲状腺不发育、发育不全或异位：是造成先天性甲低最主要的原因，约占90%。多见于女孩， 女：男为2:1。其中1/3病例为甲状腺完全缺如，其余为发育不全或甲状腺在下移过程中停留在其他 部位形成异位甲状腺，部分或完全丧失其功能。造成甲状腺发育异常的原因尚未阐明，可能与遗传因 素与免疫介导机制有关。 (2)甲状腺激素(thyroid hormone)合成障碍：是导致先天性甲状腺功能低下的第2位常见原因。 多见于甲状腺激素合成和分泌过程中酶(过氧化物酶、偶联酶、脱碘酶及甲状球蛋白合成酶等)的缺 陷，造成甲状腺素不足。多为常染色体隐性遗传病。 (3)tsh 、trh缺乏：亦称下丘脑-垂体性甲低或中枢性甲低。是因垂体分泌tsh障碍而引起的， 常见于特发性垂体功能低下或下丘脑、垂体发育缺陷，其中因trh 不足所致者较多见。tsh 单一缺 第十五章内分泌疾病 乏者甚为少见，常与gh、催乳素(prl)、黄体生成素(lh) 等其他垂体激素缺乏并存，是由位于3p11 的 pit-1基因突变所引起，临床上称之为多种垂体激素缺乏症(mphd)。 (4)甲状腺或靶器官反应低下：前者是由于甲状腺组织细胞膜上的gsα 蛋白缺陷，使camp生成 障碍，而对tsh无反应；后者是末梢组织β-甲状腺受体缺陷，从而对t₃、t₄不反应。均为罕见病。 (5)母亲因素：母亲服用抗甲状腺药物或母亲患自身免疫性疾病，存在抗 tsh受体抗体，均可通 过胎盘而影响胎儿，造成甲低，亦称暂时性甲低，通常在3个月后好转。 2. 地方性先天性甲低(endemic congenital hypothyroidism) 多因孕妇饮食缺碘，致使胎儿 在胚胎期即因碘缺乏而导致甲状腺功能低下。 【临床表现】 患者症状出现的早晚及轻重程度与残留甲状腺组织的多少及甲状腺功能低下的程度有关。先天性 无甲状腺或酶缺陷患儿在婴儿早期即可出现症状，甲状腺发育不良者常在生后3~6个月时出现症状，亦 偶有在数年之后始出现症状者。患儿的主要临床特征包括智能落后、生长发育迟缓和生理功能低下。 1.新生儿期 患儿常为过期产，出生体重常大于第90百分位，身长和头围可正常，前、后囟大； 胎便排出延迟，生后常有腹胀，便秘，脐疝，易被误诊为先天性巨结肠；生理性黄疸期延长；患儿常处于 睡眠状态，对外界反应低下，肌张力低，吮奶差，呼吸慢，哭声低且少，体温低(常<35℃),四肢冷，末梢 循环差，皮肤出现斑纹或有硬肿现象等。以上症状和体征均无特异性，极易被误诊为其他疾病。 2.典型症状 多数先天性甲低患儿常在出生半年后出现典型症状。 (1)特殊面容和体态：头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部黏液水肿，眼脸水 肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外口。患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量/ 下部量>1.5,腹部膨隆，常有脐疝。 (2)神经系统症状：智能发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝；运动发育障碍，如翻身、坐、 立、走的时间均延迟。 (3)生理功能低下的表现：精神差，安静少动，对周围事物反应少，嗜睡，食欲缺乏，声音低哑，体 温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低，肠蠕动慢，腹胀，便秘。可伴心包积液，心电图呈低 电压、p-r间期延长、t波平坦等改变。 3.地方性甲状腺功能减退症 因在胎儿期缺乏碘而不能合成足量甲状腺激素，影响中枢神经系 统发育。临床表现为两种不同的类型，但可相互交叉重叠： (1)“神经性”综合征：主要表现为：共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑、智能低下，但身材正常，甲状腺 功能正常或轻度减低。 (2)“黏液水肿性”综合征：临床上有显著的生长发育和性发育落后、智能低下、黏液性水肿等。 血清t₄降低、tsh增高。约25%患儿有甲状腺肿大。 4.tsh 和 trh 分泌不足 患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常有 其他垂体激素缺乏的症状如低血糖(acth 缺乏)、小阴茎(gn 缺乏)、尿崩症(avp 缺乏)等。 【实验室检查】 由于先天性甲低发病率高，在生命早期对神经系统功能损害严重，且其治疗容易、疗效佳，因此早 期诊断、早期治疗至为重要。 1.新生儿筛查 我国1995年6月颁布的《母婴保健法》已将本病列入新生儿筛查的疾病之一。 目前多采用出生后2~3天的新生儿足跟血干血滴纸片检测tsh 浓度作为初筛，结果大于15~20mu/l (须根据所筛查实验室阳性切割值决定)时，再检测血清t₄、tsh以确诊。该法采集标本简便，故为患 儿早期确诊、避免神经精神发育严重缺陷、减轻家庭和社会负担的重要防治措施。 但该方法只能检出原发性甲低和高tsh 血症，无法检出中枢性甲低以及 tsh 延迟升高的患儿 等。因此，对筛查阴性病例，如有可疑症状，仍应采血检测甲状腺功能。为防止新生儿筛查假阴性，低 或极低出生体重儿可在生后2~4周或体重超过2500g时重新采血测定甲状腺功能。 405 406 第十五章内分泌疾病 2. 血 清t₄ 、t₃ 、tsh 测定 任何新生儿筛查结果可疑或临床可疑的儿童均应检测血清t₄、 tsh浓度，如t₄降低、tsh明显升高即可确诊。血清t₃ 浓度可降低或正常。 3.trh 刺激试验 若血清t₄、tsh均低，则疑trh、tsh分泌不足，可进一步做trh刺激试验： 静注trh7μg/kg, 正常者在注射20～30分钟内出现tsh峰值，90分钟后回至基础值。若未出现高 峰，应考虑垂体病变；若tsh 峰值甚高或出现时间延长，则提示下丘脑病变。 4.x 线检查 患儿骨龄常明显落后于实际年龄。 5. 核素检查 采用静脉注射99mtc后以单光子发射计算机体层摄影术(spect)检测患儿甲状腺 发育情况及甲状腺的大小、形状和位置。 【诊断和鉴别诊断】 根据典型的临床症状和甲状腺功能测定，诊断不甚困难。但在新生儿期不易确诊，应对新生儿进 行群体筛查。年长儿应与下列疾病鉴别： 1. 先天性巨结肠 患儿出生后即开始便秘、腹胀，并常有脐疝，但其面容、精神反应及哭声等均 正常，钡灌肠可见结肠痉挛段与扩张段。 2.21-三体综合征 患儿智能及动作发育落后，但有特殊面容：眼距宽、外眼眦上斜、鼻梁低、舌 伸出口外，皮肤及毛发正常，无黏液性水肿，且常伴有其他先天畸形。染色体核型分析可鉴别。 3. 佝偻病 患儿有动作发育迟缓、生长落后等表现。但智能正常，皮肤正常，有佝偻病的体征， 血生化和x 线片可鉴别。 4. 骨骼发育障碍的疾病 如骨软骨发育不良、黏多糖病等都有生长迟缓症状，骨骼x 线片和尿 中代谢物检查可资鉴别。 【治疗】 本病应早期确诊，尽早治疗，以避免对脑发育的损害。一旦诊断确立，应终生服用甲状腺制剂，不 能中断。饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质。 常用甲状腺制剂有两种：①l-甲状腺素钠：100μg/片或50μg/片，含t₄, 半衰期为1周，因t₄ 浓度 每日仅有小量变动，血清浓度较稳定，故每日服一次即可。一般起始剂量为每日8～9μg/kg,大剂量 为每天10～15μg/kg。替代治疗参考剂量见表15-3。②甲状腺片：40mg/片，是从动物甲状腺组织中 提取，含t₃ 、t₄,若长期服用，可使血清t₃ 升高，该制剂临床上已基本不用。 表15-3 甲状腺素替代治疗参考剂量 ------ 年龄|μg/d|μg/(kg ·d ------ 0～6个月|25～50|8～10 ------ 6～12个月|50～100|5~8 ------ 1 ~ 5 岁|75～100|5~6 ------ 6～12岁|100～150|4～5 ------ 12岁到成人|100～200|2~3 ------ 用药量应根据甲状腺功能及临床表现进行适当调整，应使：①tsh 浓度正常，血t₄ 正常或偏高值， 以备部分t₄ 转变成t₃。新生儿甲低应尽早使ft₄、tsh 恢复正常，ft₄最好在治疗2周内，tsh在治疗 4周内达到正常。②临床表现：大便次数及性状正常，食欲好转，腹胀消失，心率维持在正常范围，智 能及体格发育改善。药物过量可出现烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等。因此，在治疗过程中应注 意随访，治疗开始时每2周随访1次；血清tsh 和t₄ 正常后，每3个月1次；服药1~2年后，每6个月 1次。在随访过程中根据血清t₄、tsh水平，及时调整剂量，并注意监测智能和体格发育情况。 对于tsh大于10mu/l,而t₄正常的高tsh血症，复查tsh仍然持续增高者应予治疗，l-甲状腺 素钠起始治疗剂量可酌情减量。 【预后】 新生儿筛查阳性者确诊后应即开始正规治疗，预后良好。如果出生后3个月内开始治疗，预后尚 第 十 五 章 内 分 泌 疾 病 可，智能绝大多数可达到正常；如未能及早诊断而在6个月后才开始治疗，虽然给予甲状腺素可改善 生长状况，但是智能仍会受到严重损害。 第六节先天性肾上腺皮质增生症 先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia,cah)是一组由于肾上腺皮质激素合成 途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/20000～1/16000。 【病因和病理生理】 肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成。球状带位于最外层，约占皮质的5%～10%,是盐皮 质激素-醛固酮的唯一来源；束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%,是皮质醇和少量盐皮质 激素(去氧皮质酮、去氧皮质醇、皮质酮)的合成场所；网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和 少量雌激素。正常肾上腺口以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮质激素、性激素(雄、雌激素和孕 激素)3类主要激素，其过程极为复杂。图15-1为简化的合成途径，其每一步骤都需经特殊的酶催化， 有些酶是合成这3类激素或其中两类激素的过程中所共同需要的。表15-4概括了类固醇激素合成 所需的酶，其中除3β-羟类固醇脱氢酶(3β-hsd) 外，均为细胞色素p450(cytochrome p450)蛋白超家 族成员。 ⑤ p450c17 ⑤ p450c17 3β hsd 雌酮 ① 17βhsd ⑪ 17β hsd 3βhsd p450aro 雄烯二醇 睾酮 图15-1 类固醇激素生物合成途径 注：①类固醇生成急性调节蛋白(star);②p450scc:胆固醇侧链裂解酶(cyp11a);③3β-羟类固醇脱氢酶(3β- hsd);④17-α 羟化酶(cyp17);⑤17,20- 碳裂解酶(cyp17);⑥21- 羟化酶(cyp21);⑦11β- 羟化酶 (cyp11b2);⑧11β-羟化酶(cyp11b1);⑨18-羟化酶(cyp11b2);⑩18-氧化酶(cyp11b2);⑩17β-羟类固醇脱 氢酶(17β-hsd);⑫p450芳香化酶 肾上腺合成皮质醇受垂体分泌的 acth 调控。先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成 过程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮质激素、盐皮质激素合成不足，而在缺陷部位以前的各种中间产 物在体内堆积。由于血皮质醇水平降低，其负反馈作用消除，致使腺垂体acth分泌增多，刺激肾上 腺皮质增生，并使雄激素和一些中间代谢产物增多。由于醛固酮合成和分泌在常见类型的cah中亦 大多同时受到影响，故常导致血浆肾素(pra) 活性增高，从而产生各种临床症状。主要的酶缺陷有 21-羟化酶(cyp21) 、11β-羟化酶(cyp11b1) 、17-羟化酶(cypl7) 、3β-羟类固醇脱氢酶(3β-hsd)和 18-羟化酶(cyp11b2)缺乏等，其中以21-羟化酶缺乏最常见。 【临床表现】 本症以女孩多见，男女之比约为1:2,其临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度。常见 的有以下几种类型(表15-5)。 408 第十五章内分泌疾病 ------ 表15-4参与肾上腺类固醇激素合成的酶|表15-4参与肾上腺类固醇激素合成的酶|表15-4参与肾上腺类固醇激素合成的酶|表15-4参与肾上腺类固醇激素合成的酶 ------ 基因|定位|酶/蛋白|作用 ------ stab|8pl1.2|类固醇生成急性调节蛋白|将胆固醇从线粒体外膜转运至内膜 ------ cyp11a|15q23～q24|p450scc|20α-羟化 22α-羟化 ------ 20-22裂解|20-22裂解|20-22裂解|20-22裂解 ------ hsd3b2|1pl3.1|3β-hsd|3β-羟类固醇脱氢 ------ hsd3b1|||△5→△4类固醇异构 ------ cyp17|10q24.3|p450c17|17α-羟化 ------ 17-20裂解|17-20裂解|17-20裂解|17-20裂解 ------ cyp21|6p21.3|p450c21|21α-羟化 ------ cyp11bl|8q21|p450cl1β|11β-羟化 ------ cyp11b2|8q21|p450c11as|11β-羟化 18-羟化 18-脱氢 ------ hsd17b1|17q12～q21|17β-hsd|17β-羟类固醇脱氢 17-酮类固醇还原 ------ cyp 19|15q21.1|p450arom|类固醇a环芳香化 ------ 表15-5 各种类型cah临床特征 ------ 酶缺陷|盐代谢|临床类型 ------ 21-羟化酶失盐型|失盐|男性假性性早熟，女性假两性畸形 ------ 单纯男性化型|正常|同上 ------ 11β-羟化酶|高血压|同上 ------ 17-羟化酶|高血压|男性假两性畸形，女性性幼稚 ------ 3β-羟类固醇脱氢酶|失盐|男性、女性假两性畸形 ------ 类脂性肾上腺皮质增生|失盐|男性假两性畸形，女性性幼稚 ------ 18-羟化酶|失盐|男、女性发育正常 ------ 1.21-羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency,21-ohd) 是先天性肾上腺皮质增生症 中最常见的一种，占本病的90%～95%。21-羟化酶基因定位于6p21.3,与hla 基因簇紧密连锁，由a 基因(cyp 21a)和b 基因(cyp21b)两个基因座构成。cyp 21b又称cyp 21,是21-羟化酶的编码基 因 ；cyp 21a又 称cyp 21p,是无功能的假基因。cyp 21基因突变，包括点突变、缺失和基因转换等， 致使21-羟化酶部分或完全缺乏。由于皮质醇合成分泌不足，垂体分泌大量acth刺激肾上腺皮质增 生，同时，雄激素合成过多，致使临床出现轻重不等的症状，可表现为单纯男性化型、失盐型、非典型型 3 种 类 型 。 (1)单纯男性化型(simple virilizing,sv):系21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11- 脱氧皮质醇、皮质醇、11-去氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、孕酮、脱氢表雄酮增多。 由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力，可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄 激素增高的症状和体征。 女孩表现为假两性畸形 。 由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，故女孩在出生时即呈现 程度不同的男性化体征，如阴蒂肥大；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或有不同程度的阴唇融合。虽 第十五章内分泌疾病 然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿在2～3岁后可出现阴 毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。 男孩表现为假性性早熟e 。出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象，一般1~2岁后 外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结、声 音低沉和肌肉发达。 无论男孩还是女孩，均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合过早，其最终身材矮小。由 于acth 增高，可有皮肤黏膜色素沉着已 。一般缺陷愈严重，色素增加愈明显，以皮肤皱褶处为明显， 如腹股沟、乳晕周围、腋窝、手指关节伸面等，新生儿多表现在乳晕和外生殖器。 (2)失盐型(salt wasting,sw):是21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕 酮等分泌增多，而皮质醇、醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此，患儿除具有上 述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸 中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断。男性患儿 诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术，或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。 (3)非典型型(nonclassic,nc): 亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21-羟化酶轻微缺乏所致。本 症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛早现、性早 熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛及不育症等。 2.11β-羟化酶缺乏症(11β-hydroxylase deficiency,11β-ohd) 约占本病的5%～8%, 此酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质醇均增多。临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程 度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下 降，而停药后血压又回升。 3 .3β -羟类固醇脱氢酶缺乏症(3β -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency,3β- hsd) 本型较罕见，是由于3β-hsd ⅱ基因突变所致。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾酮的合成均 受阻，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化现象。 由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。 4.17α-羟化酶缺乏症(17α-hydroxylase deficiency,17-ohd) 本型亦罕见，由于皮质醇 和性激素合成受阻，而11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱中毒和高血压。由于缺 乏性激素，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化，有 乳房发育，但体格检查可见睾丸。 5. 类脂性先天性肾上腺皮质增生症(congenital lipoid adrenal hyperplasia,clah) 又称 类固醇生成急性调节蛋白缺乏症(steroidogenic acute regulatory protein deficiency,star deficiency)。类 固醇生成急性调节蛋白(star)是肾上腺类固醇代谢中至关重要的蛋白，star 生成或功能障碍可导致 类固醇激素合成代谢的第一步发生障碍，使胆固醇和胆固醇酯在肾上腺中积聚，表现为双侧肾上腺明 显增大，类固醇激素均显著缺乏，而垂体促肾上腺皮质激素和血浆肾素活性明显升高。 6. 细胞色素 p450 氧化还原酶缺乏症(cytochrome p450 oxidoreductase deficiency, pord) 是一种罕见的先天性肾上腺皮质增生症。由于细胞色素p450 氧化还原酶缺陷，导致类固 醇激素合成障碍，临床表现为假两性畸形以及骨骼畸形。 【实验室检查】 1.生化检测 见表15-6。 (1)尿液17-羟类固醇(17-ohcs)、17-酮类固醇(17-ks)和孕三醇(preg) 测定：其中17-ks是反映 肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于17-0hcs。肾上腺皮质增生症患者17-ks 明显升高。 409 410 第十五章内分泌疾病 表15-6 各种类型cah生化检查 ------ 酶缺陷| na| k| pba|血液|血液| dhea| 17-ohcs|尿液 17-ks| preg ------ 酶缺陷| na| k| pba|albo 17-ohp|albo 17-ohp| dhea| 17-ohcs|尿液 17-ks| preg ------ 21-羟化酶失 盐型|||个个|↑↑|↑↑|nt|n」 个|t↑|t个 ------ 单纯男性化型|n|n||n↓|↑↑|n个|n↓|↑|t个 ------ 11β-羟化酶||||||nt|t个|t个| ------ 17-羟化酶||||n||↓|个个|| ------ 3β-羟类固醇脱 氢酶|||||nt||n↓||n个 ------ star|||个|||||| ------ 18-羟化酶|||||n|n|n n n|n|n ------ (2)血17-羟孕酮(17-ohp)、肾素血管紧张素原(pra)、醛固酮(aldo)、脱氢表雄酮(dhea)、去 氧皮质酮(doc)及睾酮(t) 等的测定：血17-ohp、孕酮、dhea及t 均可增高，其中17-ohp增高可为 正常的几十倍至几百倍，是21-0hd 较可靠的诊断依据。 (3)血电解质测定：失盐型可有低血钠、高钾血症。 (4)血皮质醇、acth测定：典型失盐型cah患者的皮质醇水平低于正常，单纯男性化型可在正 常范围或稍低于正常。血acth不同程度升高，部分患儿尤其是非典型者可正常。 2. 其他检查 (1)染色体检查：外生殖器严重畸形时，可进行染色体分析，以鉴定性别。 (2)x 线检查：拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄。患者骨龄常超过年龄。 (3)ct 或 mri检查：可发现双侧肾上腺增大。 (4)基因诊断：采用直接聚合酶链反应、寡核苷酸杂交、限制性内切酶片段长度多态性和基因序 列分析可发现相关基因突变或缺失。 【诊断和鉴别诊断】 典型单纯男性化型患者无失盐及明显的糖皮质激素缺乏的症状，仅可见雄激素增高的症状，如多 毛、阴毛早现、声音变粗、男孩阴茎粗大和女孩外生殖器男性化等。典型失盐型患儿在新生儿期即出 现呕吐、腹泻、脱水和难以纠正的低血钠、高血钾和代谢性酸中毒，严重者出现循环衰竭等危象；无论 男女均有生长加速，骨龄超前。非典型者在儿童早期无明显临床症状，以后往往因多毛、痤疮、月经过 少、闭经和生育能力障碍等就诊。 本病如能早期诊断、早期治疗，可维持患儿的正常发育，因此早期确诊极为重要。本病需与其他 相关疾病鉴别： 1.失盐型易误诊为先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎，故如遇新生儿反复呕吐、腹泻，应注意家族 史、生殖器外形等，必要时进行相关检查。先天性肥厚性幽门狭窄症表现为特征性的喷射性呕吐，钡 剂造影可发现狭窄的幽门，无皮肤色素沉着，外生殖器正常。 2. 单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相鉴别。单纯男性化型睾丸容积与实际年 龄相称，17-ks明显升高；而真性性早熟睾丸明显增大，17-ks增高，但不超过成人期水平。男性化肾 上腺肿瘤和单纯男性化型均有男性化表现，尿17-ks均升高，需进行地塞米松抑制试验，男性化肾上 腺肿瘤不被抑制，而单纯男性化型则显示较小剂量地塞米松即可显著抑制。 【治疗】 本病治疗的目的：①替代肾上腺分泌类固醇的不足，补充生理需要的糖皮质激素、盐皮质激素，维 持机体正常的生理代谢；②抑制acth分泌，从而减少肾上腺雄激素的过度分泌，抑制男性化，阻止骨 骺成熟加速，促进正常的生长发育。 第十五章内分泌疾病 411 1.对失盐型患儿应及时纠正水、电解质紊乱，静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒时则用 0.45%氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25～100mg;若 低钠和脱水不易纠正，可口服氟氢可的松(9α-fludrocortisone acetate)0.05～0.1mg/d。脱水纠正后，糖 皮质激素改为口服，并长期维持，同时口服氯化钠2~4g/d 。其量可根据病情适当调整。 2.长期治疗 (1)糖皮质激素：糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，另一方面可抑制过多 的 acth 释放，从而减少雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常的生长发 育过程。诊断确立后应尽早给予治疗，一般给予醋酸氢化可的松，每日10～20mg/m²,分2～3次 口服。 治疗过程中应根据血压、身高增长速率、雄烯二酮、dhea、dheas、睾酮以及骨成熟度、尿17-酮 类固醇等指标综合分析调整糖皮质激素的剂量。如应用糖皮质激素的剂量过大，则影响生长；如剂量 不足，则不能抑制肾上腺雄激素继续过量产生，同样对患儿生长造成影响，并产生其他一些雄激素过 多的表现。一般不用17-0hp作为治疗监测的指标，因为其每日变化较大，且易受应激影响。 (2)盐皮质激素：可协同糖皮质激素的作用，使acth的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松 0.05～0.1mg/d, 症状改善后，逐渐减量、停药，因长期应用可引起高血压。0.1mg氟氢可的松相当于 1.5mg 氢化可的松，应将其量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇过量。 在皮质激素治疗的过程中，对失盐型患儿还应监测血钾、钠、氯等，调节激素用量。患儿在应激情 况下(如感染、过度劳累、手术等)或青春期时，糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5～2倍。 3. 手术治疗 男性患儿勿需手术治疗。女性假两性畸形患儿宜在6个月～1岁行阴蒂部分切除 术或矫形术。 【预防】 1. 新生儿筛查 应用干血滴纸片法，对生后2～5天的婴儿采集足跟血检测17-ohp 浓度可进行 早期诊断。正常婴儿刚出生时血17-ohp 水平较高，12～24小时后降至正常。低体重儿和患某些心 肺疾病时17-ohp也会上升，需注意鉴别。 2.产前诊断 (1)21-0hd: 在孕9~11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞 dna分析；孕16～20周取羊水检测孕三 醇、17-ohp等。因大部分非典型21-ohd患儿生后17-ohp水平无明显升高，因此基因检测是此型患 儿唯一早期诊断手段。 (2)11β-ohd: 可检测羊水 doc或取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。 第七节儿童糖尿病 糖尿病(diabetes mellitus,dm)是由于胰岛素分泌绝对缺乏或相对不足所造成的糖、脂肪、蛋白质 代谢紊乱症，分为原发性和继发性两类。原发性糖尿病又可分为：①1型糖尿病：由于胰岛β细胞破 坏，胰岛素分泌绝对不足所造成，必须使用胰岛素治疗，故又称胰岛素依赖性糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus,iddm);②2型糖尿病：由于胰岛β细胞分泌胰岛素不足或靶细胞对胰岛素不敏感 (胰岛素抵抗)所致，亦称非胰岛素依赖性糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus,niddm); ③青年成熟期发病型糖尿病(maturity-onset diabetes of youth,mody):是一种罕见的遗传性β细胞功 能缺陷症，属常染色体显性遗传；④新生儿糖尿病：(neonatal diabetes mellitus,ndm)是指出生后6个 月内发生的糖尿病，通常需要胰岛素治疗。多为单基因疾病，由于基因突变导致胰岛β细胞功能和成 熟缺陷而致。新生儿糖尿病可分为永久性新生儿糖尿病(pndm) 和暂时性新生儿糖尿病(tndm)。 其中tndm在新生儿期后会自行缓解或消失，但约有半数患者在儿童期或青少年期会再现。继发性 糖尿病大多由一些遗传综合征(如21-三体综合征、turmer综合征和klinefelter综合征等)和内分泌疾 412 第十五章内分泌疾病 病(如cushing综合征、甲状腺功能亢进症等)所引起。98%的儿童糖尿病为1型糖尿病，2型糖尿病 甚少，但近年来随儿童肥胖症的增多而有增加趋势。 儿童1型糖尿病的发病率在各国之间差异较大，即使同一国家，不同民族或地区之间也不相同。 芬兰(发病率36/10万)、意大利的撒丁岛(发病率36.4/10万)儿童(0～14岁)1型糖尿病发病率最 高；其次为加拿大、瑞典、丹麦、美国和英国；韩国、日本及中国属低发病区，我国年发病率为1.04/10 万。近年的流行病学研究表明，发病率逐年增高是世界的总趋势。4~6岁和10～14岁为1型糖尿病 的高发年龄。本节主要叙述1型糖尿病。 【病因和发病机制】 1型糖尿病的确切发病机制尚未完全阐明。目前认为是在遗传易感基因的基础上由外界环境因 素的作用引起的自身免疫反应，导致了胰岛β细胞的损伤和破坏。当90%以上的β细胞被破坏后， 其残存的胰岛素分泌功能即不足以维持机体的生理需要，临床出现症状。遗传、免疫、环境等因素在 1型糖尿病发病过程中都起着重要的作用。 1. 遗传易感性 根据对同卵双胎的研究，1型糖尿病的患病一致性为50%,说明本病病因除遗 传因素外还有环境因素作用，属多基因遗传病。通过对人类白细胞抗原(hla) 的研究发现，hla 的 d 区且类抗原基因(位于6p21.3) 与本病的发生有关，已证明与 hla-dr3和 dr4的关联性特别显著。 还有研究认为hla-dqβ链上第57位非门冬氨酸及hla-dqα链上第52位的精氨酸的存在决定了1 型糖尿病的易感性；反之 hla-dqβ57位门冬氨酸和hla-dqα52 位非精氨酸则决定1型糖尿病的保 护性。但遗传易感基因在不同种族间有一定的差别，提示与遗传多态性有关。 2.环境因素 1 型糖尿病的发病与病毒感染(如风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒等)、化学毒 物(如链尿菌素、四氧嘧啶等)、食物中的某些成分(如牛乳中的α、β-酪蛋白、乳球蛋白等)有关，以上 因素可能会激发易感性基因者体内免疫功能的变化，产生β细胞毒性作用，最后导致1型糖尿病。 3.自身免疫因素 约 90%的1型糖尿病患者在初次诊断时血中出现胰岛细胞自身抗体(ica)、 胰岛β细胞膜抗体(icsa)、胰岛素自身抗体(iaa) 以及谷氨酸脱羧酶(gad)自身抗体、胰岛素受体 自身抗体(ira) 等多种抗体，并已证实这些抗体在补体和t 淋巴细胞的协同作用下具有对胰岛细胞 的毒性作用。新近证实，细胞免疫异常对1型糖尿病的发病起着重要作用，树突状细胞源性细胞因子 白介素-12会促进初始型cd4*t细胞(th₀) 向 i 型辅助性t(th₁) 细胞转化，使其过度活化而产生 th₁细胞类细胞因子，引起大量炎症介质的释放，进而损伤胰岛β细胞。 【病理生理】 胰岛β细胞大都被破坏，分泌胰岛素明显减少，而分泌胰高糖素的细胞和其他细胞则相对增生。 人体有6种主要涉及能量代谢的激素：胰岛素、胰高糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和生长激 素。其中唯有胰岛素是促进能量储存的激素，其余5种激素在饥饿状态下均可促进能量释放，称为反 调节激素。正常情况下，胰岛素可促进细胞内葡萄糖的转运，促进糖的利用和蛋白质的合成，促进脂 肪合成，抑制肝糖原和脂肪的分解。糖尿病患儿的胰岛素分泌不足或缺如，使葡萄糖的利用减少，而 反调节激素如胰高糖素、生长激素、皮质醇等增高，又促进肝糖原分解和葡萄糖异生作用，使脂肪和蛋 白质分解加速，造成血糖和细胞外液渗透压增高，细胞内液向细胞外转移。当血糖浓度超过肾阈值 (10mmol/l 或180mg/dl)时即产生糖尿。自尿中排出的葡萄糖可达到200～300g/d,导致渗透性利 尿，临床出现多尿症状，每日约丢失水分3~5l, 钠和钾200～400mmol,因而造成严重的电解质失衡和 慢性脱水。由于机体的代偿，患儿呈现渴感增强、饮水增多；因组织不能利用葡萄糖，能量不足而产生 饥饿感，引起多食。胰岛素不足和反调节激素增高促进了脂肪分解，使血中脂肪酸增高，肌肉和胰岛 素依赖性组织即利用这类游离脂肪酸供能以弥补细胞内葡萄糖不足，而过多的游离脂肪酸进入肝脏 后，则在胰高糖素等生酮激素的作用下加速氧化，导致乙酰辅酶a 增加，超过了三羧酸循环的氧化代 谢能力，致使乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮等酮体在体液中累积，形成酮症酸中毒。 酮症酸中毒时氧利用减低，大脑功能受损。酸中毒时co₂严重潴留，为了排除较多的co₂, 呼吸中 第十五章内分泌疾病 枢兴奋而出现不规则的深快呼吸，呼气中的丙酮产生特异的气味(腐烂水果味)。 【临床表现】 1型糖尿病患者起病较急骤，多有感染或饮食不当等诱因。其典型症状为多饮、多尿、多食和体 重下降(即“三多一少”)。但婴儿多饮、多尿不易被发觉，很快即可发生脱水和酮症酸中毒。儿童因 为夜尿增多可发生遗尿。年长儿还可出现消瘦、精神不振、倦怠乏力等体质显著下降症状。约40% 糖尿病患儿在就诊时即处于酮症酸中毒状态 ，这类患儿常因急性感染、过食、诊断延误、突然中断胰 岛素治疗等因素诱发。多表现为起病急，进食减少，恶心，呕吐，腹痛，关节或肌肉疼痛，皮肤黏膜干 燥，呼吸深长，呼气中带有酮味，脉搏细速，血压下降，体温不升，甚至嗜睡、淡漠、昏迷。常被误诊为肺 炎、败血症、急腹症或脑膜炎等。少数患儿起病缓慢，以精神呆滞、软弱、体重下降等为主。 体格检查时除见体重减轻、消瘦外，一般无阳性体征。酮症酸中毒时可出现呼吸深长，带有酮味， 有脱水征和意识障碍。病程较久，对糖尿病控制不良时可发生生长落后、智能发育迟缓、肝大，称为 mauriac综合征。晚期可出现蛋白尿、高血压等糖尿病肾病表现，最后致肾衰竭。还可出现白内障、视 力障碍、视网膜病变，甚至失明。 儿童糖尿病有特殊的自然病程： 1.急性代谢紊乱期 从出现症状到临床确诊，时间多在1个月以内。约20%患儿表现为糖尿病 酮症酸中毒；20%～40%为糖尿病酮症，无酸中毒；其余仅为高血糖、糖尿和酮尿。 2. 暂时缓解期 约75%的患儿经胰岛素治疗后，临床症状消失、血糖下降、尿糖减少或转阴，即 进入缓解期，也称“蜜月期”。此时胰岛β细胞恢复分泌少量胰岛素，对外源性胰岛素需要量减至 0.5u/(kg ·d)以下，少数患儿甚至可以完全不用胰岛素。这种暂时缓解期一般持续数周，最长可达 半年以上。此期应定期监测血糖、尿糖水平。 3. 强化期 经过缓解期后，患儿出现血糖增高和尿糖不易控制的现象，胰岛素用量逐渐或突然 增多，称为强化期。在青春发育期，由于性激素增多等变化，增强了对胰岛素的拮抗，因此该期病情不 甚稳定，胰岛素用量较大。 4. 永久糖尿病期 青春期后，病情逐渐稳定，胰岛素用量比较恒定，称为永久糖尿病。 【实验室检查】 1.尿液检查 (1)尿糖：定性一般阳性。尿糖可间接反映糖尿病患者血糖控制的状况。在用胰岛素治疗过程 中，可监测尿糖变化，以判断饮食及胰岛素用量是否恰当。在空腹状态下先排空膀胱，半小时后排尿 为“次尿”,相当于空腹时血糖的参考，从餐后至下次餐前一小时的尿为“段尿”,作为餐后血糖水平的 参考。所得结果可粗略估计当时的血糖水平，利于胰岛素剂量的调整。 (2)尿酮体：糖尿病伴有酮症酸中毒时呈阳性。 (3)尿蛋白：监测尿微量白蛋白，可及时了解肾脏的病变情况。 2.血液检查 (1)血糖：符合下列任一标准即可诊断为糖尿病： 1)有典型糖尿病症状并且餐后任意时刻血糖水平≥11.1mmol/l。 2)空腹血糖(fpg)≥7.0mmol/l。 3)2小时口服葡萄糖耐量试验(ogtt)血糖水平≥11.1mmol/l。 空腹血糖受损(ifg):fpg 为5.6～6.9mmol/l。糖耐量受损(igt): 口服1.75g/kg(最大75g) 葡 萄糖后2小时血糖在7.8～11.0mmol/l。ifg和igt 被称为“糖尿病前期”。 (2)血脂：血清胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸明显增加，适当的治疗可使之降低，故定期检测血 脂水平，有助于判断病情控制情况。 (3)血气分析：酮症酸中毒在1型糖尿病患儿中发生率极高，当血气分析显示患儿血 ph<7.30, hco₃-<15mmol/l 时，即有代谢性酸中毒存在。 413 414 第十五章内分泌疾病 (4)糖化血红蛋白：血红蛋白在红细胞内与血中葡萄糖或磷酸化葡萄糖呈非酶化结合，形成糖化 血红蛋白(hbalc), 其量与血糖浓度成正相关。hba1c可作为患儿在以往2~3个月期间血糖是否得 到满意控制的指标。正常人hbalc<7%, 治疗良好的糖尿病患儿应<7.5%,hbalc 7.5%～9%提示 病情控制一般，如>9%时则表示血糖控制不理想。 3.葡萄糖耐量试验 本试验用于空腹血糖正常或正常高限，餐后血糖高于正常而尿糖偶尔阳性 的患儿。试验方法：试验当日自0时起禁食；清晨口服葡萄糖(1.75g/kg), 最大量不超过75g, 每克加 水2.5ml,于3~5分钟内服完；口服前(0分钟)及口服后60分钟、120分钟和180分钟，分别测血糖。 结果：正常人0分钟的血糖<6.7mmol/l,口服葡萄糖60分钟和120分钟后血糖分别低于10.0和 7.8mmol/l; 糖尿病患儿120分钟血糖值>11.1mmol/l。试验前应避免剧烈运动、精神紧张，停服双氢 克尿噻、水杨酸等影响糖代谢的药物。 【诊断和鉴别诊断】 典型的病例诊断并不困难。对有口渴、消瘦、遗尿症状的患儿；或有糖尿病家族史者；或有不明原 因脱水、酸中毒的患儿都应考虑本病的可能性，避免误诊。本病应与下列情况相鉴别。 1.其他还原糖尿症 尿液中果糖和戊糖等其他还原糖均可使班氏试液呈色，用葡萄糖氧化酶法 检测尿液可以鉴别。 2.非糖尿病性葡萄糖尿 有些先天性代谢病如 fanconi综合征、肾小管酸中毒、胱氨酸尿症或重 金属中毒等患儿都可发生糖尿，主要依靠空腹血糖或葡萄糖耐量试验鉴别。 3.婴儿暂时性糖尿 病因不明，可能与患儿胰岛β细胞功能发育不够成熟有关。多在出生后6 周内发病，表现为发热、呕吐、体重不增、脱水等症状。血糖增高，尿糖及酮体阳性，经补液等一般处理 或给予小量胰岛素即可恢复。对这类患儿应进行葡萄糖耐量试验和长期随访，以与1型糖尿病鉴别。 4. 其他发生酸中毒、昏迷的疾病 如尿毒症、感染中毒性休克、低血糖症、急腹症、颅内感染、重 症肺炎等。 5. 应激性高血糖症 多见于高热、严重感染、手术、呼吸窘迫、头部外伤后等的患者，系由应激诱 发的一过性高血糖，不能诊断为糖尿病，但应注意长期随访。 【治疗】 糖尿病是终生的内分泌代谢性疾病。其治疗目的是：消除高血糖引起的临床症状；积极预防并及 时纠正酮症酸中毒；纠正代谢紊乱，力求病情稳定；使患儿获得正常生长发育，保证其正常的生活活 动；预防并早期治疗并发症。 糖尿病治疗强调综合治疗，主要包括五个方面：合理应用胰岛素；饮食管理；运动锻炼；自我血糖 监测；糖尿病知识教育和心理支持。糖尿病治疗必须在自我监测的基础上选择合适的胰岛素治疗方 案和饮食管理、运动治疗等才能达到满意的效果。 1.糖尿病酮症酸中毒的治疗 酮症酸中毒迄今仍然是儿童糖尿病急症死亡的主要原因。对糖 尿病酮症酸中毒必须针对高血糖、脱水、酸中毒、电解质紊乱和可能并存的感染等情况制订综合治疗 方案。密切观察病情变化、血气分析和血、尿液中糖和酮体的变化，随时采取相应措施，避免医源性损 害。dka的即时评估与处理流程见图15-2。 (1)液体治疗：主要针对脱水、酸中毒和电解质紊乱。酮症酸中毒时脱水量约为100ml/kg, 一般 均属等渗性脱水，应遵循下列原则输液。 快速补液：输液开始的第1小时，按20ml/kg(最大量1000ml)快速静滴生理盐水，以纠正血容量、 改善血液循环和肾功能。第2～3小时，按10ml/kg静滴0.45%氯化钠溶液。当血糖<17mmol/l (300mg/dl)后，改用含有0.2%氯化钠的5%葡萄糖液静滴。 传统补液疗法建议在开始的12小时内至少补足累积损失量的一半。在此后的24小时内，可视 情况按60～80ml/kg静滴同样溶液，以供给生理需要量和补充继续损失量。 目前国际上推荐48小时均衡补液法，即48小时均衡补入累积损失量及维持液，总液体张力约 第十五章内分泌疾病 415 紧急评估 临床体征 脱水征阳性 深大呼吸(kussmaul 呼气酮味 昏睡/嗜睡/伴或不伴呕吐 确诊酮症酸中毒 休克(外周脉搏减弱 意识障碍/昏迷 复苏 a 气道插管/鼻胃管 b 吸氧 c 循环：生理盐水 10~20ml/kg,0.5~1h以 内 输入，可重复直至循环重 建。但总量一般不超过 30ml/k 脱水>体重的5% 非休克者 酸中毒(过度通气)表现 呕吐 严密观察调整治疗 计算液体需要量 输液时间持续48h以上 首步输注生理盐水 ecg监测t 波异常 液体加入氧化钾浓度：40mmol/l 胰岛素0.1u/(kg·h) 持续输入 轻度脱水 可耐受口服液体 治疗 皮下注射胰岛素 口服补液 无改善 检查微量血糖1次/h 检查每小时出入量 至少每小时评价1次精神状态 开始静脉治疗后每2小时检查电解质、血糖 酸中毒无改善 重新评价 静脉液体计算 胰岛素输注系统和剂量 是否需要再复苏治疗 是否存在败血症? 血糖17mmol/l以下或 血糖下降速度大于每小时5mmol/l 静脉治疗 改为0.45%盐水+5%葡萄糖 调节钠的输入以提高血清钠水平 改善 临床表现好转，耐受口服液体 转换为皮下注射胰岛素 胰岛素皮下注射一定时间后， 停止静脉胰岛素输注 精神状态更差 警示信号：头痛，心率减慢， 激惹，意识状态恶化，尿便 失禁，特殊神经体征出现 除外低血糖 考虑脑水肿? 治疗 静脉给予甘露醇0.5~1g/kg 减少1/3的静脉输液量，病情 稳定后方可考虑头颅影像 学检查 图15-2 dka 诊疗流程图 1/2张～2/3张。补液中根据监测情况调整补液中的离子浓度及含糖液等。 患儿在输液开始前由于酸中毒、分解代谢和脱水的共同作用使血清钾浓度增高，但总的体钾储备 可能被耗竭。随着液体的输入，特别是应用胰岛素后，血钾迅速降低。因此，在患儿开始排尿后即应 在输入液体中加入氯化钾溶液，一般按每日2～3mmol/kg(150～225mg/kg)补给，输入浓度不得> 40mmol/l(0.3g/dl), 并应监测心电图或血钾浓度。 酮症酸中毒时的酸中毒主要是由于酮体和乳酸的堆积，补充水分和胰岛素可以矫正酸中毒。为 了避免发生脑细胞酸中毒和高钠血症，对酮症酸中毒不宜常规使用碳酸氢钠溶液，仅在血ph<7.1, hco₃“<12mmol/l时，始可按2mmol/kg给予1.4%碳酸氢钠溶液静滴，先用半量，当血ph≥7.2 时即 416 第十五章内分泌疾病 停用，避免酸中毒纠正过快加重脑水肿。 在治疗过程中，应仔细监测生命体征、电解质、血糖和酸碱平衡状态，以避免在酮症酸中毒治疗过 程中发生合并症，如脑水肿等。其表现为头痛、意识不清、嗜睡、痉挛、视盘水肿或脑疝等。 (2)胰岛素治疗：糖尿病酮症酸中毒时多采用小剂量胰岛素静脉滴注治疗。 对有休克的患儿，在补液治疗开始、休克逐渐恢复后才可应用胰岛素，以避免钾迅速从血浆进入 细胞内，导致心律失常。 将胰岛素25u加入等渗盐水250ml中，按每小时0.1u/kg, 自另一静脉通道缓慢匀速输入。每小 时复查血糖，并根据血糖情况调整胰岛素输入量。血糖下降速度一般为每小时2～5mmol/l, 胰岛素 输注浓度一般不低于0.05u/(kg·h) 。 小剂量胰岛素静脉输注应持续至酮症酸中毒纠正(ph>7.3, 血糖<12mmol/l), 必要时可输入含糖的1/3～1/2张液体，以维持血糖水平为8～12mmol/l。当血糖 <17mmol/l 时，应将输入液体换成含0.2%氯化钠的5%葡萄糖液。只有当临床状况稳定后方可逐渐 减少静脉输液，改为口服液体治疗，能进食后或在血糖下降至<11mmol/l、酮体消失时停用静脉注射 胰岛素，改为胰岛素皮下注射，每次0.25～0.5u/kg, 每4～6小时1次，直至血糖稳定为止。在停止滴 注胰岛素前半小时即应皮下注射短效胰岛素0.25u/kg。 (3)控制感染：酮症酸中毒常并发感染，应在急救同时采用有效抗生素治疗。 酮症酸中毒在处理不当时，可引起脑水肿、低血糖、低血钾、碱中毒、心功能衰竭或肾衰竭等情况。 因此在整个治疗过程中必须严密观察，随时调整治疗计划，避免因处理不妥而加重病情。 2.长期治疗措施 (1)饮食管理：糖尿病的饮食管理是进行计划饮食而不是限制饮食，其目的是维持正常血糖和保 持理想体重。 1)每日总热能需要量：食物的热量要适合患儿的年龄、生长发育和日常活动的需要，每日所需热能(千 卡)为1000+[年龄×(80～100)],对年幼儿宜稍偏高，而年龄大的患儿宜偏低。此外，还要考虑体重、食欲及 运动量。全日热能分配为早餐1/5,中餐和晚餐分别为2/5,每餐中留出少量(5%)作为餐间点心。 2)食物的成分和比例：饮食中能源的分配为：蛋白质15%～20%,糖类50%～55%,脂肪30%。蛋 白质成分在3岁以下儿童应稍多，其中一半以上应为动物蛋白，因其含有必需的氨基酸。禽类、鱼类、各 种瘦肉类为较理想的动物蛋白质来源。糖类则以含纤维素高的，如糙米或玉米等粗粮为主，因为它们形 成的血糖波动远较精制的白米、面粉或土豆等制品为小，蔗糖等精制糖应该避免。脂肪应以含多价不饱 和脂肪酸的植物油为主。蔬菜选用含糖较少者。每日进食应定时，饮食量在一段时间内应固定不变。 (2)胰岛素治疗：胰岛素是糖尿病治疗能否成功的关键，但胰岛素治疗需要个体化，方案的选择 依据年龄、病程、生活方式(如饮食、运动时间、上学)和既往健康状况等决定。胰岛素的种类、剂量、 注射方法都与疗效有关。 1)胰岛素制剂(表15-7):目前胰岛素制剂有速效胰岛素类似物、短效胰岛素(ri) 、中效珠蛋白 胰岛素(nph)、长效的鱼精蛋白锌胰岛素(pzi)、长效胰岛素类似物(甘精胰岛素和地特胰岛素)以及 预混胰岛素等曰。 表15-7 胰岛素的种类和作用时间 ------ 胰岛素种类|开始作用时间(h)|作用最强时间(h)|作用最长时间(h) ------ 短效ri|0.5|3~4|6~8 ------ 速效胰岛素类似物|10～15min|1~2|4~6 ------ 中效nph|1.5~2|4~12|18~24 ------ 长效pz]|3~4|14～20|24～36 ------ 长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)|2~4|无峰|24 ------ 长效胰岛素类似物(地特胰岛素)|1~2|6~12|20～24 ------ 预混胰岛素(短效/中效)|0.5|双峰1~12|16~24 ------ 第十五章内分泌疾病 甘精胰岛素是在人胰岛素a 链21位以甘氨酸替代天门冬氨酸，b链的羧基端加上两个精氨酸。 地特胰岛素(detemir)是去掉b30 位的氨基酸，在b29位点连接上含有14-c的脂肪酸链。其结构的改 变使得该胰岛素稳定性增强，在酸性环境中呈溶解状态，即清澈溶液，注射前无需预先混匀，可直接皮 下注射。一般1~2小时起效，作用时间维持24小时，每日只需注射1次。 2)胰岛素治疗方案：胰岛素的治疗方案很多，常用的有：①基础-餐时大剂量(basal-bolus)方案 c :即三餐前注射短效胰岛素或速效胰岛素类似物，睡前给予中效或长效胰岛素类似物。夜间的中长 效胰岛素约占全日总量的30%～50%(一般先按30%计算),余量以速效或短效胰岛素分成3次于每 餐前注射。但若以速效胰岛素类似物做餐前注射，则夜间使用基础胰岛素的比例要高一些。②持续 皮下胰岛素输注(csii)四。可选用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。将全日的总量分为基础量和餐 前追加量两部分，两者的用量按1:1的比例分配。将24小时划分为日间(07:00～21:00)和夜间 (21:00～次日07:00)两个阶段，日夜间基础量之比为2:1。餐前追加量按3餐平均分配，于每次餐 前输注。在治疗过程中根据血糖或动态血糖监测结果进行基础率或餐前胰岛素剂量的动态调整。 ③ 每日3次注射方案：早餐前用短效(或速效)与中效胰岛素混合剂，午餐前单用短效(或速效)胰岛 素，晚餐或睡前用短效(或速效)与中效胰岛素混合剂注射，或其他类似的方案。④每日2次注射方 案：即短效(或速效)胰岛素与中效胰岛素的混合剂分别于早餐前和晚餐前2次注射。其中，短效(或 速效)胰岛素与中效胰岛素的比例大约为1:2。早餐前胰岛素量为每日总量的2/3,晚餐前用量为总 量的1/3。目前已较少应用。 3)胰岛素的剂量及其调整：胰岛素需要量婴儿偏小，年长儿偏大。新诊断的患儿，轻症患者胰岛 素用量为每日0.5～1.0u/kg;青春期前儿童一般为每日0.75～1.0u/kg; 青春期儿童每日用量通常> 1.0u/kg。 早餐前注射的胰岛素提供早餐和午餐后的胰岛素，晚餐前注射的胰岛素提供晚餐后及次日晨的 胰岛素。应根据用药日血糖或尿糖结果，调整次日的胰岛素用量，每2~3天调整剂量一次，直至尿糖 不超过(++);血、尿糖稳定后，在相当时期中可不用再调整。 4)胰岛素注射笔：是普通注射器的改良，用喷嘴压力和极细针头推进胰岛素注入皮下，可减少皮 肤损伤和注射精神压力。所用制剂为短效胰岛素、长效胰岛素以及中效胰岛素，其成分和比例随笔芯 的不同而不同。皮下注射部位应选择大腿、上臂和腹壁等处，按顺序轮番注射，1个月内不要在同一 部位注射2次，两针间距2.0cm左右，以防日久局部皮肤组织萎缩，影响疗效。注射部位参与运动时 会加快胰岛素的作用，打球或跑步前不应在手臂和大腿注射，以免过快吸收引起低血糖。 5)胰岛素泵回 ：能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素， 更利于血糖的控制。胰岛素泵一般使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物，但胰岛素使用剂量低于一 般治疗方案。 长期佩戴胰岛素泵的患儿，应注意注射局部的消毒和保持清洁，并定期更换部位，以防感染。 6)胰岛素长期治疗过程中的注意事项：①胰岛素过量：胰岛素过量可致somogyi现象，是由于胰 岛素过量，在午夜至凌晨时发生低血糖，在反调节激素作用下使血糖升高，清晨出现高血糖，即出现低 血糖-高血糖反应回。如未及时诊断，因日间血糖增高而盲目增加胰岛素用量，可造成恶性循环。故 对于尿量增加，同时有低血糖出现或一日内血糖波动较大，胰岛素用量大于每日1.5u/kg 者，应怀疑 somogyi现象，可测午夜后1~3时血糖，以及时诊断。②胰岛素不足：胰岛素不足可致黎明现象(dawn phenomenon)。因晚间胰岛素不足，在清晨5～9时呈现血糖和尿糖增高，可加大晚间注射剂量或将 nph 注射时间稍往后移即可。持久的胰岛素用量不足可使患儿长期处于高血糖状态，症状不能完全 消除，导致生长停滞、肝脾大、高血糖、高血脂，容易发生酮症酸中毒已。③胰岛素耐药：患儿在无酮症 酸中毒情况下，每日胰岛素用量>2u/kg仍不能使高血糖得到控制时，在排除somogyi现象后称为胰岛 素耐药。可换用更纯的基因重组胰岛素。 (3)运动治疗：运动时肌肉对胰岛素的敏感性增高，从而增强葡萄糖的利用，有利于血糖的控制。 417 418 第十五章内分泌疾病 运动的种类和剧烈程度应根据年龄和运动能力进行安排，有人主张1型糖尿病的学龄儿童每天都应 参加1小时以上的适当运动。运动时必须做好胰岛素用量和饮食调节，运动前减少胰岛素用量或加 餐，固定每天的运动时间，避免发生运动后低血糖。 (4)宣教和管理：由于儿童糖尿病的病情不稳定，易于波动，且本病需要终生饮食控制和注射胰 岛素，给患儿及其家庭带来种种精神负担。因此，医生、家长和患儿应密切配合。医务人员必须向患 儿及家长详细介绍有关知识，帮助患儿树立信心，使其能坚持有规律的生活和治疗，同时加强管理制 度，定期随访复查。出院后家长和患儿应遵守医生的安排，接受治疗。同时做好家庭记录，包括饮食、 胰岛素注射次数和剂量、血糖监测情况等。 (5)血糖监测：血糖监测记录有助于分析治疗效果及引起低血糖的原因，利于指导胰岛素调整以 降低血糖波动水平，也有助于防止糖尿病急性并发症酮症酸中毒以及低血糖的发生。血糖监测包括 日常血糖监测和定期总体血糖监测。 日常血糖监测包括自我血糖监测和连续血糖监测(cgm)。 自我血糖监测记录应包括：血糖水 平、胰岛素剂量、影响血糖控制的特殊事件(患病、聚会、运动、月经等)、低血糖事件及其严重程度，以 及潜在的日常生活习惯改变等。连续血糖监测(cgm) 是指将含有传感器的导管或小塑胶片插入皮 下，连续监测组织间液血糖，血糖传感器可将血糖水平数据传输至接收器或胰岛素泵。cgm有助于 了解饮食、胰岛素方案以及运动对血糖的影响，并及时指导其调整；可发现隐匿性高血糖/低血糖以及 血糖异常持续的时间，有助于及时调整胰岛素治疗方案。 定期总体血糖监测建议患者每3～6个月定期至医院进行糖化血红蛋白、肝肾功能等检查。 hba1c可反映过去2~3个月的平均血糖水平，但不能反映血糖波动程度和低血糖事件。 (6)预防慢性并发症：儿童青少年1型糖尿病作为终生性疾病，慢性并发症的早期筛查和预防非 常重要，控制血糖、血压和血脂及改善微循环是控制慢性并发症的有效手段。青春期前发病的糖尿病 患者，发病5年后或满11岁或至青春期，每年筛查一次糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等慢性并发 症；青春期发病的糖尿病患者发病2年后每年筛查一次各项并发症，年龄达到12岁的患者应进行血 脂的监测。 (罗小平) 1.王卫平.儿科学.8版.北京：人民卫生出版社，2013 2.颜纯，王慕逖.小儿内分泌学.3版.北京：人民卫生出版社，2006 3.sperling mk.pediatric endocrinology.3rd ed.philadelphia:elsevier health sciences,2008 4.ranke mb.diagnostics of endocrine function in children and adolescents.basel:karger,2003 5.kliegman rm,behrman re,jenson hb,et al.nelson textbook of pediatrics.18th ed.philadelphia:saunders,2007 6.brook cgd,clayton pe,brown rs.clinical pediatric endocrinology.5th ed.oxford:blackwell,2005 第十六章 遗传性疾病 第一节遗传学概述 一、前言 遗传性疾病(genetic disease)是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾 病，具有先天性、终身性和家族性的特征。儿科疾病与遗传的关系尤为密切，儿科医生在医疗工作中 遇到越来越多的遗传学问题亟待解决，对遗传学知识的需求日益迫切。值得一提的是，遗传性疾病与 先天性疾病并不等同，所谓先天性疾病是指出生时即表现出临床症状的疾病，可以由遗传因素所致， 但也见于胎儿发育过程中，由于环境致畸因素所致的胎儿发育和表型异常。其原因并非基因改变所 致，不能传递给后代，故非遗传性疾病。 由于遗传性疾病种类繁多，涉及全身各个系统，导致结构畸形、组织和器官功能障碍，病死率和残 疾率均较高。尽管单一遗传病的发病率很低，但汇总后，遗传病在儿科疾病中所占的比例较高。在线 人类孟德尔遗传网站(online mendelian inheritance in man,omim,https://www.omim.org/) 、gene re- views(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/)、decipher(https:/decipher.sanger.ac.uk/)等诸多开 源数据库能提供丰富的遗传学知识，为了解和掌握遗传学疾病提供便利。据统计(omim 网站),基因 数量已达2万余，临床表型和致病基因已明确的遗传病有5000余种，统计结果见表16-1 g。 表16-1 临床表型和致病基因都明确的人类孟德尔遗传性疾病(更新至2018年1月) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim ------ |常染色体|x连锁|y连锁|线粒体|总数 ------ 基因描述|14989|728|49|35|15801 ------ 基因表型相结合|75|0|0|2|77 ------ 致病基因明确的表型|4808|324|4|31|5167 ------ 分子机制尚不明确|1461|124|5|0|1590 ------ 其他|1663|106|2|0|1771 ------ 总数|22996|1282|60|68|24406 ------ 二、遗传性疾病的临床分类 临床上根据遗传物质的结构和功能改变的不同，将遗传性疾病分为五大类： 1. 染色体病(chromosomal disorders) 是指各类染色体异常导致的疾病，是人类最为多见 的先天性遗传病。根据染色体异常的性质，可分为染色体数目异常和染色体结构异常。染色体数目 异常(aneuploidy)是指整条染色体的丢失或者增加，如唐氏综合征；染色体结构异常(structural abnor- malities)包括缺失、易位、倒位、环形染色体等大片段结构改变，目前明确的染色体微缺失和微重复综 合征有数百种。 (1)常染色体疾病：是指由常染色体数目或结构异常引起的疾病，约占总染色体病的2/3。包括 三体综合征、单体综合征、部分三体综合征和嵌合体。临床最常见21-三体综合征，此外18-三体综合 征 、13-三体及5p-综合征等亦有报道。患者一般均有较严重或者明显的先天多发畸形、智力和生长 420 第十六章遗传性疾病 发育落后，常伴有特殊肤纹，即所谓的“三联症”。 (2)性染色体疾病：是指由性染色体x 或 y 发生数目或者结构异常所引起的疾病，约占总染色 体病的1/3。包括klinefelter综合征、tuner综合征、xyy 综合征等。其表型与性染色体有关，除 turner综合征外口 ，大多在婴儿期无明显临床表现，要到青春期因第二性征发育障碍或异常才就诊。 2. 单基因疾病 是指由单个基因突变所致的遗传性疾病，每种单基因病均源自相关基因的突 变，目前omim 上已明确表型和分子机制的单基因病已超过5000种，但每种疾病的发病率都非常低。 在一对等位基因中只要有1个致病突变存在就能表现性状，称显性致病基因；在一对等位基因中需要 2个同时存在突变时才能表现性状，称为隐性致病基因。单基因遗传病按照不同遗传模式可以分为 以下5类遗传方式： (1)常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance)8 :致病基因在常染色体上，亲代只要有 1个显性致病基因传递给子代，子代就会表现性状。如结节性硬化症和神经纤维瘤病等。家系特点： 父母有一方有病，子女患病的几率是50%;若父母双方有病，子女患病的几率是75%;男女发病机会 均等；父母的同胞或者上代有病，父母无病，子女一般无病。但是有时由于疾病的外显率不同，可表现 为完全显性、不完全显性、延迟显性(如遗传性舞蹈病等)等。此外，由于新发突变(de nov)在常染色 体显性遗传病的发生中频率较高，许多常染色体显性遗传病患者没有可以追溯的家族史。 (2)常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance)图 ：致病基因在常染色体上，为一对隐性 基因。在一对等位基因中只携带1个致病突变的个体不发病，为致病基因携带者，当一对等位基因中 都有致病突变时才发病。多数遗传代谢病为常染色体隐性遗传，如苯丙酮尿症、白化病等。家系特 点：父母均为表型正常的携带者，患者为纯合子或复合杂合子，同胞中25%发病，25%正常，50%为携 带者。近亲婚配造成的出生缺陷率增高，主要是指常染色体隐性遗传性疾病的发病率增高。 (3)x 连锁显性遗传(x-linked dominant inheritance)图 ：致病基因定位于x 染色体上，为显性遗 传基因。家系特点：男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者后代中，50%为患者。女性 患者病情较轻，如抗维生素d 佝偻病等。典型的x连锁显性遗传家系常表现为只有男性患者并且舅 舅和外甥同患疾病的情况。 (4)x 连锁隐性遗传(x-linked recessive inheritance)曰 ：致病基因定位于x 染色体上，为隐性遗 传基因，女性带有1个隐性致病基因，多为表型正常的致病基因携带者，极少数可因x 染色体随机失 活而发病。男性只有1条x 染色体，即使是隐性基因，也会发病。如血友病、杜氏肌营养不良、rett综 合征、重症联合免疫缺陷等。家系特点：男性患者与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性均是携带 者；女性携带者与正常男性婚配，子女中男性50%为患者，女性50%为携带者。 (5)y 连锁遗传(y-linked inheritance):致病基因位于y 染色体上，只有男性出现症状，由父传 子，如性别决定基因(sry基因)突变所致的性反转等。 3. 线粒体疾病( mitochondrial diseases) 线粒体是真核细胞中具有自主dna的细胞器，线 粒体中完成很多重要的生化过程包括三羧酸循环、β-氧化、氧化磷酸化等，是能量代谢的中心。线粒 体 dna是独立于细胞核染色体之外的一组基因组，其突变或异常会导致人体几乎所有组织器官发生 疾病，如线粒体肌病、线粒体脑病(脑肌病)、视神经疾病、耳聋、视神经疾病等。其中leigh 综合征 (leigh syndrome)又称亚急性坏死性脑病，是一种以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行性脑肌 病，全球发病率约为1:30000～1:50000,(第20版nelson 儿科学)平均发病年龄为1.5岁，大部分为 婴儿发病。 线粒体疾病多以母系遗传为特征，目前omim 已收录68种线粒体基因及相关疾病。线粒体功能 缺陷导致的疾病非常复杂，由于线粒体蛋白质是由核基因组和线粒体dna 基因组共同编码的，其疾 病的遗传方式可能是常染色体显性或隐性遗传，也可能是不遵循孟德尔遗传定律的母系遗传；疾病表 现复杂，累及多系统器官，且相同突变在不同个体的临床表现具有差异性；环境因素和遗传背景对疾 病的发生发展有复杂影响。 第十六章遗传性疾病 421 4. 基因组印记(genomi c imprinting) 临床上存在同一基因改变，但来源不同亲代，在子女产 生不同表型的现象称为基因组印记或遗传印记。这一现象不遵循孟德尔遗传定律，其发生的原因可 能是生殖细胞分化过程中等位基因受到不同修饰(dna甲基化等)的结果。这类基因称作印记基因， 两条等位基因的表达取决于它们的亲代来源，来源母本的等位基因表达而来源父本的等位基因不表 达的基因称为父系印记基因，反之称为母系印记基因。这类印记基因约占基因组基因的1%,是哺乳 动物和有花植物的独特现象。基因组印记也影响某些遗传病的表现度和外显率等。如染色体 15q¹1~13 片段上的3~4mb的异常导致的prader-wili综合征(prader-will yndrome)和angelman综 合征(angelman syndrome):①15q11～13基因组印记父源性基因缺失、不表达或母源性单亲二倍体， 导致prader-willi综合征；②15q1~13 基因组印记母源性基因缺失、不表达或父源性单亲二倍体，以 及 ube3a基因突变导致angelman综合征。 prader-willi综合征又称为张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征，发病率为1: 10000~1:30000(来自genereview)。该病以影响中枢神经系统为主，临床特征性表现为肌张力减 退、轻到中度智力低下、性腺功能减退、肥胖、杏仁眼等。angelman综合征又称快乐木偶综合征、天使 人综合征，发病率为1:12000~1:24000(来自genereview)。其临床表现为小头畸形、无意识发笑、智 力和语言障碍、失调步态、好动症、癫痫发作等。目前针对两种疾病尚无特殊的治疗方法，主要对症 治疗。 5.复杂遗传病 多基因疾病又称复杂遗传病，是由多个基因与环境因素共同作用引起的。其遗 传方式不符合孟德尔遗传定律，常表现为家族倾向，又有性别和种族差异，群体患病率较高约为 0.1%～1%。在这类疾病中，单个基因的作用是很小的、贡献率较低(微效基因),但多个基因共同作 用形成累积效应，一旦超过阈值就会导致疾病发生。每个基因的贡献率不是等同的，可能存在起主要 作用的基因(主基因),主基因也可能存在显性、隐性关系。这些微效基因的总和加上环境因素的影 响，决定了个体的疾病性状。 复杂遗传病包括常见的高血压、糖尿病、肿瘤、精神疾病等慢性病。其特点包括：家族聚集，但无 明显遗传方式；发病率与亲缘关系远近有关，一级亲属与患者有相同的发病率，随亲属级别降低，患病 风险逐渐下降；亲属再患病风险与亲属受累人数有关，家族患病人数越多，亲属再发风险越高；疾病或 畸形越严重，亲属再患病风险越高；存在性别差异的多基因遗传病，亲属再发病风险与性别有关。 三 、遗传性疾病的诊断 1. 病史的采集 (1)对有先天性畸形、特殊面容、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传性疾病家族 史者，应做详细的家系调查和家谱分析。特别要询问家族史中是否有新生儿或儿童死亡、精神发育迟 缓、先天缺陷、癫痫发作、已知的某种遗传病、种族、近亲结婚、不育、流产和死产。应对患儿语言、运 动、智力发育进行详细的评估。 (2)记录母亲妊娠史，如胎儿发育情况、母亲有无糖尿病、羊水过多或过少等。糖尿病母亲患儿 畸形发生率高。羊水过多时多伴有胎儿畸形。 (3)应详细询问母亲孕期用药史及病史，弓形虫、风疹及巨细胞病毒感染能造成胎儿器官畸形， 但病史不一定与畸形有因果关系。 (4)详细询问不良物理、化学或生物环境因素暴露史，但病史不一定与畸形有因果关系。 2. 体格检查 对于怀疑有遗传性疾病的患儿应进行详细的体格检查，全面评估患儿各项指标， 系统分析患儿的特征特点。头面部注意头围，有无小头畸形、小下颌畸形、耳的大小、耳位高低、耳廓 形状、眼距异常、睑裂异常、鼻梁高度、鼻翼发育、人中长度，嘴唇发育，有无唇裂、腭裂和高腭弓，面部 发育是否对称，有无毛发稀疏和颜色异常。注意上部量与下部量比例、指距、手指长度、是否有多指或 并指，乳头距离，注意脊柱、胸廓异常，注意关节活动是否异常，注意皮肤和毛发色素、手纹、外生殖器 422 第十六章遗传性疾病 等。注意黄疸、肝脾大、心脏异常听诊音和神经系统症状(肌力、肌张力等),注意一些不正常的汗味 或尿味等。这些特征性表现往往为遗传病诊断方向提供初步的重要的线索。 3. 实验室诊断技术 (1)染色体核型分析(karyotype)四 ：是经典的细胞遗传检测技术，适用于染色体数目及结构异常 的诊断。根据染色体的长度、着丝点位置、臂比、随体的有无等特征，并借助染色体分带技术进行分析 和比较，以体细胞分裂中期染色体为研究对象。染色体显带技术有g 显带、q 显带和r 显带等。g 带 技术是其中最常用的技术，采用giemsa染料染色，g 带反映了染色体 dna 上 a-t 的丰富区。染色体 核型分析只能检出染色体数目异常和大片段结构异常，染色体的微缺失、微重复与各类基因突变均无 法通过染色体核型分析检出。 (2)荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,fish)图 ：是在放射性原位杂交技术的基础 上发展起来的一种非放射性分子细胞遗传技术，以荧光标记取代同位素标记而形成的一种新的原位 杂交方法。fish 可以直接在细胞核中或染色体上确定dna序列的有无或相互位置关系，具有安全、 快速、敏感度高、探针能长期保存、能同时显示多种颜色等优点，不但能显示中期分裂象，还能显示间 期核。fish技术主要用于染色体上的微小缺失或重复，这些微缺失综合征用传统的染色体分析方法 不能识别，包括digeorge综合征、williams综合征等。但是，fish技术只能针对选定的区域进行检测。 (3)微阵列比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridization,acgh)图 ：将 dna 克隆、cdna及寡核苷酸做成微阵列，通过一次杂交实验就能够对全基因组dna拷贝数变异(copy number variants,cnvs)进行高通量、高分辨率分析，又称为“分子核型分析”。在染色体微缺失、微重 复检测上具有突出优势，常用于智力障碍、发育迟缓、孤独症和多发畸形的临床诊断，检测率达15%~ 20%,美国医学遗传学会(acmg)推荐acgh技术作为检测这些疾病的首选方法。acgh技术可以增 加检测染色体畸变的灵敏度，现已应用于产前诊断和筛查；但无法检出染色体平衡易位。 (4)dna 测序(dna sequencing):基因诊断在临床诊断和产前诊断中占有重要地位，能够在基因 水平诊断遗传病，也可检测出携带者，是一种快速、灵敏和准确的检测手段。dna 扩增技术，如聚合 酶链反应(polymerase chain reaction,pcr)现已广泛用于目的基因的扩增、基因的体外突变、dna的微 量分析及mrna含量分析。第一代测序技术系双脱氧链终止法(sanger测序)与化学降解法以及其衍 生方法的统称曰。新一代测序技术(next generation sequencing,ngs)与第一代测序技术不同，其是通 过反复测序同一区域的dna片段，达到很高的灵敏度和准确度，同时大通量、自动化程度高，能在很 短的时间内完成对上百亿碱基的测序。能够检测包括点突变、基因拷贝数改变和基因重组(染色体移 位)等在内的多种基因改变，在序列未知物种的全基因组从头测序、转录组测序(rna-seq)、蛋白质与 dna 的相互作用分析(chip sequencing)、全基因组甲基化图谱等方面有巨大的优势 。 (5)生化学测定：测定血、尿等体液中的生化代谢物质，例如血糖、血氨、电解质、酮体、乳酸/丙酮 酸、尿酸等。近年开展的遗传代谢病串联质谱检测技术(ms/ms)、气相色谱-质谱技术(gc/ms) 已逐 步成为遗传代谢病的常规检测工具，特别是串联质谱技术能对微量血一次进行几十种氨基酸、有机 酸、脂肪酸代谢性疾病的检测，在临床检验中发挥着重要作用。测定红细胞、白细胞、皮肤成纤维细胞 中酶活性是诊断某些遗传代谢病的重要依据。 (6)其他诊断技术：遗传性疾病涉及多个器官、系统功能或结构异常，因此病理、电生理、影像学 检查也非常重要，如进行性肌营养不良症的肌肉活检；癫痫性脑病的脑电图、肌电图和神经影像学检 查等。 4. 常见遗传病诊断思路 遗传性疾病诊断首先依赖于病史、症状、体征及常规辅助检查等。家 谱分析是遗传病诊断的重要依据；典型临床症状、体征是诊断的基础。传统细胞遗传学(染色体核型 分析、fish、acgh)技术是染色体病确诊的关键。遗传代谢病的诊断主要依赖实验室检查，如血尿串 联质谱和代谢物检测、酶活性分析和遗传学技术等。对临床出现症状的患者，怀疑是遗传代谢病时 如果不能确定疾病类型，可以先选择代谢物的筛查，初步了解可能存在的遗传缺陷，再结合临床症状 第十六章遗传性疾病 423 及其他检查缩小范围；针对所怀疑的生化缺陷若可行酶学检测，则可明确诊断。遗传代谢性疾病可以 根据代谢、酶学检测结果进一步行针对性的基因检测，找出致病突变，遗传检测结果是产前诊断、遗传 咨询的诊断依据，已逐渐成为遗传代谢疾病重要的辅助检查。 四、遗传咨询 【定义】 遗传咨询是由咨询医师和咨询者即遗传病患者本人、携带者或其家属，就某种遗传病在一个家庭 中的发生、再发风险和防治上所面临的问题进行一系列的交谈和讨论，是家庭预防遗传病患儿出生的 最有效方法，咨询医师需协助先证者明确遗传病的诊断和分类。遗传咨询的工作内容涉及肿瘤遗传 咨询、生殖遗传咨询、胚胎植入前基因诊断、产前筛查、遗传病诊断与风险评估、基因检测指导个体化 用药、遗传性疾病临床研究、遗传咨询相关教育等方面。 遗传咨询是帮助患者理解和适应遗传疾病对医学、心理和家庭影响的过程。遗传咨询的过程包 括收集患儿详细的病史和家族史，以评估疾病发生或复发的可能性；为患儿及家属提供遗传、检测、家 庭管理、风险降低、可用资源的教育；促进知情选择和适当干预的咨询等方面的内容。临床上还可利 用患儿个人病史和家族史制订遗传性疾病的诊断和风险评估，提供降低疾病风险的策略信息，并纳入 医疗管理之中。 遗传咨询可在生命的任何时候进行，包括孕前和产前咨询，对出生缺陷的婴儿或发育迟缓的患儿 进行遗传评价。有些遗传表型在出生时就显现，即可确诊；而有一些则在青春期或成年期才开始出现 表型，如亨廷顿病、心律失常、肿瘤等，通过致病关键基因的早期发现可以做出预测，这增加遗传咨询 在个体疾病风险评估中的作用。 【遗传咨询应遵循的原则】 1. 遗传咨询人员应态度亲和，密切注意咨询对象的心理状态，并给予必要疏导。 2.遗传咨询人员应尊重咨询对象的隐私权，对咨询对象提供的病史和家族史给予保密。 3.遵循知情同意的原则，尽可能让咨询对象了解疾病可能的发生风险、建议采用的产前诊断技 术的目的、必要性、风险等，是否采用某项诊断技术由受检者本人或其家属决定。 【遗传咨询需注意的问题】 简言之，通过遗传咨询，能够对先证者做出明确诊断，确定其遗传方式，提出最佳的医学建议，并 进行随访。在咨询过程中尽可能提供客观、依据充分的信息，说明使用的遗传学原理，用科学的语言 解释风险。解释疾病性质，提供病情、疾病发展趋势和预防的信息。在遗传咨询过程中尽可能避免医 生本人的导向性意见。儿科临床遗传咨询有其特征性，在遗传咨询过程中应注意以下问题： 1. 初始风险评估 如果有足够的信息，即可进行初始风险评估；一旦获得更完整的家族病史，则 按需要对咨询结果进行修订。 2.知情同意 对高度疑似患有遗传性疾病的儿童而言，基因检测结果是疾病诊断和评估的重要 一部分，应向患儿父母尽可能多地解释基因检测的内容、程序，以及选择的必要性。 3. 信息和教育 通过有效的遗传咨询，提供关于个人和家庭风险的准确风险评估信息，以及处 理社会和心理问题。如接受了基因检测，通常会有后续随访、讨论检测结果以及临床决策的修订等内 容，通过后续的遗传咨询帮助患儿及家属更好地理解结果的影响，对降低疾病风险的诊疗方案共同作 出决定。移动多媒体与互联网远程医疗的使用使遗传咨询服务更加方便。 4.基因检测结果的处理 在提供检测结果时，必须考虑下列问题： (1)是否有明确的诊断：对报告是否有足够了解，可提供准确结果信息并回答患儿及家属问题? (2)疾病是如何发生的：何种遗传的方式?是否会对生殖产生影响? (3)家庭其他成员是否存在风险：是否已通知其他家庭成员可能发生的问题? (4)疾病未来的发展与转归：患儿或其父母是否了解了结果及其意义?在同类疾病筛查上是否 424 第十六章遗传性疾病 该做些改变? (5)最佳的治疗方法：目前怎么干预最为合适?向病人提供了什么样的书面材料或电子资源进 行宣教? 5.心理支持 在检测结果处理和决策中，心理支持是遗传咨询的基本组成部分，保持患儿与家 庭的自主性至关重要。 五、遗传性疾病的治疗及预防 【遗传病的治疗原则与策略】 目前遗传性疾病治疗的基本策略包括：①临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等，如多发畸形 的外科手术纠治；②在代谢水平上对代谢底物或产物的控制，如苯丙酮尿症的饮食治疗等；③蛋白质 功能的改善，如溶酶体病的酶替代治疗；④针对突变基因转录的基因表达调控或针对突变基因的体细 胞基因的修饰与改善，如原发免疫缺陷病的干细胞移植和基因治疗等。 由于遗传病的特殊性，发病时间长或者终生伴随，也常造成患者身体功能逐渐衰弱，需要以多种 专门方法结合治疗，其治疗往往需要谨慎和长期的评价。其治疗方法可分为：①对因治疗：主要通过 基因技术和医学技术，找到治疗的靶点，对患者进行个性化治疗，直接作用病因，从根本上有效治疗疾 病。遗传病是由于基因缺陷所致，最根本的办法是纠正基因缺陷，或者用“好的基因”替代缺陷基因。 基因治疗是一种从根本上解决问题的手段。②对症治疗：倾向于直接处理表面症状，从一定程度上缓 解症状，提高患者的生活质量。常用的治疗方法有酶替代治疗和酶增强型治疗、饮食治疗、药物治疗、 免疫治疗和血浆置换等。③姑息治疗：是建立在多学科团队基础上，对那些无法治愈的患者支持性的 治疗与护理，控制患者的症状，及其心理、社会和精神问题，提升患者和家属的生活质量等多方面的内 涵。主要包括心理疏导、症状评估、终生护理和康复理疗等。 随着分子生物学和基因工程技术的快速发展，儿科临床实践中广泛实施个体化精准医疗的势头 得到了快速增强。近年来迅速发展的基因治疗和干细胞治疗技术使得部分遗传病的治疗有了突破性 的进展，这些新技术、新方法，将遗传病从“不治之症”转变为“可治之症”。 【遗传病的预防】 遗传病是一类严重危害人类身心健康的难治疾患，不仅给家庭及社会带来沉重负担，而且危及子 孙后代，直接影响人口素质的提高。由于多数遗传病的治疗仍颇为艰难或昂贵，难以普遍实施。因 此，为减少遗传病的发生，广泛开展预防工作就显得格外重要。建立遗传性疾病三级预防体系，综合 开展孕前、孕产期和婴幼儿期的危险因素识别、风险评估、检测预警以及早期干预等关键性技术研发 应用，是减少遗传性疾病危害的核心，具有重要的卫生经济意义。 1.一级预防 携带者筛查：在人群或者高危家庭及时检出携带者，并在检出后积极进行婚育指 导，对预防和减少遗传病患儿的出生具有现实意义。致病基因携带者是指具有隐性致病基因(杂合 子)或平衡易位染色体，且能传递给后代的外表正常个体。携带者检出的意义在于：①在群体中每种 隐性遗传病的发病率虽然很低，但致病基因携带者却相当多，例如苯丙酮尿症，我国1985—2011年 3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397,但人群中的致病基因携带者达1:50～1:60,这也是 国家法律禁止直系血缘和三代以内的旁系血缘结婚的主要原因；②双亲之一为染色体平衡易位，其后 代异常胚胎的几率较高；③对隐性遗传病携带者的检出则有助于积极进行婚育指导或产前诊断，对预 防和减少遗传病患儿的出生具有现实意义。 凡本人或家族成员有遗传病或先天畸形史、家族中多次出现或生育过智力低下儿或反复自然流 产者，应进行遗传咨询，找出病因，明确诊断。 2.二级预防 产前诊断：根据特定的遗传性疾病或者先天缺陷，可用不同的产前诊断方法进行 诊断。例如通过观察胎儿表型的形态特征(超声、胎儿镜检查)、染色体检查(细胞遗传学技术)及基 因分析或其表达产物测定(酶和生化测定)来诊断。所用标本的采集可由羊膜腔穿刺术、绒毛膜绒毛 第十六章遗传性疾病 425 吸取术、脐带穿刺术和从母血中分离胎儿细胞等方法来完成。 在遗传咨询的基础上，通过直接或间接地对孕期胚胎或胎儿进行生长和生物标记物的检测，有目 的地进行产前诊断，可减少遗传病患儿出生。 3. 三级预防 新生儿筛查：通过快速、敏感的检验方法，对一些先天性和遗传性疾病在新生儿期 进行群体筛检，从而使患儿在临床上尚未出现疾病表现，而其体内生化、代谢或者功能已有变化时就 作出早期诊断，并且结合有效治疗，避免患儿重要脏器出现不可逆性的损害，保障儿童正常的体格发 育和智能发育(表16-2)。目前新生儿筛查正在全国逐步推广，各地主要筛查先天性甲状腺功能减退 症和苯丙酮尿症两种导致智能发育障碍的疾病。苯丙酮尿症发病率约为1:10397,先天性甲状腺功 能减退症发病率约为1:2000~1:4000(第20版nelson 儿科学),有的地区开展了葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶缺乏症、先天性肾上腺皮质增生症筛查，个别城市已经开展了串联质谱新技术的遗传代谢病筛查， 大大扩大了筛查的疾病谱。 表16-2 遗传性疾病的新生儿筛查纳入标准 1.及早查明病因可给新生儿带来明显的健康益处 2.症状出现前，机体已经出现生化改变 3.具有适合高通量筛选的高敏感性与特异性的检测条件 4.对患儿可提供具有疾病针对性的治疗和护理措施 5.后期的社会与经济效益大大超过筛查成本 新生儿疑有遗传病，出生后应尽早利用血生化检查、影像学、遗传学检测等方法作出早期诊断，针 对其发病原因进行结构畸形的修复，以及功能缺陷的对因、对症或姑息治疗等。 第二节临床细胞遗传学-染色体疾病 一、唐氏综合征 唐氏综合征(down syndrome,ds)又称21三体综合征(trisomy 21 syndrome),是人类最早被确定的 染色体病，在活产婴儿中发生率约为1:000～1:600,母亲年龄越大，发生率越高。 【遗传学基础】 细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征，其发生主要是由于亲代之一的生殖细胞在减数分裂 形成配子时，或受精卵在有丝分裂时，21号染色体发生不分离，胚胎体细胞内存在一条额外的21号染 色体。随着部分21三体的病例逐渐增多，使得针对21三体综合征关键区域(down syndrome critical region,dscr)的探索成为可能。有研究提出21q22 的部分区域，可能为导致21三体综合征主要临床 表现的关键区域。 【临床表现】 本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多种畸形。临床表现的严重程度 随异常细胞核型所占百分比而异。 1. 特殊面容图 出生时即有明显的特殊面容，表情呆滞。睑裂小、眼距宽、双眼外眦上斜，可有 内眦赘皮，鼻梁低平、外耳小、硬腭窄小，常张口伸舌，流涎多，头小而圆、前囟大且关闭延迟，颈短而 宽，常呈嗜睡和喂养困难。 2. 智能落后 这是本病最突出、最严重的临床表现。绝大部分患儿都有不同程度的智能发育障 碍，随年龄的增长日益明显。嵌合体型患儿临床表现因嵌合比例以及21号染色体三体细胞在中枢神 经中的分布不同而有很大差异。其行为动作倾向于定型化，抽象思维能力受损最大。 3.生长发育迟缓 患儿出生的身长和体重均较正常儿低，生后体格发育、动作发育均迟缓，身材 426 第十六章遗传性疾病 矮小，骨龄落后于实际年龄，出牙迟且顺序异常；四肢短，韧带松弛，关节可过度弯曲；肌张力低下，腹 膨隆，可伴有脐疝；手指粗短，小指尤短，中间指骨短宽，且向内弯曲。 4. 伴发畸形 部分男孩可有隐睾，成年后大多无生育能力。女孩无月经，仅少数可有生育能力。 约50%的患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲状腺功能减退症和急性淋巴细胞白 血病的发生率明显高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病。如存活至成人期，则常在30岁以 后即出现老年性痴呆症状。 5. 皮纹特点 手掌出现猿线(俗称通贯手),轴三角的atd角度一般大于45°,第4、5指桡箕增 多 . 【实验室检查】 1. 细胞遗传学检查 根据核型分析可分为三型： (1)标准型：约占患儿总数的95%左右，患儿体细胞染色体为47条，有一条额外的21号染色体， 核型为47,xx( 或xy),+21。 (2)易位型：约占2.5%～5%,染色体总数为46条，其中一条是额外的21号染色体的长臂与一 条近端着丝粒染色体长臂形成的易位染色体，即发生于近着丝粒染色体的相互易位，称罗伯逊易位 (robertsonian translocation),亦称着丝粒融合。易位染色体以13号与14号染色体最为多见。如14号 染色体与21号染色体罗伯逊易位导致21-三体，例如46,xy,der(14;21)(q10;q10),+21。 (3)嵌合体型：此型约占2%～4%,由于受精卵在早期分裂过程中发生了21号染色体不分离，患 儿体内存在两种细胞系，一种为正常细胞，一种为21-三体细胞，形成嵌合体，其核型为46,xy ( 或 xx)/47,xy ( 或xx),+21。 此型患儿临床表现的严重程度与正常细胞所占百分比有关。 2. 荧光原位杂交 以21号染色体的相应部位序列作为探针，与外周血中的淋巴细胞或羊水细 胞进行杂交，可快速、准确地进行诊断。在本病患者的细胞中呈现3个21号染色体的荧光信号回。 【诊断与鉴别诊断】 典型病例根据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点等不难作出临床诊断，但应进行染色体 核型分析以确诊。新生儿或症状不典型者更需进行核型分析确诊。 本病应与先天性甲状腺功能减退症鉴别，后者有颜面黏液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困 难、便秘、腹胀等症状，可测血清tsh、t₄和染色体核型分析进行鉴别。 【治疗】 目前尚无有效治疗方法。要采用综合措施，包括医疗和社会服务，对患者进行长期耐心地教育和 培训，掌握一定的工作技能。对患儿宜注意预防感染，如伴有先天性心脏病、胃肠道或其他畸形，可考 虑手术矫治。 【遗传咨询】 标准型21三体综合征的再发风险为1%,母亲年龄越大，风险率越高，>35岁者发病率明显上升。 在易位型中，再发风险为4%～10%。但如父母一方为21号染色体与21号染色体罗伯逊易位携带 者，将无法生育染色体正常的孩子，因为他们的后代或者是21单体，无法存活到出生，或者是易位型 21三体综合征患者。对于生育过21三体综合征患儿的孕妇以及其他高危孕妇(如高龄孕妇),应在 怀孕期间进行羊水染色体检查，预防唐氏综合征患儿的出生。 【产前筛查】 孕母外周血血清学筛查是目前被普遍接受的孕期筛查方法。通过测定孕妇血清中β-绒毛膜促 性腺激素(β-hcg)、甲胎蛋白(afp)、游离雌三醇(fe3) 浓度，根据孕妇此三项值的结果并结合其年 龄，计算出本病的危险度，将孕妇区分为高危与低危两类。对于高危孕妇进一步进行羊水穿刺作出最 终诊断口。其优点是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假阳性率高与漏检率高的缺点。 已有无创性产前筛查(non-invasive prenatal test,nipt)可检测到胎儿游离dna(cell-free fetal dna,cf- dna), 用于胎儿染色体异常的筛查，能够将检出率提高到99%的水平，并且将假阳性率降低到1% 第十六章遗传性疾病 427 以内。 二、先天性卵巢发育不良综合征 又称为turner综合征(turner syndrome,ts),1959年证实该病因性染色体x 呈单体性所致。ts 在活产女婴中约占0.4%o, 该病是人类唯一能生存的单体综合征。 【遗传学基础】 本病由于细胞内x染色体缺失或结构发生改变所致，可能的机制为：①亲代生殖细胞的减数分裂 发生不分离；②在有丝分裂过程中x 染色体的部分丢失。患者染色体核型有单体型、嵌合型及结构变 异型，其中以x 染色体单体型最为常见(可占95%)。结构变异型包括长臂等臂x 染色体、短臂或长 臂部分缺失，少数病例存在y染色体片段或来源不明的染色体。 【临床表现】 患者多因身材矮小、青春期无性征发育、原发性闭经等而就诊。 典型的ts患者在新生儿时期可见颈后皮肤过度折叠以及手、足背发生水肿等特异性症状。 儿童期常见于3岁后身高增长缓慢，生长速率明显下降，大多低于-3sd,青春期无生长加速，成 年期身高约135～140cm。颈短，50%有颈蹼，后发际低，两乳头距离增宽，随年龄增长乳晕色素变深。 皮肤多痣，有肘外翻。青春期无性征发育，原发性闭经，外生殖器呈幼稚型，不育。患者常伴有其他先 天性畸形，如主动脉缩窄、肾脏畸形(马蹄肾、易位肾等)、指(趾)甲发育不良，第4、5掌骨较短等。智 力正常或稍低。 【实验室检查】 1. 染色体核型分析 ts 的异常核型有以下类型： (1)单体型：45,x是最多见的一种，约占60%。这种核型的个体绝大部分在妊娠早期自然流产， 其余存活的个体具有典型的临床症状。 (2)嵌合型：嵌合型turner综合征可以是45,x与正常核型的嵌合(45,x/46,xx), 也可以是 45,x 与其他异常核型的嵌合(如45,x/47,xxx), 约占该病的25%。细胞类型以46,xx 为主的个体 临床症状较轻，约20%的患者可有月经来潮，部分有生育能力。若患者以45,x 细胞为主，其表型与 单体型相似。 (3)x 染色体结构异常：也可能导致turner综合征，其中短臂或者长臂的整臂缺失相对多见，但 是也可能发生部分片段的丢失。如46,x,del(x)(p12) 代表x 染色体短臂1区2带以远的片段丢失。 在临床上还经常可以看到一些特殊的x染色体结构异常，如x染色体长臂等臂染色体。同时，各类x 染色体结构异常与45,x的嵌合核型也很多见。 2. 内分泌激素检查 垂体促性腺激素黄体生成素(lh)、促卵泡激素(fsh) 明显升高，e2降低， 提示卵巢功能衰竭。部分患者血清生长激素(gh) 激发峰值降低、血清类胰岛素样生长因子-1(igf- 1)低下。 3.b 超检查 显示子宫、卵巢发育不良，严重者呈纤维条索状。 【诊断】 典型病例根据特征性临床表现，新生儿期颈后皮肤过度折叠、颈蹼、手、足背发生水肿、指(趾)甲 发育不良，第4、5掌骨较短；儿童期身材矮小，发育正常或稍落后；青春期无性征发育，原发性闭经，外 生殖器呈幼稚型等不难作出临床诊断，结合常规核型分析，可以诊断turner综合征。 【治疗】 本病的治疗包括改善其成人期最终身高、促进性征发育、辅助生殖技术、社会心理治疗及相关疾 病防治。 1.矮身材的治疗 治疗目的在于提高患者的生长速率，改善成年身高。重组人生长激素对ts 患儿身高改善有一定作用，明确诊断后每晚临睡前皮下注射0.15u/kg。影响gh疗效的因素包括开 428 第十六章遗传性疾病 始治疗的年龄及骨龄、gh 用药剂量及疗程、遗传靶身高、雌激素替代治疗的时间等。 2. 雌激素替代治疗 在青春期可用雌激素进行替代治疗，一般从12～14岁开始，先用小剂量治 疗6～12个月，逐步增加到成年人替代治疗剂量，以促使乳房及外阴发育。2年后可进行周期性的雌 激素-孕激素治疗(人工周期治疗),有助于患者的第二性征发育。由于性激素具有促进骨骺愈合、限 制骨骼生长的作用，故在青春期前慎用。极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产或者死胎率极 高，30%的后代有染色体畸变。 【产前诊断】 turner综合征的产前诊断可采用羊水穿刺、脐带血的核型分析。但是仅仅依靠胎儿细胞的核型 分析，而缺乏特征性(胎儿期)临床表现时，应正确认识到细胞遗传学检测的特异性和敏感性，尤其应 充分重视嵌合子存在的可能性。 三、先天性睾丸发育不全综合征 先天性睾丸发育不全综合征又称klinefelter综合征，是一种发病率较高的性染色体疾病，由于性 染色体异常导致睾丸发育不全和不育。是男性不育的常见原因之一。 【临床表现】 男性表型，体格较瘦长，身材较高，指间距大于身高。乳房女性化约占40%。青春期发育常延 缓，由于无精子，一般不能生育(偶有例外)。体检发现男性第二性征不明显，无胡须，无喉结，皮肤白 皙，睾丸小，阴茎亦小，阴毛发育差。智商水平处于正常范围内，能够正常学习并且适应社会工作，但 是患者人群的平均智商较正常人群低10～15分左右。 【实验室检查】 1.外周血细胞染色体核型分析 该病性染色体标准型为三体型47,xxy, 也可有性染色体四体 型或者五体型，例如48,xxxy;48,xxyy;49,xxxxy;49,xxxyy。 2.生化检验 患者血清中睾酮降低，垂体促性腺激素黄体生成激素(lh)、促卵泡激素(fsh) 升高。 3. 其他检验 患者精液中一般无精子生成，病理检查见精曲小管玻璃样变，其睾丸间质细胞 (leydig 细胞)虽有增生，但内分泌活力不足。 【治疗】 本病患者一般因青春期不发动而被诊断，也有相当部分患者因婚后不育而被确诊。如能早期发 现，患者自11～12岁开始，应进行雄激素疗法。一般可采用长效睾酮制剂，如庚酸睾酮治疗，开始每 次肌注50mg,每3周1次，每隔6~9个月增加剂量50mg,直至达到成人剂量(每3周200mg)。 四、digeorge综合征 digeorge综合征是以先天性甲状旁腺功能减退和胸腺发育不良所致的细胞免疫缺陷为特征的一 类染色体微缺失综合征。是由于22号染色体 ql1.2区域微小缺失所导致，因为现在被更广泛地称为 22q11.2 缺失综合征，涵盖了digeorge综合征以及软腭-心-面综合征等一系列拥有相同遗传缺陷的 疾病。 【遗传学基础】 该综合征是由于22号染色体长臂11.2区域包含约30～40个基因的片段连续性缺失所 致。300～600kb的共同缺失片段称为digeorge 关键区域(digeorge critical region,dgcr),尽管 大部分缺失基因的功能尚不十分明确，但位于22q11.21 的 tbx1基因的缺失可能是导致大多数 临床特征的原因 【临床表现】 本病临床症状类型和严重性多变，有些症状出生时即有，但也有些症状直到儿童期才出现。患儿 第十六章遗传性疾病 429 多同时患有先天性心脏病，尤其是圆锥动脉干畸形，常见的包括法洛四联症、主动脉弓离断、室间隔缺 损和永存动脉干等。免疫系统缺陷所致的反复感染也非常常见，通常与胸腺发育不良所致t 细胞介 导的免疫应答受损有关。常见上颚畸形，典型的如腭咽闭合不全、腭咽膜下裂、悬雍垂裂以及腭裂等。 小下颌、低位耳、宽距眼等特征性的面部特征多见于北欧族群。多有发育迟缓，并伴有认知功能以及 学习障碍。其他常见的症状包括：低钙血症、严重的喂养及吞咽困难、肾脏畸形、听觉丧失、喉气管食 管畸形、生长激素低下、自身免疫性疾病、惊厥、中枢神经系统畸形、骨骼畸形、眼部畸形、牙釉质发育 不良等，少数可并发恶性肿瘤。 【实验室检查) 大部分22q11.2 微小缺失可以通过荧光原位杂交(fish) 的手段检测到。多重连接探针扩增 (mlpa) 和微阵列比较基因组杂交技术(acgh) 也是常用检测手段。少数症状典型的患者可有正常 核型或fish 检测结果正常，是由于不典型部位的缺失所导致。 【诊断与鉴别诊断】 该综合征临床表现多样，诊断需依靠典型的临床症状和遗传学检测。主要的鉴别诊断包括以下： 1.smith-lemli-opitz 综合征 由于dhcr7基因缺陷引起的胆固醇代谢异常所致，临床特征为 多发畸形和发育迟滞，伴有血清7-脱氢胆固醇升高。 2.眼-耳-脊柱(goldenhar) 综合征 一种以眼、耳、颜面部以及脊柱畸形为主要症状的罕见先 天性畸形，累及的部位和严重程度不同，病因尚不明确。 3.charge 综合征 是一种以眼部及中枢神经系统畸形、先天性心脏病、后鼻孔闭锁、生长发 育迟滞、泌尿生殖道畸形以及耳部畸形为特征的联合畸形，为常染色体显性遗传，常见chd7 基因致 病性突变。 【治疗】 目前对于病因尚无有效治疗方法，治疗方案主要集中于主要畸形的纠正，例如先心病和腭裂等的 矫正。低钙血症、生长激素缺乏和免疫缺陷所致的感染等并发症的针对性治疗以及精神症状的早期 诊断和干预有助于长期预后的改善。 【遗传咨询】 本病为常染色体显性遗传，90%以上的患者为新发22q11.2 缺失，约10%左右的患者缺失 是遗传自父母。因为已经证实存在有轻度缺陷的成年人(包括体细胞嵌合体),因此推荐患者 的父母也接受细胞遗传学的评估。患者的同胞兄弟姐妹和其他家庭成员的患病风险取决于父 母的状态。 【产前诊断】 高危妊娠的产妇可在孕早、中期的时候接受分子遗传学的检测，孕10～12周时绒毛穿刺取样和 孕15～18周的羊膜穿刺获得胎儿细胞。孕18～22周可通过高分辨超声检查来筛查腭以及心脏等部 位的畸形。对于部分无家族病史但是患病风险增加的产妇，常规超声发现的先天性心脏病、腭裂以及 腭唇裂等尤其是心脏圆锥动脉干畸形可能提示诊断。 第三节单基因遗传疾病 一 、 概 述 遗传代谢病(inborn errors of metabolism,iem)是遗传性生化代谢缺陷的总称，是由于基因突变，引 起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现 异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见的有400～500种，单一病种患病率较低，但是总体 发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症。患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命，给社 430 第十六章遗传性疾病 会和家庭带来沉重负担。 【遗传代谢病的分类】 遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类，见表16-3。约80%以上属常染色体 隐性遗传，其余为 x 连锁遗传、常染色体显性或者线粒体遗传等。 表16-3 遗传代谢病的分类及主要疾病 碳水化合物代谢病 半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积症、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等 脂肪酸氧化障碍 肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶a 脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶a 脱氢酶缺乏症、极 长链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症 尿素循环障碍及高氨血症 氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸血症、n-乙酰谷氨 酸合成酶缺陷等 有机酸代谢病 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶a羧化酶缺乏症、戊二酸血症等 溶酶体贮积症 戈谢病、黏多糖病、gm₁神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等 核酸代谢异常 着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症 内分泌代谢异常 先天性肾上腺皮质增生症(21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症等) 【遗传代谢病的发病机制】 由于基因突变，导致蛋白酶功能降低。蛋白酶的生理功能是催化底物转变为产物，因此几乎所有 因酶代谢缺陷所引起的病理改变都直接或间接地与底物的堆积、产物的缺乏有关，在病理情况下堆积 的底物常常由旁路代谢途径产生大量旁路代谢产物，也可造成病理性损害。例如在苯丙酮尿症时，苯 丙氨酸羟化酶缺乏，导致底物苯丙氨酸增高，代谢旁路加强，代谢产物苯乙酸、苯乳酸增高，这些物质 能造成神经系统的损害。在21-羟化酶缺乏时，造成产物皮质醇、醛固酮缺乏，导致临床水、电解质紊 乱和休克，旁路代谢加强后产生的雄激素使女性男性化和男性性早熟。这是基因突变导致遗传代谢 病发病的基本机制。在不同的疾病类型中，常以底物堆积、产物缺乏、旁路代谢产物产生等因素为主， 或者多种因素协同产生病理损害。 【遗传代谢病常见的症状与体征】 遗传代谢病可在新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期，甚至成人期发病，其临床表现有急性危 象期、缓解期和缓慢进展期，急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低 血糖等，随年龄不同而有差异，全身各器官均可受累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出，有些 有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。 第十六章遗传性疾病 431 【遗传代谢病的诊断】 遗传代谢病的诊断依赖实验室检查。血、尿常规分析、生化检测，如血糖、血气分析，肝功能、心肌 酶谱以及胆红素、血氨、乳酸、酮体、丙酮酸、肌酐、尿素、电解质、钙、磷测定，有助于对遗传代谢病作出 初步的判断或者缩小诊断范围。 遗传代谢病的确诊需根据疾病进行特异性底物、产物或者中间代谢物的测定。串联质谱技术 (tandem mass spectrometry,ms/ms)已成为遗传代谢病的常规诊断工具，能对微量血标本一次进行30 多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢性疾病的检测(表16-4)。气相色谱-质谱技术(gas chromatography mass spectrometry,gc/ms)对有机酸尿症和某些疾病的诊断有重要意义。酶学测定对酶活性降低的 遗传代谢病诊断有重要价值，基因诊断对所有遗传性疾病的最终诊断和分型非常重要。对于怀疑遗 传代谢病濒临死亡的婴儿，应留取适当的血液和尿液标本，以便进行分析，明确病因，为遗传咨询和产 前诊断提供依据。 表16-4 串联质谱技术检测的部分遗传代谢病 ------ 分类|疾 病 ------ 1.氨基酸代谢病|高苯丙氨酸血症(苯丙酮尿症和四氢生物蝶呤缺乏症)、枫糖尿病、氨甲酰磷酸合 成酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症、精氨琥珀酸尿症、精氨酸血 症、高鸟氨酸血症、同型半胱氨酸尿症、高甲硫氨酸血症、酪氨酸血症、非酮性高甘 氨酸血症等 ------ 2.有机酸血症|甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症i、3-甲基巴豆酰辅酶a羧化 酶缺乏症、生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症、β-酮硫解酶缺乏症、丙二酸血 ------ 2.有机酸血症|症、2-甲基丁酰辅酶a脱氢酶缺乏症等 ------ 3.脂肪酸氧化障碍疾病|肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症、短链酰基 辅酶a脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶a脱氢酶 缺乏症、多种酰基辅酶a脱氢酶缺乏症、2,4-二烯酰辅酶a脱氢酶缺乏症等 ------ 遗传代谢病是终生性疾病，然而由于环境的变化，例如药物治疗、饮食、疾病、应激状态等，可以使 机体代谢发生波动(加重或者减轻),另外，心、肝、肾功能异常或者服用药物也可导致代谢改变，所以 对代谢异常的判断需密切结合临床分析，并且经过多次验证。酶活性测定和基因突变检测更为可靠， 诊断价值更高。 二、苯丙酮尿症 苯丙酮尿症(phenylketonuria,pku)是一种常染色体隐性遗传疾病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变 导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病。pku 是先天性氨基酸代谢障碍中最 为常见的一种，临床有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。本病发病率具有种族和地域 差异，我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397(2014指南)。 【病因】 苯丙氨酸(phenylalanine,phe)是人体必需氨基酸，摄入体内的phe一部分用于蛋白质的合成，一 部分通过苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)作用转变为酪氨酸，仅有少量的phe 经过次要代 谢途径，在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸，其代谢途径见图16-1。 由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊 液及组织中的浓度极度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓 度的 phe 及其代谢物导致脑损伤。 人类苯丙氨酸羟化酶基因位于第12号染色体上(12q22～24),基因全长约90kb,有13个外显子 和12个内含子，成熟的mrna约2.4kb, 编码451个氨基酸。通过对pku患者进行基因分析，在中国 人群中已发现了100种以上不同基因突变类型。 第十六章遗传性疾病 pah 苯丙氨酸一 bh₄ 对羟基苯乙酸— 苯丙酮酸气 ラ苯乳酸 dhpr 6-丙酮酰四氢蝶呤 苯乙酸 三磷酸二氢新蝶呤 苯乙酰谷氨酰胺 gtp-ch bh₂ 酪氨酸一 多巴 甲状腺素 多巴胺 黑色素 去甲肾上腺素 肾上腺素 鸟苷三磷酸 图16-1 苯丙氨酸主要代谢途径 苯丙氨酸的代谢已 ，除了需要苯丙氨酸羟化酶的作用外，还必须要有辅酶四氢生物蝶呤(tetra- biopterin,bh4) 的参与，人体内的bh4 来源于三磷酸鸟苷(gtp), 在其合成和再生途径中必须经过三 磷酸鸟苷环化水解酶(gtp-ch)、6- 丙酮酰四氢蝶呤合成酶(ptps) 和二氢生物蝶啶还原酶(dhpr) 的 催 化 。pah、gtp-ch、ptps、dhpr 等酶的编码基因缺陷都可造成相关酶的活性降低，导致血苯丙氨 酸 升 高 。bh4 是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸在催化过程中所必需的共同辅酶，缺乏时 不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，进一步加 重了神经系统的功能损害。根据统计，我国的高苯丙氨酸血症，大多数为pku, 约 1 0 % ～ 1 5 % 为bh4 缺乏症，后者以ptps 缺乏症最为常见。 【临床表现】 患儿出生时正常，通常在3~6个月时开始出现症状，1岁时症状明显，表现为： 1. 神经系统 智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多动、 孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。 2 . 皮 肤 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙。皮肤湿疹较常见。 3. 体 味 由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。 【辅助检查】 1. 新生儿疾病筛查 新生儿哺乳3~7天，针刺足跟采集外周血，滴于专用采血滤纸上，晾干后 即寄送至筛查实验室，进行苯丙氨酸浓度测定。如phe 浓度大于切割值，应进行进一步检查和确诊。 2. 苯丙氨酸浓度测定 正常浓度<120μmol/l(2mg/dl), 经典型 pku>1200μmol/l, 中 度pku> 360μmol/l～<1200μmol/l,轻度hpa>120μmol/l~≤360μmol/l 3. 尿蝶呤图谱分析 主要用于bh4 缺乏症的鉴别诊断。尿蝶呤谱采用高压液相(hplc) 分析尿 中新蝶呤(n) 和生物蝶呤(b)。 如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的 bh4 缺乏症，尿中新蝶呤 明显增加，生物蝶呤极低，n/b 增高，比值(b/b+n%) 多<5%。尿蝶呤图谱分析显示异常者需进一步 确诊。 4.dhpr 活性测定 二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低。 5.dna 分 析 目前对苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因 缺陷都可用dna 分析方法进行基因突变检测，进行基因诊断和产前诊断。 【诊断和鉴别诊断】 根据智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高，排除四氢生物蝶呤缺乏症就可以 确诊。 第十六章遗传性疾病 433 【治疗原则】 1. 疾病一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好。 2. 患儿主要采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血苯丙氨酸浓度降至理想浓度时(表16-5),可逐渐 少量添加天然饮食，其中首选母乳，因母乳中血苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。较大婴儿及儿童可加 入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品应以低蛋白、低苯丙氨 酸为原则，其量和次数依据血苯丙氨酸浓度而定。phe 表16-5 不同年龄血苯丙氨酸理想控制范围 浓度过高或者过低都将影响生长发育。 年龄 血苯丙氨酸浓度(μmol/l) 3. 由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在 0～3岁 120～240 饮食治疗中，仍需定期测定血苯丙氨酸浓度，根据患儿 39~～91 ~ 血苯丙氨酸应控制在120～360μmol/l,直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿。 5.对有本病家族史的夫妇及先证者可进行dna分析，再生育时进行产前基因诊断。 6.对诊断为bh4缺乏症的患者，需补充bh4、5-羟色胺和l-dopa,二氢生物蝶啶还原酶缺乏症 采用饮食限制苯丙氨酸摄入、5-羟色胺和l-dopa及四氢叶酸治疗。 7.沙丙蝶呤(sapropterin) 在部分欧美国家，已经作为治疗pku的药物。 三 、肝豆状核变性 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称 wilson病，是一种常染色体隐性遗传性疾病，因 atp7b 基因异常，导致铜在体内贮积。临床上以肝硬化巴 眼角膜k-f 环和锥体外系三大表现为特 征。发病率约在世界范围为1:30000～1:100000,致病基因携带者约为1:90(2008年，肝豆状核变 性的诊断与治疗指南)。 【病因】 铜(cu) 是人体所必需的微量元素之一，是体内氧化还原酶的辅助因子。肝脏是进行铜代谢的主 要器官，铜蓝蛋白由肝细胞合成。铜的摄入主要来源于食物，以cu²+的形式参与代谢。细胞膜内外 cu²+的转运体是p 型 atp酶，即atp7a和 atp7b两种酶。atp7a酶将主动吸收的铜与血中的蛋白 结合，运至肝脏进一步代谢，缺乏atp7a酶将导致铜缺乏，即menkes病 。atp7b 酶主要将cu²+递交 给铜蓝蛋白并使多余的铜经胆汁排泄。肝豆状核变性主要因atp7b 基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶 活性降低，铜自胆汁中排出锐减，但由于患者肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏 器组织，影响细胞的正常功能。 atp7b基因定位于染色体13q14.3～21.1 区域，含21个外显子，cdna全长约7.5kb,编码1411 个氨基酸。截至2017年4月，在人类基因突变数据库(hgmd,http://www.hgmd.org/) 中，收录的 atp7b基因的致病及可疑致病突变已达894个。atp7b基因突变类型在不同种族地区存在明显差 异，中国人的突变在外显子8较多，其中r778l 突变最常见。 【临床表现】 从出生开始到发病前为无症状期，随着体内铜沉积量的增加，患儿逐渐出现器官受损症状，以5~ 12岁发病最多见，少数儿童在入托体检时发现肝功能异常而被诊断。 临床表现以肝脏损害最常见，可呈慢性或者急性发病。肝脏表现轻重不一，可表现有肝硬化、慢 性活动性肝炎、急性或亚急性肝炎和爆发型肝炎等，有时初诊就发现有肝硬化。严重者出现肝、脾质 地坚硬，腹腔积液、食管静脉曲张、脾功能亢进、出血倾向和肝功能不全的表现。 神经系统的症状也较为常见，较多在10岁以后出现，症状轻时不易发现，当家长察觉时疾病已进 入中后期，患者可出现程度不等的锥体外系症状，如腱反射亢进、病理反射等，有肌张力改变、精细动 434 第十六章遗传性疾病 作困难、肢体震颤、面无表情、构音及书写困难等。 其他伴发的症状可有溶血性贫血、血尿或蛋白尿、精神心理异常等。 眼角膜早期可正常，晚期患者在眼角膜出现k-f环e。 【辅助检查】 1.血清铜蓝蛋白 小儿正常含量为200～400mg/l,患者通常低于200mg/l。 2.血清铜氧化酶活性 铜氧化酶吸光度正常值为0.17~0.57,患者明显降低。 3.24小时尿铜排出量增高 正常<40μg,患儿可高达100～1000μg,伴有血铜浓度降低。 4.k-f 环检查 在角膜边缘可见呈棕灰、棕绿或棕黄色的色素环，色素环宽约1～3mm。k-f环 自角膜上缘开始出现，然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可见到。 【诊断和鉴别诊断】 根据肝脏和神经系统症状、体征和实验室检查结果，特别是角膜k-f环阳性，血清铜蓝蛋白低于 200mg/l,铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断。 【治疗原则】 治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积，患者应终身治疗。开始治疗越早，预后越好。早期治疗 可使症状消失。 1. 促进铜排泄的药物 主要有青霉胺(penicillamine),从小剂量开始，逐步增加，最大剂量为每 日20mg/kg,每日2~3次饭前半小时口服。首次服用应进行青霉素皮内试验，阴性才能使用，阳性者 酌情脱敏试验后服用。青霉胺还可引起维生素b₆ 缺乏，每日应补充维生素b₆10～20mg, 每日3次。 服用青霉胺期间应定期检查血、尿常规和24小时尿铜等的变化。 2. 减少铜吸收的药物 常用锌制剂，服后大便排铜增加，减少体内铜的蓄积。常用制剂为硫酸 锌，儿童用量为每次0.1~0.2g,每日2~3次口服。年长儿可增至每次0.3g,每日3次。服药后1小 时内禁食以免影响锌的吸收。重症患者不宜首选锌制剂。 青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量，青霉胺每日7～10mg/kg,4~6 个月后可用锌盐维 持治疗。轻症者单用锌盐也可改善症状。两药合用时最好间隔2~3小时，以免影响疗效。 3. 低铜饮食 避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等。 四、糖原贮积症 糖原贮积症(glycogen storage disease,gsd)是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍性疾 病。这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常，多数疾病可见到糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中储 积量增加。根据临床表现和受累器官分为肝糖原贮积症和肌糖原贮积症。 gsd 依其所缺陷的酶可分为12型，多数属分解代谢上的缺陷，使糖原异常堆积。除gsd ixb型 为x 连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传性疾病。表16-6为部分糖原贮积症的酶缺陷与主 要临床表现。 ------ 表16-6部分糖原贮积症的酶缺陷和主要临床表现|表16-6部分糖原贮积症的酶缺陷和主要临床表现|表16-6部分糖原贮积症的酶缺陷和主要临床表现 ------ 型号和病名|酶缺陷|主要临床表现 ------ 0型|糖原合成酶|酮症低血糖 ------ i a型von gierke病|葡萄糖-6-磷酸酶|矮小、肝大、低血糖 ------ ⅱ型pompe病|α-1,4-葡萄糖苷酶|肌张力低下、肥厚型心肌病、心脏扩大 ------ ⅲ型cori病|脱支酶|低血糖、惊厥、肝大 ------ v型andersen病|分支酶|肝大、进行性肝硬化 ------ v型mcardle病|肌磷酸化酶|疼痛性肌痉挛、血红蛋白尿 ------ vi型hers病|肝磷酸化酶|轻度低血糖、生长迟缓、肝大 ------ vi型tarui病|肌磷酸果糖激酶|肌痉挛、肌红蛋白尿 ------ ix型|肝磷酸化酶激酶|肝大 ------ 第十六章遗传性疾病 435 糖原贮积症i a型 【病因】 糖原贮积症ia 型是由于葡萄糖-6-磷酸酶(g6pc) 基因缺陷所致的常染色体隐性遗传性疾病，是 肝糖原贮积症最常见的类型，g6pc基因位于17号染色体长臂2区1带，约有12.5kb,包含5个外显 子。葡萄糖-6-磷酸酶为细胞内质网膜蛋白，包含357个氨基酸。迄今为止该基因编码区已发现100 余种突变。不同种族和不同地区的人群有不同的突变热点。活产儿发病率为1:100000~ 1:400000,占整个gsd 的25%左右(第20版nelson 儿科学)。 【临床表现】 临床表现轻重不一，重者可表现为新生儿低血糖和乳酸酸中毒；但更多表现为婴儿期肝大、生长 落后、身材矮小、鼻出血、大便次数多，少数可出现低血糖惊厥。智力发育多正常。一些患儿尽管血糖 很低，但无明显低血糖症状，往往因肝大就诊。患儿多有娃娃脸表现，四肢相对瘦弱，特异性生化改变 有低血糖、乳酸酸中毒、高尿酸和高血脂及肝酶升高，b超常有肝肾增大。由于高乳酸血症，患儿可出 现骨质疏松。长期并发症中肝腺瘤和进行性肾功能不全最为突出。 【辅助检查】 1.生化异常 低血糖、酸中毒，血乳酸、血脂及尿酸升高，肝功能异常。 2. 口服糖耐量试验 空腹测定血糖和血乳酸，给予葡萄糖2g/kg(最多50g)口服，服糖后30分 钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟测定血糖和血乳酸，正常时血乳酸升高不超过20%。血乳酸 明显下降提示 gsd ia型。 3. 胰高血糖素刺激试验 空腹和餐后2小时肌内注射胰高血糖素30～100g/kg, 于注射后15分 钟、30分钟、45分钟、60分钟测定血糖。空腹刺激试验，正常时45分钟内血糖可升高超过1.4mmol l, 而患者血糖无明显升高。餐后刺激试验，正常时可诱导餐后血糖进一步升高，而患者无此反应。 4. 肝组织活检 可 见pas染色阳性物增多；电镜见胞质糖原增多。 5.dna 分析 基因突变分析是分型最可靠的依据。 【诊断和鉴别诊断】 根据病史、体征和血生化检测结果可作出临床诊断，口服糖耐量试验或胰高血糖素刺激试验可辅 助诊断。准确分型需进行基因诊断。 【治疗原则】 治疗的总目标是维持血糖正常，抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，延缓并发症的出现。 1.在严重低血糖时，可静脉给予葡萄糖0.5g/(kg·h)。 2. 饮食治疗 是治疗的重要手段，日间少量多次喂给碳水化合物食物和夜间使用鼻饲点滴葡萄 糖〔10mg/(kg·min)〕 维持，以维持血糖4~5mmol/l为宜。1岁后可用生玉米淀粉治疗，每4~6小时 1次，每次1.75~2.0g/kg。注意补充各种微量元素和矿物质。 3. 在研究中的治疗方法 有很多新的治疗方法，如肝脏移植、采用重组腺病毒(recombinant adeno-associated virus,raav)介导的基因治疗等，部分在动物实验取得了一定的进展，为此类疾病的病 因学治疗带来了希望。 五 、黏多糖贮积病 黏多糖贮积病(mucopolysacharidosis,mps)是一组因黏多糖降解酶缺乏的疾病，使酸性黏多糖不 能完全降解，导致黏多糖积聚在机体不同组织，产生骨骼畸形、智能障碍、肝脾增大等一系列临床症状 和体征。 【发病机制】 黏多糖是结缔组织细胞间的主要成分，广泛存在于各种细胞内。黏多糖是带阴性电荷的多聚 物，重要的黏多糖有硫酸皮肤素(dermatan sulfate,ds)、硫酸肝素(heparan sulfate,hs)、硫酸角质素 436 第十六章遗传性疾病 (karatan sulfate,ks)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate,cs)、透明质酸(hyaluronic acid,ha)等，前3种是 黏多糖病的主要病理性黏多糖。这些多糖都是直链杂多糖，由不同的双糖单位连接而成，包括n-乙 酰氨基己糖和糖醛酸或者己糖组成。每个氨基葡聚糖直链约由50～100个分子组成，许多直链又同 时与一条蛋白质肽链结合、形成更大分子量的聚合体。结缔组织便是由这类聚合体所形成。多糖链 的降解在溶酶体中进行，溶酶体含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的黏多糖需不同的 溶酶体酶进行降解。已知有10种溶酶体酶参与其降解过程。其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基 葡聚糖链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出增加。患儿缺陷的酶活性常仅及正常人的1%～10%。 【临床表现】 1. 体格发育障碍 患者一般出生时正常，随年龄增大，临床症状逐渐明显，其共同特征是在出生 1年后出现生长落后，主要表现为矮小，面容较丑陋、头大、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前额和双颧突出、 毛发多而发际低、颈短等。有的类型有角膜混浊，关节进行性畸变，胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸，膝外 翻、爪形手、早期出现肝、脾大，耳聋，心脏增大等。 2. 智力发育落后 患儿精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，除is、iv型和vi型外，患者都伴有智 能落后。黏多糖病除ⅱ型为x 连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病。各型黏多糖病的酶 缺陷见表16-7。 表16-7 各型黏多糖病的分型、酶的缺陷和临床特征 ------ 型别 综合征名|酶缺陷|尿中 排出|智能 低下|丑陋 面容|骨骼 病变|肝脾 肿大|心血管 病变|眼病变 耳聋|眼病变 耳聋 ------ i h型hurler|α-l-艾杜糖酶|ds,hs|十++|十++|+++|十 十 → +++|十十一→ t++ ++ +++|十十一→ t++ ++ +++|十十一→ t++ ++ +++ ------ is型scheie|α-l-艾杜糖酶|ds,hs||十|十|+/-|十 +++|十 +++|十 +++ ------ i h/s型 hurler-scheie|α-l-艾杜糖酶|ds,hs|十|十十|十十|十|十+ +++ +/-|十+ +++ +/-|十+ +++ +/- ------ ⅱ型hunter|艾杜糖醛酸硫酸酯 酶|ds,hs|+++|++|++一 +++|++→ +++|十十→ +/- 十十 +++|十十→ +/- 十十 +++|十十→ +/- 十十 +++ ------ ⅲa型|类肝素n-硫酸酯酶|hs|++十|十|十|+→++|十|十|十 ------ sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a|sanfilippo a ------ iva型** morquio a|半乳糖胺-6-硫酸酯 酶|ks,cs||+/-|十 + +|+/-|十|十|十 ------ vi型 maroteaux-lamy|芳基硫酸酯酶|ds,hs||十++|十++|十十|++ 十++ 十|++ 十++ 十|++ 十++ 十 ------ v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷|v型sly型 β-葡萄糖醛酸酶 hs,ds 十→+十 十+ 十十 ++ 十 十 cs ·ⅲb、ⅲc、ⅲd型分别为n乙酰-α-d氨基葡糖苷酶，乙酰辅酶a:α-氨基葡糖苷-n-乙酰转移酶，n-乙酰-α-d氨基葡糖苷 ------ 6-硫酸酯酶缺陷，临床上不易区别 “vb 型为β-半乳糖苷酶缺陷，临床上不易区别 【辅助检查】 1. 尿黏多糖测定 通常用甲苯胺蓝法做定性试验，患者尿液呈阳性反应。醋酸纤维薄膜电泳， 可以区分尿中排出黏多糖的种类，进行分型参考。 2 . 骨 骼x 线检查 骨质较疏松，骨皮质变薄，颅骨增大，蝶鞍增大，脊柱后凸或侧凸，椎体呈楔形 或扁平，胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突或呈鸟嘴突，肋骨脊柱端细小，胸骨端增宽，呈飘带状，掌骨短 粗，基底变尖，指骨远端窄圆，腕骨骨化成熟延迟。 3. 酶学分析 根据测定白细胞或皮肤成纤维细胞中的特异性酶活性测定结果，可对黏多糖病 分型。 4.dna 分析 基因突变分析是分型最可靠的依据。并可以根据已经建立的表型基因型关联性 分析，指导治疗和预后。 第十六章遗传性疾病 【诊断和鉴别诊断】 1. 根据临床特殊面容和体征、x线片表现以及尿黏多糖阳性，可以作出临床诊断。 2.家族史中有黏多糖贮积病患者对早期诊断有帮助。 本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减退症、黏脂贮积病各型、甘露糖累积病、gm,神经节苷脂沉 积病等鉴别，这些疾病临床表现与黏多糖贮积病相似，但尿中黏多糖排量不增加。 【治疗原则】 以往对各型黏多糖病无病因治疗方法，近年基因工程生产的特异性酶的问世，使黏多糖病的酶替 代治疗开始在临床上应用，黏多糖病i 型 、v 型的酶替代治疗取得了较好的临床疗效。酶替代治疗对 已有中枢神经系统症状者疗效差，原因是酶无法穿透血-脑屏障，另一问题是酶替代治疗价格目前极 其昂贵，尚不能推广。 家庭如需生育第二胎，应进行遗传咨询及产前诊断。 六 、甲基丙二酸血症 甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,mma)是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要是由于甲 基丙二酰辅酶a 变位酶缺陷或其辅酶钴胺素(维生素b₂) 代谢缺陷所致。国内新生儿疾病筛查统计 的患病率约为1:34000(第20版nelson儿科学1:48000)。 【病因】 正常情况下，甲基丙二酰辅酶a 在甲基丙二酰辅酶a 变位酶及腺苷钻胺素的作用下生成琥珀酰 辅酶a, 参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶a 变位酶缺陷或腺苷钴胺素代谢异常导致甲基丙二酸、丙 酸、甲基柠檬酸等代谢物异常蓄积，引起线粒体功能障碍，脑组织病理检查可见脑萎缩、神经元细胞凋 亡、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水 肿、空泡形成等脑损伤改变。 根据酶缺陷类型，mma分为甲基丙二酰辅酶a 变位酶缺乏(mut 型)和辅酶钴胺素代谢障碍两大 类。甲基丙二酰辅酶a 变位酶编码基因为mut。辅酶钴胺素代谢障碍包括cbla、cblb、cblh、cblc、 cbld和 cblf 等合成、代谢缺陷。mut、cbla、cblb及 cblh 缺陷型仅表现为甲基丙二酸血症，故称为单纯 型甲基丙二酸血症。cblc、cbld和 cblf 缺陷型则表现为甲基丙二酸血症及同型半胱氨酸血症，故称为 mma 合并同型半胱氨酸血症。 【临床表现】 早发型患者多于1岁内起病，以神经系统症状最为严重，尤其是脑损伤，大多累及双侧苍白球，可 表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈徐动症等，并常伴发血液系统损伤，如巨幼细胞贫血，部分患者亦 出现肝肾功能损伤。甲基丙二酰辅酶a 变位酶缺陷患者发病早，大部分在出生第1周发病，出生时可 正常，但迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，出现代谢性酸中毒、呼吸困难及肌张力低下。 迟发型患者多在4~14岁出现症状，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管 及皮肤等多系统损害，儿童或青少年时期表现为急性神经系统症状，如认知能力下降、意识模糊及智 力落后等，甚至出现亚急性脊髓退行性变。 【辅助检查】 1.一般检查 常规生化检查包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳 酸及血清同型半胱氨酸测定等。 2. 串联质谱血酰基肉碱检测 测定血液中游离肉碱、乙酰肉碱、丙酰肉碱，患者血丙酰肉碱水平 及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高。 3.气相色谱-质谱尿有机酸检测 尿液中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸排量显著增 加。l 4. 酶学分析 通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞酶活性检测确定 mma酶缺陷类型。 437 438 第十六章遗传性疾病 5.dna 分析 基因突变分析是分型最可靠的依据。并可以根据已经建立的表型基因型关联性 分析，指导治疗和预后。 6. 影像学检查 甲基丙二酸血症患者脑ct、mri扫描常见对称性基底节损害。mri 显示双侧 苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。 【诊断和鉴别诊断】 mma临床表现无特异性，易于漏诊或误诊，最常见的症状是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智 力及肌张力低下。常规实验室检查无法诊断，确诊依据血丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高和 尿甲基丙二酸、甲基柠檬酸、3-羟基丙酸显著增加。但需与继发性甲基丙二酸血症鉴别，后者多因母 亲慢性胃肠和肝胆疾病、营养障碍，导致患者自胎儿期即处于维生素b₁₂及叶酸缺乏状态。 【治疗原则】 治疗原则为减少代谢毒物的生成和(或)加速其清除。 1. 急性期治疗 甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠正酸中毒为主，同时限制蛋白质摄入， 供给足够的热量。若持续高氨血症(血氨>600μmol/l),则需要通过腹膜透析或血液透析去除毒性代 谢物。补充左旋肉碱100～300mg/(kg·d) 。 维生素b₁₂1mg/d, 肌内注射，连续3～6日。应用新霉素 或甲硝唑治疗，可以降低体内甲基丙二酸的水平。 2. 长期治疗 (1)饮食治疗：限制天然蛋白质摄入，每日1.0～1.5g/kg,给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和 蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，每日1.5~2.0g/kg,在治疗过程中监测血氨基酸浓度，以防缺乏。 (2)维生素b₁₂ 有效型患者每周肌内注射维生素b₁₂ 1~2 次，每次1.0mg,部分患者可口服甲基钴 胺素500～1000μg/d。 (3)左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，常用剂量为50～200mg/(kg·d)。 (4)甜菜碱和叶酸：用于合并同型半胱氨酸血症、贫血患者，甜菜碱500～1000mg/d,口服，叶酸 10～30mg/d,口服。 (5)甲硝唑10～20mg/(kg ·d)或新霉素50mg/(kg ·d),可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应 用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。 (6)在研究中的治疗方法：针对 mma 的基因治疗在人肝细胞水平及动物整体水平均已取得了一 定的进展，为病因学治疗提供了可能。 (周文浩) 1. 胡亚美.诸福堂实用儿科学.第8版.北京：人民卫生出版社，2015 2. 沈晓明.临床儿科学.第2版.北京：人民卫生出版社，2013 3. 桂永浩.小儿内科学高级教程.北京：中华医学电子音像出版社，2016 4.kliegman rm.nelson textbook of pediatric.20th ed.philadelphia:elsevier,2015 5.scriver cr,beaudetal,sly ws,et al.the metabolic &molecular bases of inherited disease.8 ed.new york: megraw-hill medical publishing division,2001 6.nyhan wl,barshop ba,al-aqeel ai.atlas of inherited metabolic diseases.3rd ed.uk:hoder armold,2012 第 十 七 章 儿 童 急 救 儿科重症监护病房(picu)和新生儿重症监护病房(nicu)的建立与发展，为儿童危重症的急救 提供了专业化的救治场所和医护团队。儿童急救强调尽早判断和尽早救治，“现场第一目击人”及时 和有效地初步急救，既可赢得最佳抢救时机，又有助于降低伤害程度与伤害后遗症。无论是院内、还 是院外心搏骤停，应争分夺秒、在“第一时间”实施心肺复苏(cpr); 儿童与成人的cpr 程序均为 c-a-b,即胸外按压(c)-开放气道(a)- 建立呼吸(b), 但新生儿cpr 程序为a-b-c。急性呼吸衰竭是 儿科常见危重症，病理生理主要包括通气不足、弥散障碍、肺内分流、通气-血流(v/q) 比例失调四个 方面，导致低氧血症和(或)高碳酸血症。动脉血气分析是诊断和评估急性呼吸衰竭(pao₂<60mmhg、 paco₂>50mmhg) 的常规方法，但呼吸困难(窘迫)、意识改变等临床表现对于呼吸衰竭早期判断非常 重要。儿童中毒重在预防，但儿童因为年幼缺乏辨别有毒或无毒的知识和经验，急性中毒临床多见。 在毒物性质未明时，急性中毒救治以排出体内的毒物为首要措施，并采取各种措施减少毒物吸收和促 进毒物排泄，同时维持呼吸、循环等生命器官的功能；此外，同时留存可疑含毒物品(如药物、食物等) 和(或)患儿排泄物等进行毒源检验；对于毒物性质明确或高度怀疑为某种特殊物质中毒者，可用相 应特效解毒药进行治疗或诊断性治疗。 第一节儿童心肺复苏 心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation,cpr)是指在心搏呼吸骤停的情况下所采取的一系列急救 措施，包括胸外按压形成暂时性人工循环、人工呼吸纠正缺氧、电击除颤转复心室颤动等，其目的是使 心脏、肺脏恢复正常功能，以挽救生命。 【心搏呼吸骤停的病因) 引起儿童心搏呼吸骤停的主要原因，一是疾病所致，二是意外伤害，包括呼吸衰竭、新生儿窒息、 婴儿猝死综合征、外伤、败血症、神经系统疾病、溺死、中毒等。新生儿和婴儿的主要原因是先天性畸 形、早产并发症和婴儿猝死症等，而意外伤害已逐渐成为年长儿童心搏呼吸骤停的主要原因。 1.疾病状态下出现心搏呼吸骤停 (1)呼吸系统疾病急速进展：如严重哮喘、喉炎回、重症肺炎四、肺透明膜病等。与成人心搏呼 吸骤停主要原因为原发性心脏疾病不同，儿童心搏骤停主要原因为进行性呼吸衰竭或休克，又称为窒 息性心跳停止(asphyxial arrest)。 (2)心血管系统的状态不稳定：如大量失血、严重心律失常、心肌炎、心肌病、心力衰竭等。 (3)神经系统疾病急剧恶化：如昏迷患者常无足够的呼吸驱动以保证正常的通气。 (4)某些临床诊疗操作：对于有高危因素的患儿，某些诊疗操作能加重或触发心搏呼吸骤停，包 括：①气道的吸引：能引起低氧、肺泡萎陷及反射性心动过缓；②不适当的胸部物理治疗(如拍背、翻 身、吸痰等):可使更多的分泌物溢出，阻塞气道，也可使患儿产生疲劳；③任何形式的呼吸支持(如人 工呼吸机的应用)的撤离：患者必须从以前的人工呼吸转变为自主呼吸做功，如降低吸入氧浓度、撤离 cpap 或机械通气、拔除气管插管等；④安有人工气道的患儿气管插管发生堵塞或脱开；⑤镇静剂的应 用：如麻醉剂(包括外科手术麻醉剂的使用)、镇静药和止咳药的应用所致的呼吸抑制；⑥各种操作： 如腰椎穿刺、心包穿刺、鼻胃管放置、气管插管、心血管介入治疗操作等；⑦高危婴儿喂养时由于吞咽- 440 第十七章儿童急救 呼吸的不协调也可引起心搏呼吸骤停。应特别注意循环的失代偿表现，包括外周循环不良、心动过 缓、呼吸形式的改变或呼吸暂停、发绀、对刺激的反应性下降等。有上述表现时应尽可能停止相关的 操作，并给以生命支持。 2. 意外伤害 如外伤、车祸、溺水、触电、雷击、烧伤、误服药品或毒品、甚至自杀等，应加强在乘 车儿童安全座椅的使用、儿童安全知识、珍爱生命等方面的教育，防止意外的发生。 【心搏呼吸骤停的诊断】 临床表现为突然昏迷，部分有一过性抽搐、呼吸停止、面色灰暗或发绀二 、瞳孔散大和对光反射消 失、大动脉(颈、股、肱动脉)搏动消失、听诊心音消失，如做心电图检查可见等电位线、电机械分离或 心室颤动 等。 心搏呼吸骤停的诊断并不困难。一般患儿突然昏迷及大血管搏动消失即可诊断；但在上述紧急 情况下，触诊不确定有无大血管搏动亦可拟诊(10秒),而不必反复触摸脉搏或听心音，以免延误抢救 时机。 【生存链】 为获得心搏呼吸骤停后最佳的生存率和生命质量，生存链(chain of survival)分成院外和院内两条 急救体系。院外心搏骤停(ohca)生存链包括识别和启动应急反应系统、即时高质量心肺复苏、快速 除颤、基础及高级急救医疗服务、高级生命维持和骤停后护理；院内心搏骤停(ihca) 生存链包括监测 和预防、识别和启动应急反应系统、即时高质量心肺复苏、快速除颤、高级生命维持和骤停后护理。 1. 基本生命支持(basic life support,bls) 即心搏呼吸骤停后的现场急救，包括快速判断 和尽早实施心肺复苏、如开放气道(airway,a)、人 工 呼 吸(breathing,b)和胸外按压(chest compressions/circulation,c),以及迅速启动应急反应系统。受过训练的医务人员或非医务人员都可以 实施bls,其是自主循环恢复(return of spontaneous circulation,rosc)、挽救心搏呼吸骤停患者生命的 基础。 2. 高级生命支持(advanced life support,als) 为心肺复苏的第二阶段，是在bls 基础上， 在不导致胸外按压明显中断和电除颤延迟的情况下，建立血管通路、使用药物、电除颤、气管插管、使 用人工呼吸器、进行心电监测等，以维持更有效的通气和循环、最大限度地改善预后。儿童心搏呼吸 骤停后对人工通气或供氧有反应，或需要als 时间<5分钟，复苏后神经系统正常的可能性较大。 3.心肺复苏后的综合治疗 主要针对rosc 后的治疗和护理，包括监测与保护心、肺、肝、肾、脑 等重要脏器的功能，判断与治疗诱发心搏呼吸骤停的原发疾病和并发症，提供必要的复苏后康复训练 等。心肺复苏后的综合治疗需要多学科联合，对提高心搏呼吸骤停患者的生存率和生活质量非常 重要。 【心搏呼吸骤停的处理】 对于心搏呼吸骤停，现场抢救(first aid)十分必要，应争分夺秒地进行。强调黄金4分钟，即在4 分钟内进行 bls,并在8分钟内进行 als。 1.迅速评估和启动应急反应系统 包括迅速评估环境对抢救者和患儿是否安全、评估患儿的反 应性和呼吸(5~10秒之内作出判断)、检查大血管搏动(婴儿触摸肱动脉 、儿童触摸颈动脉或股动 脉 ，10秒之内作出判断),迅速决定是否需要cpr。 2. 迅速实施cpr 迅速和有效地cpr 对于自主循环恢复(rosc) 和避免复苏后神经系统后遗 症至关重要。婴儿和儿童cpr 程序为c-a-b 方法 ，即：胸外按压(c)、开放气道(a) 和建立呼吸 (b) 。对于新生儿，心搏骤停主要为呼吸因素所致(已明确为心脏原因者除外),其cpr程序为a-b-c 方法(详见第六章第四节)。 (1)胸外按压(c): 当发现患儿无反应、没有自主呼吸或只有无效的喘息样呼吸时，应立即实施 胸外按压，其目的是建立人工循环。 第十七章儿童急救 441 使用双指按压法：将两手指置于乳头连线下方按压胸骨(图17-1);或使用双手环抱拇指按压法：将两 手掌及四手指托住两侧背部，双手大拇指按压胸骨下三分之一处(图17-2)。对于儿童，可用单手或 双手按压胸骨下半部；单手胸外按压时，可用一只手固定患儿头部，以便通气；另一手的手掌根部置于 胸骨下半段，手掌根的长轴与胸骨的长轴一致(图17-3);双手胸外按压时，将一手掌根部重叠放在另 一手背上，十指相扣，使下面手的手指抬起，手掌根部垂直按压胸骨下半部(图17-4)。注意不要按压 到剑突和肋骨。按压深度至少为胸部前后径的三分之一(婴儿大约为4cm、儿童大约为5cm、青春期 儿童最大不超过6cm )。按压频率为100～120次/分，每一次按压后让胸廓充分回弹，双手不可在 每次按压后倚靠在患者胸上，以保障心脏血流的充盈。应保持胸外按压的连续性，尽量减少胸外按压 的中断(<10秒 ) 。 图17-1 双指按压法(用于新生儿和小婴儿) 图17-2 双手环抱拇指按压法(用于新生 儿和小婴儿) 图17-3 单手按压法(适用于儿童) 图17-4 双手按压法(适用于儿童和成人) (2)开放气道(a): 儿童、尤其是低龄儿童主要为窒息性心搏骤停，因此，开放气道(a) 和实施有 效的人工通气(b) 是儿童心肺复苏成功的关键措施之一。首先应清理口、咽、鼻分泌物、异物或呕吐 物，必要时进行口、鼻等上气道吸引；开放气道多采取仰头抬颏法(head tilt-chin lift maneuver):用一只 手的小鱼际(手掌外侧缘)部位置于患儿前额，另一只手的示指、中指置于下颏将下颌骨上提，使下颌 角与耳垂的连线和地面垂直；注意手指不要压颏下软组织，以免阻塞气道(图17-5);疑有颈椎损伤者 可使用托颌法(jaw thrust):将双手放置在患儿头部两侧，握住下颌角向上托下颌，使头部后仰程度为 下颌角与耳垂连线和地面成60°(儿童)或30°(婴儿)(图17-6);若托颌法不能使气道通畅，应使用仰 头拾颏法开放气道。 (3)建立呼吸(b) 1)口对口人工呼吸：此法适合于现场急救。操作者先深吸一口气，如患儿是1岁以下婴儿，可将 442 第十七章儿童急救 图17-5 仰头抬颏法开放气道 图17-6 托颌法开放气道 嘴覆盖口和鼻； 如果是较大的婴儿或儿童，用口对口封住，拇指和示指紧捏住患儿的鼻子，保持其头 后倾 ；将气吹入，同时可见患儿的胸廓抬起。停止吹气后，放开鼻孔，使患儿自然呼气，排出肺内气 体。应避免过度通气。 口对口人工呼吸即使操作正确，吸入氧浓度也较低(<18%);操作时间过长时施救者容易疲劳， 也有感染疾病的潜在可能，如条件允许、或医院内的急救，应尽快采取如下辅助呼吸的方法。 2)球囊-面罩通气(bag-mask ventilation) : 如果只需短期通气，球囊-面罩通气与气管插管一样 有效，且相对更安全。常用的气囊通气装置为自膨胀气囊(婴儿和低龄儿童容积至少450～500ml,年 长儿童容积为1000ml),可输入空气或氧气，在氧气流量为10l/min时，递送的氧浓度为30%～80%。 配有贮氧装置的气囊可以提供60%～95%高浓度氧气，氧气流量应维 持为10～15l/min。气囊常配有压力限制活瓣装置，压力水平在35~ 40cmh₂o。面罩应紧密盖在面部、覆盖住患儿口鼻，并托颌保证气道 通畅。可采取“ec” 钳方式进行球囊-面罩通气：中指、无名指、小指呈 e字型向面罩方向托颌，拇指和示指呈c 字型将面罩紧紧扣在面部 (图17-7)。在上述操作时应观察患儿的胸廓起伏以了解辅助通气的 效果；如无有效通气(表现为胸廓抬动不明显)应考虑是否仍存在气 道梗阻(如气管异物未排出等)。 3)胸外按压(c) 与人工呼吸(b) 的协调：单人复苏婴儿和儿童时， 在胸外按压30次和开放气道后，立即给予2次有效人工呼吸，即胸外按 压和人工呼吸比为30:2;若为双人复苏则为15:2。若高级气道建立后，胸外按压与人工呼吸不再进 行协调，胸外按压以100～120次/分的频率不间断地进行；呼吸频率为8～10次/分(即每6～8秒给 予1次呼吸),注意避免过度通气。如果有2个或更多的救助者，可每2分钟交换操作，以防止实施胸 外按压者疲劳，导致胸外按压质量及效率降低。 (4)除颤(defibrillation,d) :在能够获取自动体外除颤器(automated external defibrillator,aed) 或手动除颤仪的条件下进行。医院外发生且未被目击的心搏骤停先给予5个周期的cpr(约2分 钟),然后使用aed 除颤；若有人目击的心搏骤停或出现室颤或无脉性室性心动过速时，应尽早除颤。 婴儿首选手动型除颤仪图 ，<8岁儿童首选带有儿童衰减器系统的aed,也可使用普通aed。除颤初 始能量一般为2j/kg, 难治性室颤可为4j/kg; 随后除颤能量可升至4j/kg 或以上，但不超过10j/kg 。 除颤后应立即恢复cpr,尽可能缩短电击前后的胸外按压中断时间(<10秒)。2分钟后重新评估心 跳节律。 3. 迅速启动应急反应系统 如果有2人参与急救，则1人在实施cpr的同时，另1人迅速 启动应急反应系统(如电话联系“120”或附近医院的急救电话)和获取aed 或手动除颤仪。如 果只有1人实施cpr, 则在实施5个循环的cpr(30:2 的胸外按压和人工呼吸)后，迅速启动应 急反应系统和获取 aed或手动除颤仪，并尽快恢复cpr, 直至急救医务人员抵达或患儿开始自 第十七章儿童急救 主呼吸(rosc)。 4.高级生命支持(al s) 是在 bls 基础上，及时转运到有条件的医疗急救中心，建立血管通 路、应用药物、放置气管、电除颤、心电监护、对症处理复苏之后的症状等。有效的als 依赖于前期高 质量的cpr,尤其是正确的胸外按压(“c” 步骤);对于以窒息性心搏骤停最为常见的儿童crp而言， 有效通气(“b” 步骤)同样至关重要。条件允许时(如在医院内、医疗团队参与、有急救设备等),bls 和 als应同时进行；如一人实施胸外按压，一人进行通气(包括建立高级气道),其他人准备除颤仪、 心电监护、建立输液通道、准备急救药物和计算药物剂量等。 (1)高级气道通气(advanced airway ventilation):包括放置口咽或鼻咽气道、喉面罩通气道、气管 插管、食管-气管联合导气管等。 1)口咽气道(oropharyngeal airways)8和鼻咽气道(nasopharyngeal airways):能够避开舌头和软 腭，有助于维持气道开放；前者适用于没有咽反射者，后者适用于有咽反射者；宜注意导管的大小与放 置的长度。 2)喉面罩通气道(laryngeal mask airway,lma):用于球囊-面罩通气不成功又未进行气管插管者。 与年长儿童和成人相比，年幼儿童 lma 置入相关的并发症发生率较高。 3)气管插管 ：当需要持久通气时，或面罩吸氧不能提供足够通气时，就需要用气管内插管代替 面罩吸氧。无囊气管导管(uncuffed endotracheal tube,uett)和有囊气管导管(cuffed endotracheal tube,cett)均可用于婴儿和儿童。气管导管内径大小可根据患儿年龄选择。若用uett,导管内径 <1岁3.5mm,1~2 岁 4mm,>2岁可用公式进行估算：[4+(年龄/4)]mm;若 用cett,导管内径：<1岁 3mm,1~2 岁3.5mm,>2岁可用公式进行估算：[3.5+(年龄/4)]mm。插管后可继续进行皮囊加压通 气，或连接人工呼吸机进行机械通气。 4)食管-气管联合导气管(esophageal-tracheal combitube,etc):为双腔导管，一个腔是盲端，用作 食管堵塞气道；另一个腔远端开放，作为标准的气管导管。etc 用于没有反应、没有咽反射的患者；可 在自然体位插管，可盲插，插入迅速，可用于气管导管插管失败的解救措施之一。 (2)供氧：自主循环尚未恢复前，推荐使用100%纯氧；rosc 后，动态检测动脉血氧饱和度，应逐 步调整供氧，以保证动脉血氧饱和度维持在94%～99%。 (3)建立与维持输液通路：建立血管通路是使用药物、补充液体和获取血液标本之必需。中心静 脉通路具有许多优点，但由于建立中心静脉通路耗时较多，因此周围静脉通路常为首选；必要时可同 时建立周围静脉和中心静脉通路。静脉通路不能迅速建立(>90秒)时，应建立骨内通路(i0)。骨内 通路适用于任何年龄，是一种安全、可靠并能快速建立的给药途径。如果静脉通路和骨内通路均未能 及时建立，利多卡因、肾上腺素、阿托品、纳洛酮等脂溶性药物可经气管通路(et) 给药；气管内途径给 药的药物最佳剂量尚未确定，一般利多卡因和纳洛酮的剂量为静脉用药剂量的2~3倍，肾上腺素剂 量为静脉用药剂量的10倍；如果在cpr 过程中气管内给药，可短暂停止胸外按压后注入药物，用至少 5ml 的生理盐水冲洗气道，然后立即给予连续5次的正压通气。 (4)药物治疗：主要作用包括抗心律失常、纠正休克、纠正电解质和酸碱失衡、维持心输出量和复 苏后稳定等，有条件应尽快给予。常用急救药物有： 1)肾上腺素：儿科患者最常见的心律失常是心脏停搏和心动过缓，肾上腺素有正性肌力和正性 频率作用，能升高主动脉舒张压和冠状动脉灌注压。iv 或 i0 给药剂量为0.01mg/kg(1:10000 溶液 0.1ml/kg), 最大剂量为1mg;et给药剂量为0.1mg/kg, 最大剂量为2.5mg;必要时间隔3～5分钟重复 1次，注意不能与碱性液体同一管道输注。 2)碳酸氢钠：由于心搏骤停后出现的酸中毒多为呼吸性酸中毒合并高乳酸性代谢性酸中毒，因 此不主张常规给予碳酸氢钠。心搏骤停或严重休克时，血气分析可能无法准确反映机体酸中毒程度， 碳酸氢钠过量使用可影响组织内氧的输送，引起低血钾、低血钙和高钠血症，降低室颤阈值和导致心 肌功能不全。在抢救中毒、高血钾所致的心搏骤停以及较长时间心搏骤停时，需要使用碳酸氢钠；首 443 444 第十七章儿童急救 次剂量为1mmol/kg,iv或 i0 缓慢注入。当自主循环建立及抗休克液体输入后，碳酸氢钠的用量可依 血气分析的结果而定。 3)阿托品：可提高心率，改善心动过缓，传统上被用作心室停搏或心动过缓、无脉心电活动 (pea) 时的常规治疗药物。iv 或 i0 剂量为0.02mg/kg,et 剂量为0.04～0.06mg/kg,间隔5分钟可 重复使用。最小剂量为0.1mg,单次最大剂量为0.5mg;抢救有机磷农药中毒时需要更高剂量的阿托 品。但有证据显示，pea或心室停搏时使用阿托品没有治疗效果，目前已不再推荐阿托品作为心肺复 苏的常规治疗药物。 4)葡萄糖：高血糖和低血糖均可导致脑损伤，因此危重患儿应床旁监测血糖浓度。儿童糖原储 备有限，当机体能量需要增加时，可导致低血糖；应给予葡萄糖，0.5～1.0g/kg,iv 或 i0 给药；新生儿 用10%葡萄糖5～10ml/kg, 婴儿和儿童用25%葡萄糖2～4ml/kg, 青少年用50%葡萄糖1～2ml/kg。 cpr后常出现应激性、一过性高血糖；cpr期间宜用无糖液，血糖高于10mmol/l即要控制，cpr后伴 高血糖的患儿预后差。 5)钙剂：儿童cpr 不常规应用钙剂；只有在已证实的低钙血症、钙通道阻滞剂过量、高镁血症或 高钾血症时才给予钙剂。剂量：10%葡萄糖酸钙100～200mg/kg(1～2ml/kg) 或10%氯化钙20mg/kg (0.2ml/kg),单次最大剂量为2g。 6)纳洛酮：用于阿片类药物过量。剂量：<5岁或体重≤20kg者为0.1mg/kg,≥5岁或体重≥20kg 者为2mg,iv或 i0 或 et 给药。 7)腺苷：抑制窦房结和房室结活性，是终止有症状性室上性心动过速的有效药物。首剂0.1mg/ kg(最大剂量6mg), 快速推注，重复剂量0.2mg/kg(最大剂量12mg); 随后快速滴注生理盐水，以促进 药物输送到中央循环(利用中心静脉通路输入效果最佳)。应在心电监护下用药。腺苷不得用于预 激综合征(w-p-w综合征)和非规则宽qrs波群心动过速(qrs 波时限>0.09秒),因为它会导致心 律变成室颤。 8)胺碘酮：用于多种心律失常，尤其是室性心动过速；对于室颤，经cpr、2～3次电除颤、注射肾 上腺素无效，可使用胺碘酮。剂量为5mg/kg,iv 或 i0 给药，可重复给药2次至总剂量达15mg/kg,单 次最大剂量为300mg。用药时应检测心电图和血压，心搏停止时可快速负荷；若已出现灌注心率，给 药要慢(20～60分钟);慎与其他延长qt间期的药物合用。 9)利多卡因：用于复发性室性心动过速、室颤和频发性室性期外收缩以及电复律无效时。iv 或 i0 负荷剂量为1mg/kg,维持剂量为20～50μg/(kg·min)。 (5)其他治疗：对复苏后患儿出现的低血压、心律失常、颅内高压等应分别给以预防及处理。 第二节急性呼吸衰竭 呼吸衰竭(respiratory failure)是指肺不能提供足够的氧气(低氧性呼吸衰竭，hypoxemic respiratory failure)或排出二氧化碳(高碳酸血症性呼吸衰竭，hypercapnia respiratory failure)以满足机体代谢需 要，导致动脉血氧分压降低和(或)二氧化碳分压增加。患儿有呼吸困难(窘迫)的表现，如呼吸音降 低或消失、吸气时有辅助呼吸肌参与，出现吸气性凹陷以及意识状态的改变。儿童呼吸衰竭多为急性 呼吸衰竭，是导致儿童心搏呼吸骤停的主要原因，具有较高的死亡率。 呼吸衰竭常以血气分析指标来判断(在海平面、呼吸室内空气、静息状态、排除发绀性心脏病的前 提下),低氧性呼吸衰竭系指pao₂<60mmhg;高碳酸血症性呼吸衰竭(又称为通气衰竭，ventilatory fail ure)系指paco₂>50mmhg。根据上述结果，传统上呼吸衰竭分为两型，i 型呼吸衰竭：缺氧而无二氧 化碳潴留(pao₂<60mmhg,paco₂降低或正常);ⅱ型呼吸衰竭：缺氧伴co₂潴留(pao₂<60mmhg,paco₂ >50mmhg)。值得重视的是：病人的总体情况、呼吸困难(窘迫)等临床表现，对于呼吸衰竭的早期判 断尤为重要。 第十七章儿童急救 【病因与病理生理】 呼吸衰竭主要病理生理是呼吸系统不能有效地在空气-血液间进行氧和二氧化碳的气体交换，包 括通气不足、弥散障碍、肺内分流、通气-血流(v/q) 比例失调四个方面，导致低氧血症和高碳酸血症。 根据年龄，常见的引起呼吸障碍的原发疾病有： 1. 新生儿 详见第六章第八节。 2.2岁以下儿童 (1)支气管肺炎。 (2)哮喘持续状态 (3)喉炎。 (4)先天性心脏病。 (5)气道异物吸入。 (6)先天性气道畸形(气管蹼、囊肿、大叶肺气肿等)。 (7)较大腺样体或扁桃体所致的鼻咽梗阻。 3.2岁以上儿童 (1)哮喘持续状态。 (2)多发性神经根炎。 (3)中毒。 (4)溺水。 (5)脑炎。 (6)损伤。 根据引起呼吸衰竭的原发病因不同，分为：①肺部疾病：包括气道、肺泡、肺循环等病变，如重症支 气管肺炎、哮喘持续状态、气胸等。临床上以低氧血症为主，患儿常有呼吸困难、呼吸做功增加。②呼 吸泵功能障碍：中枢神经系统和呼吸肌类似于驱动呼吸发生的呼吸泵，中枢神经系统疾病、神经-肌肉 疾病或肌肉功能障碍时，可导致通气不足、肺泡通气量减少和高碳酸血症；低氧血症在呼吸泵衰竭时 也可出现，可通过给氧和正压通气纠正。 【临床表现】 1. 原发疾病的临床表现 如肺炎、脑炎等症状和体征。 2. 呼吸衰竭的早期表现 常有呼吸窘迫的表现，如呼吸急促、鼻翼扇动、胸壁吸气性凹陷、喘息、 呼吸困难等；新生儿及较小的婴儿由于存在呼气时将会厌关闭以增加呼气末正压的保护机制，可在呼 气时出现呻吟。由于呼吸泵衰竭所致的呼吸衰竭在早期无明显的呼吸窘迫表现，在临床上相对不易 发现。例如，患儿有神经-肌肉性疾病可引起肺泡通气不足，而此时的吸气性凹陷并不出现，只有从呼 吸浅表或呼吸频率异常减慢等线索中发现。 3. 重要脏器的功能异常 儿童呼吸衰竭除原发疾病如肺炎、脑炎等症状和体征外，低氧、高碳酸 血症、酸中毒等足以导致重要脏器的功能异常，包括： (1)心血管系统：中等程度的低氧和高碳酸血症可引起心率和心排出量的增加，而严重低氧血症 可致心排出量降低。中等程度的低氧血症可使心律失常的机会增加。低氧和高碳酸血症可引起肺血 管阻力增加。 (2)呼吸系统：在外周和中枢化学感受器正常状态下，呼吸衰竭时患儿的每分通气量增加；随气 道阻塞程度的加重，辅助呼吸肌常参与呼吸运动。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syn- drome,ards)是急性呼吸衰竭中较为严重的典型病症。由于严重的肺损伤而影响肺的气体交换、肺 顺应性降低、胸部x 线片显示肺弥漫性浸润。儿童ards的常见触发因素有：严重的窒息、休克、脓毒 症、心脏外科手术后并发症、肺的化学损伤、血液系统恶性肿瘤、重症肺炎，尤其是重症病毒性肺炎如 流感、副流感、禽流感等。 445 446 第十七章儿童急救 (3)中枢神经系统：因低氧和高碳酸血症，可出现头疼、神志模糊、嗜睡、激惹和焦虑等。 (4)肾脏：呼吸衰竭可导致钠、水排出减少。 (5)血液系统：慢性的呼吸衰竭可引起红细胞增多，由于血二氧化碳分压增加、氧离曲线右移，使 红细胞携带的氧在外周更易释放。 (6)代谢：由于无氧代谢，乳酸产生增加，使血 ph 值明显降低。 【急性呼吸衰竭的诊断和评估】 1.根据临床表现进行诊断和评估 动脉血气分析指标是诊断和评估急性呼吸衰竭的常规方法， 但临床症状和体征对诊断和病情判断亦十分重要。儿童的呼吸系统代偿能力有限，故早期认识呼吸 衰竭很重要；应尽可能预测呼吸衰竭的发生，避免气体交换障碍的发生。当怀疑有呼吸衰竭时，应快 速评估患儿的通气状态，包括呼吸运动是否存在及强弱程度、呼吸频率、呼吸运动幅度、是否存在发绀 及上呼吸道梗阻。此外，在低氧及高碳酸血症时，患儿常有意识状态的改变，如少哭、少动、意识模糊 与激惹交替等。 当患儿出现明显的呼吸困难且影响到重要脏器的功能，尤其是出现呼吸暂停时，往往提示为严重 的呼吸衰竭。在处理已出现的呼吸衰竭伴低氧时，不必等待患儿只吸空气(21% o₂) 状态下的血气分 析值，应立即纠正低氧血症，再针对引起呼吸衰竭的原发病进行诊断和治疗。 2.对肺气体交换障碍程度的评估 血液气体分析在呼吸衰竭的评估中有重要地位。pao₂< 60mmhg 和(或)paco₂>50mmhg 作为呼吸衰竭的诊断标准，是较客观可操作的指标，可反映氧合和通 气状态。但pao₂ 也受心脏右向左分流的影响，paco₂ 在慢性碱中毒时可代偿性增加，而这些情况本身 并非呼吸系统问题，在这些情况下，单凭血气分析指标不能诊断为呼吸衰竭。对于呼吸衰竭患儿在用 氧情况下，单凭动脉血氧分压(pao₂) 不能反映低氧程度和肺部病变的进展或好转，此时应采用包含 吸入氧浓度因素的评估指标，如肺泡-动脉氧分压差(a-ado₂)。 当评估氧合状态时应同时考虑血氧分 压与给氧的浓度，此时采用a-ado₂能对呼吸衰竭的严重程度及变化作定量的判断。 a-ado₂= (713mmhg×fio₂)-[(paco₂/0.8)+pao₂]。 该指标的基本原理是：肺弥散功能正常时肺泡氧分压(通 过肺泡气体方程式计算：pao₂=713mmhg×fio₂-paco₂/0.8) 与动脉血氧分压(pao₂) 的差值很小 (<10mmhg); 当肺部疾病严重而影响气体弥散或存在肺内或肺外(心脏水平)分流时，肺泡氧分压与 动脉血氧分压差值增大，差值越大疾病程度越重。该指标可作为动态评估用。在临床上也常用 pao₂/fio₂作为呼吸衰竭严重程度的评估指标，其意义与(a-ado₂) 类似，且不需要计算pao₂,便于应 用。该比值越小，肺部疾病越重。临床上将pao₂/fio₂<300 诊断为急性肺损伤、pao₂/fio₂<200诊断 为急性呼吸窘迫综合征(ards) 。动脉血 paco₂水平直接反映了肺泡通气量的变化，它一般不受吸入 氧浓度的影响，paco₂的显著增高往往是需要机械辅助通气的指证。血ph 值往往结合paco₂水平分 析，判断是代谢性还是呼吸性酸碱平衡紊乱，这在呼吸衰竭的临床评估中也十分重要。 【治疗】 呼吸衰竭治疗目标是恢复正常的气体交换，同时使并发症减少到最小程度。 1.一般治疗 包括将患儿置于舒适的体位，如俯卧位对需要呼吸支持患儿的通气及预后更为有 利。胸部物理治疗，如给予翻身、拍背、吸痰等，使气道保持通畅，减少呼吸道阻力和呼吸做功，是呼吸 衰竭治疗的辅助措施。适当的营养支持、合理的液体平衡对原发病恢复、气道分泌物排出和保证呼吸 肌正常做功有重要意义。 2. 原发疾病的治疗 应尽快治疗诱发呼吸衰竭的原发疾病，如先天性心脏病心力衰竭肺水肿所 致呼吸功能不全，应采用强心药和利尿剂；对于哮喘持续状态，应用抗炎、解除气道痉挛等措施；对于 肺部感染，选用合理的抗感染治疗等。 3. 氧疗与呼吸支持 (1)无创性通气支持：低氧血症较高碳酸血症的危害更大，而用氧相对比较安全，故在呼吸衰竭 早期应给予吸氧；并可在启动辅助机械通气前，尝试使用无创性通气支持方法。单纯供氧常用鼻导 第十七章儿童急救 447 管、普通面罩口和非再吸面罩(non-rebreather face mask)方法，供氧分别高达4l、10l和15l;供氧和无 创性气道内正压支持：新生儿和体重<8kg患儿可采取鼻cpap (经鼻持续气道内正压通气),年长 儿或体重>8kg患儿可采取 bipap(双水平气道内正压通气)。 (2)人工机械通气：尽管吸氧可能纠正低氧，严重的呼吸衰竭常常需要机械通气。目前，机械通 气已成为呼吸衰竭治疗的主要手段。机械通气的适应证常根据患儿有持续或进行性的气体交换障 碍、呼吸暂停以及呼吸衰竭严重影响其他脏器功能等考虑。 4.特殊的呼吸支持 对重症呼吸衰竭在常规呼吸支持无效的情况下，可给予特殊的呼吸或生命 支持，包括： (1)体外膜氧合(ecmo): 原理是通过插管将非氧合血引出体外，通过膜氧合器进行氧合，再进 入患者循环，起到人工肺的作用。ecmo 在新生儿和小婴儿常规机械呼吸无效、危及生命的难治性呼 吸衰竭并预计短时间能够解决问题时使用。而对于非新生儿，ecmo与常规机械通气的优势尚不 明确。 (2)液体通气：全氟化碳液体对氧和二氧化碳高度溶解，对气流的阻力很低，能显著降低表面张 力。以全氟化碳液体进行气体交换或部分液体通气(全氟化碳液体仅补充功能残气量，潮气量以常规 呼吸机提供)能增加肺顺应性、改善氧合、降低二氧化碳分压及增加ph值。 (3)高频通气：越来越多被用于急性呼吸衰竭。ards应用高频通气时通常将平均气道压较常频 呼吸机提高，可提高氧合，且心排出量不受影响，气漏发生率也未增加。在某些情况下(如支气管胸膜 瘘),高频通气效果明显优于常规呼吸机。 (4)吸入 no:可选择性扩张肺血管，降低肺血管阻力，改善氧合。 (5)吸入氦气：有助于改善气道异常所致的呼吸衰竭，如急性喉炎。 (6)肺泡表面活性物质：经气管插管注入肺泡表面活性物质，有助于 ards患儿改善氧合和提高 生存率。 第三节儿童急性中毒 某些物质接触人体或进入体内后，与体液和组织相互作用，破坏机体正常的生理功能，引起暂时 或永久性的病理状态或死亡，这一过程称为中毒。儿童急性中毒(acute poisoning)多发生在婴幼儿至 学龄前期，是儿科急诊的常见疾病之一。婴幼儿时期常发生误服药物中毒，而学龄前期主要为有毒物 质中毒。儿童的中毒与周围环境密切相关，常为急性中毒。儿童接触的各个方面，如食物、环境中的 有毒动、植物，工、农业的化学药品、医疗药物、生活中使用的消毒防腐剂、杀虫剂和去污剂等，都可能 发生中毒或意外事故。造成儿童中毒的原因主要是由于年幼无知，缺乏生活经验，不能辨别有毒或无 毒。婴儿时期往往拿到东西就放入口中，使接触毒物的机会增多。因此，儿童中毒的诊断和急救工作 显得十分重要。 【中毒的途径) 1.消化道吸收 为最常见的中毒形式，可高达90%以上。毒物进入消化道后可经口腔黏膜、胃、 小肠、结肠和直肠吸收，但小肠是主要吸收部位。常见的原因有食物中毒、药物误服、灭鼠或杀虫剂中 毒、有毒动植物中毒、灌肠时药物剂量过量等。 2.皮肤接触 儿童皮肤较薄，脂溶性毒物易于吸收；毒物也可经毛孔到达毛囊，通过皮脂腺、汗 腺吸收。常见有穿着有农药污染的衣服、蜂刺、虫咬、动物咬伤等。 3. 呼吸道吸入 多见于气态或挥发性毒物的吸入。由于肺泡表面积大、毛细血管丰富，进入的 毒物易迅速吸收，这是气体中毒的特点。常见有一氧化碳中毒、有机磷吸入中毒等。 4.注射吸收 多为误注药物。如毒物或过量药物直接注入静脉，被机体吸收的速度最快。 5.经创伤口、创伤面吸收 如大面积创伤而用药不当，可经创面或创口吸收中毒。 448 第十七章儿童急救 【中毒机制) 因毒物种类难以统计，很难了解所有毒物的中毒机制，常见的中毒机制包括： 1. 干扰酶系统 许多毒物或代谢产物是通过抑制酶的活性而产生毒性作用。如有机磷农药抑 制胆碱酯酶、氰化物抑制细胞色素氧化酶等。 2.抑制血红蛋白的携氧功能 如一氧化碳中毒使氧合血红蛋白形成碳氧血红蛋白、亚硝酸盐中 毒形成高铁血红蛋白，使携氧功能丧失，造成机体缺氧。 3.直接化学性损伤 如强酸、强碱化学物质误服。 4.作用于核酸 如烷化剂氮芥和环磷酰胺，使 dna 烷化，形成交叉连接，影响其功能。 5. 变态反应 由抗原-抗体作用在体内激发各种异常的免疫反应。 6.麻醉作用 部分强亲脂性毒物如苯、汽油、煤油等有机溶剂、吸入性麻醉药可通过血-脑屏障 蓄积于脑细胞膜而抑制脑细胞的功能。 7.干扰细胞膜或细胞器的生理功能 如河豚毒素、酚类、卤碳水化合物和一些重金属等可破坏 细胞膜、细胞器，干扰细胞膜的离子运动、膜兴奋性和能量代谢而产生毒性作用。 8. 其他。 【毒物在人体内的分布与排泄】 1. 毒物的分布 主要在体液和组织中，影响分布的因素有毒物与血浆蛋白的结合力、毒物与组 织的亲和力等。 2. 毒物的排泄 可经肾、胆道或肠道排泄；部分毒物在肠内可被再吸收形成肠-肝循环，导致从体 内延缓排泄。其他排泄途径有经汗腺、唾液腺、乳汁排至体外；有害气体则经肺排出。 【中毒的诊断】 1. 病史 包括发病经过、病前饮食内容、生活情况、活动范围、家长职业、环境中有无有毒物品和 药品、经常接触哪些人、同伴儿童是否同时患病等。在急性中毒的诊断中，家长或年长患儿如能告知 中毒经过，则诊断较为容易。否则，由于中毒种类多，加上儿童，尤其是婴幼儿不会陈述病情，诊断较 为困难。 临床症状与体征常无特异性，儿童急性中毒首发症状多为腹痛、腹泻、呕吐、惊厥或昏迷，严重者 可出现多脏器功能衰竭。 2. 体格检查 要注意有重要诊断意义的中毒特征，如呼气、呕吐物是否有与某种物质相关的特 殊气味，出汗情况，口唇甲床是否发绀或樱红，皮肤色泽，呼吸状态，瞳孔和心律失常等。同时还需检 查衣服、皮肤及口袋中是否留有毒物，以提供诊断线索。 3. 毒源调查及检查 现场检查需注意患儿周围是否留有剩余毒物，如敞开的药瓶或散落的药 片、可疑的食物等，尽可能保留病人饮食、用具以备鉴定。仔细查找吐出物、胃液或粪便中有无毒物残 渣；若症状符合某种中毒，而问不出中毒史时，可试用该种中毒的特效解毒药作为诊断性治疗。有条 件时应采集病人呕吐物、血、尿、便或可疑的含毒物品进行毒物鉴定，这是诊断中毒的最可靠方法。 【中毒的处理) 急性中毒的处理原则是立即治疗，否则会失去抢救机会；在毒物性质未明时，按一般的中毒治疗 原则抢救患儿，以排出体内的毒物为首要措施，尽快减少毒物对机体的损害；维持呼吸、循环等生命器 官的功能；采取各种措施减少毒物的吸收，促进毒物的排泄。 1.现场急救 使患儿稳定，呼吸道保持通畅、呼吸有效及循环良好是非常重要的。应监测患儿 的血氧饱和度、心率和心电图，建立静脉输液通路，对呼吸抑制或气道阻塞患儿应给予气管插管人工 呼吸机，如明确是阿片类药物中毒所致的呼吸抑制，则可先用阿片类受体拮抗剂治疗，使呼吸恢复。 2. 毒物的清除 根据中毒的途径、毒物种类及中毒时间采取相应排毒方式。 (1)排出体内尚未吸收的毒物：大多数毒物经消化道或呼吸道很快被吸收，许多毒物可经皮肤吸 第十七章儿童急救 收。一般来说，液体性药(毒)物在误服后30分钟内被基本吸收，而固体药(毒)物在误服后1～2小 时内被基本吸收，故迅速采取措施减少毒物吸收可使中毒程度显著减轻。 1)催吐：适用于年龄较大、神志清醒和合作的患儿。可用手指、筷子、压舌板刺激咽部引起反射 性呕吐。有严重心脏病、食管静脉曲张、溃疡病、昏迷或惊厥病人，强酸或强碱中毒、汽油、煤油等中毒 及6个月以下婴儿不能采用催吐。催吐一般在中毒后4～6小时内进行。由于儿童呕吐反射自我保 护能力差，催吐易导致误吸以及胃食管穿孔，催吐应慎重。 2)洗胃：目的是清洗出尚在胃内的毒(药)物，并可进行毒物鉴定。方法是经鼻或经口插入胃管后， 用50ml注射器抽吸，直至洗出液清澈为止，首次抽出物送毒物鉴定。常用的洗胃液有：温水、鞣酸、 1:10000高锰酸钾、2%～5%碳酸氢钠、生理盐水或0.45%氯化钠溶液；洗胃禁忌的腐蚀性毒物中毒可用 中和法，牛奶亦可起中和作用，同时可在胃内形成保护膜，减少刺激。可将活性炭加水，在洗胃后灌入或 吞服，以迅速吸附毒物。对于摄入毒物时间在1小时以上者，有些毒物已进入肠内，则洗胃作用不大。 3)导泻：可在活性炭应用后进行，使活性炭-毒物复合物排出速度加快。常用的泻药有硫酸钠或 硫酸镁，可口服或由胃管灌入。硫酸钠无硫酸镁所致高血镁所引起的副作用，用于导泻较为安全；中 枢抑制药(如苯巴比妥)中毒时不宜使用硫酸镁导泻，以防加重中枢抑制。在较小的儿童，应注意导 泻所致的脱水和电解质紊乱。 4)全肠灌洗：中毒时间稍久，毒物主要存留在小肠或大肠，需作全肠灌洗；对于一些缓慢吸收的 毒物如铁中毒等较为有效。常用大量液体做高位连续灌洗(儿童约用1500～3000ml), 直至洗出液变 清为止。洗肠液常用1%温盐水或清水，也可加入活性炭，应注意水、电解质平衡。对服腐蚀性毒物 者或患儿极度虚弱时，禁忌导泻及全肠灌洗。 5)皮肤黏膜的毒物清除：接触中毒时应脱去衣服，用大量清水冲洗毒物接触部位，或用中和法， 即用弱酸、弱碱中和强碱、强酸；如用清水冲洗酸、碱等毒物应至少10分钟。 6)对于吸入中毒，应将患儿移离现场，放置在通风良好、空气新鲜的环境，清理呼吸道分泌物，及 时吸氧。 7)止血带应用：注射或有毒动物咬伤所致的中毒，在肢体近心端加止血带，阻止毒物经静脉或淋 巴管弥散。止血带应每10～30分钟放松1次。 (2)促进已吸收毒物的排出 1)利尿：大多数毒物进入机体后经由肾脏排泄，因此加强利尿是加速毒物排出的重要措施。静 脉输注5%～10%葡萄糖溶液可以冲淡体内毒物浓度，增加尿量，促使排泄。病情较轻或没有静脉点 滴条件时，可让其大量饮水。但如病人有脱水，应先纠正脱水。可应用利尿药，常用呋塞米1～2mg/ kg静脉注射；20%甘露醇0.5～1g/kg, 或25%山梨醇1~2g/kg 静滴。大量利尿时应注意适当补充钾 盐。保证尿量每小时在6～9ml/kg。在利尿期间应监测尿排出量、液体入量、血清电解质等。当病儿 苏醒、严重中毒症状减轻或血药物浓度低于中毒水平时，则可停止利尿。 2)碱化或酸化尿液：毒物肾脏的清除率与尿量并不成比例，单独利尿并不意味排泄增加。碱化 尿液后可使弱酸如水杨酸和苯巴比妥清除率增加；降低尿ph 值使弱碱类排出增加的方法在临床上 较少应用。常采用碳酸氢钠溶液1～2mmol/kg静脉滴注1~2小时，在此期间检查尿ph, 滴注速度以 维持尿ph7.5~8 为标准。乙酰唑胺同时有利尿和使尿碱化作用。维生素c1～2g 加于500ml溶液 中静脉滴入亦可获得酸性尿。 3)血液净化方法：①透析疗法：危重的急性中毒患儿，可采用透析疗法增加毒物排出。腹膜透析 较简便易行；血液透析能代替部分肾脏功能，将血液中的有毒物质和代谢废物排出；血液持续净化-持 续肾脏替代治疗(crrt) 既可替代肾脏功能保持内环境稳定，又能清除中小分子量的毒物。②血液灌 流法：此法是将病儿血液经过体外循环，用吸附剂吸收毒物后再输回体内；应用指征类似于血液透析， 449 450 第 十 七 章 儿 童 急 救 尤其适用于中大分子、脂溶性、与血浆蛋白牢固结合的毒物中毒，这些毒物通过血液透析不能析出，用 血液灌流则有效，如有机磷农药、巴比妥类、地西泮类、抗抑郁药、洋地黄类、茶碱类、酚类等中毒。 ③ 血浆置换：能清除病人血浆蛋白结合的毒物，如部分抗生素、降糖药、降压药等。④换血疗法：当中 毒不久，血液中毒物浓度极高时，可用换血疗法，但此法需血量极多，临床较少采用。 4)高压氧的应用：在高压氧情况下，血中氧溶解度增高，氧分压增高，促使氧更易于进入组织细 胞中，从而纠正组织缺氧。可用于一氧化碳、硫化氢、氰化物、氨气等中毒。在一氧化碳中毒时，应用 高压氧治疗，可以促使一氧化碳与血红蛋白分离。 3. 特异性解毒剂的应用 详见表17-1。 表17-1 常见毒物的解毒剂、剂量及用法 中毒种类 有效解毒剂 剂量、用法及注意点 砷、汞、金、锑、铋、铜、铬、二巯基丙醇 镍、钨、锌 二巯基丙磺酸钠 每次3~5mg/kg,深部肌注，q4h,常用5～10 日为一疗程 每次5%溶液0.1ml/kg, 皮下或肌注，第1日 3~4次，第2日2~3次，第3日以后每日1~ 2次，共用3~7日，总剂量30～50ml 10mg/kg, 口 服 ，q8h, 共5天；再q12h, 共 14天 每次10～20mg/kg,配成5%～10%溶液，静 脉注射或肌注，每日1次，3~5日。或10~ 20ml口服，每日2次(口服只能作用于胃肠 道内未被吸收的毒物) 每次1~2mg/kg,配成1%溶液，静脉注射，或 每次2～3mg/kg,口服；若症状不消失或重 现，0.5~1小时后可再重复 每日500～1000mg加在5%～10%葡萄糖溶 液内静脉点滴，或每日口服1~2g(作用比亚 甲蓝慢) 吸入剂用时压碎，每1~2分钟吸入15～30 秒，反复吸入至硝酸钠注射为止 6~10mg/kg, 配成1%溶液静脉注射，3~5分 钟注入，每次注射前要准备好肾上腺素，当血 压急剧下降时应给注射肾上腺素 25%溶液每次0.25～0.5g/kg,静脉缓慢注射 (约10～15分钟内注完) 第 十 七 章 儿 童 急 救 续表 每次15～30mg/kg(成人0.5~1g/kg), 配成 2.5%溶液静脉缓慢注射或静点，严重患儿2 小时后可重复注射，并与阿托品同时应用，至 肌肉颤动停止、意识恢复。氯磷定可作肌内 注射 成人0.25～0.75g/次，皮下、肌内或静脉注射 均可。儿童酌减 严重中毒：首次剂量0.05～0.1mg/kg,静脉 注射，以后每次0.05mg/kg,5～10分钟1次， 至瞳孔开始散大，肺水肿消退，改为每次 0.02～0.03mg/kg, 皮下注射，15～30分钟1 次，至意识恢复改为每次0.01～0.02mg/kg, 30～60分钟1次。中度中毒：每次0.03~ 0.05mg/kg,15~30 分钟1次皮下注射，减量 指征同上。轻度中毒每次0.02～0.03mg/ kg,口服或皮下注射，必要时重复。以上治疗 均为瞳孔散大后停药，严密观察24～48小 时，必要时应再给药。同时合并应用解磷定 比单用阿托品效果好，阿托品的剂量也可以 对烟碱、新斯的明、毒扁豆碱中毒有效，剂量 同上 每次0.03～0.05mg/kg皮下注射，必要时 15~30分钟1次 每天0.1～0.3g/kg, 分2~4次肌注，可连续 注射5~7日；危重病例第1次可注射0.2g/ kg, 与解痉药和半胱氨酸合用，效果更好 ------ 阿托品、莨菪碱类、曼陀毛果芸香碱 罗(颠茄) 水杨酸毒扁豆碱|每次0.1mg/kg,皮下或肌注，15分钟1次 本药只能对抗阿托品类引起副交感神经作 用，对中枢神经中毒症状无效，故应加用短作 用的巴比妥类药物，如戊巴比妥钠或异戊巴 比妥等 重症患儿用0.5~2mg缓慢静脉注射，至少2~ 3分钟；如不见效，2～5分钟后再重复一次， 旦见效则停药。复发者缓慢减至最小用量，每 30～60分钟一次。能逆转阿托品类中毒引起 的中枢神经系统及周围神经系统症状 ------ 四氯化碳、草酸盐 葡萄糖酸钙 10%溶液10~20ml加等量的5%～25%葡萄 452 第 十 七 章 儿 童 急 救 续表 ------ 中毒种类|有效解毒剂|剂量、用法及注意点| ------ 麻醉剂和镇静剂[阿片、纳洛酮 吗啡、可待因、海洛因、哌 替啶、美沙酮、水合氯醛、 丙烯吗啡 苯巴比妥(鲁米那)、巴比 妥、巴比妥钠、异戊巴比 妥、司可巴比妥(速可 眠)、硫喷妥钠] 每次0.01mg/kg,静脉注射，如无效增加至 0.1mg/kg, 可重复应用。可静滴维持 每次0.1mg/kg,静脉、皮下或肌内注射，需要 时隔10～15分钟再注射1次 ------ 氯丙嗪(冬眠灵)、奋乃静苯海拉明|每次1~2mg/kg,口服或肌内注射，只对抗肌 肉震颤 ------ 苯丙胺(安非他明) 氯丙嗪|每次0.5～1mg/kg,6 小时1次，若已用巴比 妥类，剂量应减少 ------ 异烟肼 维生素b₆|剂量等于异烟肼用量 ------ 鼠药(敌鼠) 维生素k₁|10mg/kg肌注，每天2~3次 ------ β-受体阻断药或钙通道胰高血糖素 阻滞剂|首剂0.15mg/kg静脉应用，以0.05～0.1mg/ (kg ·h)静滴维持 ------ 乙酰水杨酸(阿司匹林) 乙酰唑胺|每次5mg/kg,口服或肌注，必要时24小时内 可重复2～3次 ------ ------ |碳酸氢钠|纠正脱水后若仍有严重酸中毒，可用5% 碳酸氢钠溶液每次6ml/kg, 静脉滴入，以 后必要时可重复1次，治疗开始后每半小 时查尿一次，使尿保持为碱性，若变为酸性 时，应静脉滴入1 . 4%碳酸氢钠溶液 10ml/kg ------ |乳酸钠|用1/6mol浓度的乳酸钠溶液代替上述1.4% 碳酸氢钠溶液亦可，但效果不如碳酸氢钠 ------ |维生素k|20～50mg肌内注射，预防出血 ------ 一氧化碳(煤气)|氧气|100%氧气吸入，高压氧舱 ------ 肉毒中毒|多价抗肉毒血清|1万~5万单位肌注 ------ 4. 其他对症治疗 及时处理各种中毒所致的严重症状，如惊厥、呼吸困难、循环衰竭等；若不及 时治疗，随时可危及生命。在中毒原因不明或无特效治疗时，对症治疗尤为重要。 【中毒的预防】 为了防止儿童中毒的发生，要做好如下几项工作： 1 . 管好药品 药品用量、用法或存放不当是造成药物中毒的主要原因。家长切勿擅自给儿童用 药，更不可把成人药随便给儿童服用。不要将外用药物装入内服药瓶中。儿科医务人员开处方时，应 认真计算不同年龄儿童用药量，切勿过量；药剂人员应细心核对药量和剂型，耐心向家长说明服用方 法。家庭中一切药品皆应妥善存放，不让儿童取到。 2. 农村或家庭日常用的灭虫、灭蚊、灭鼠剧毒药品，更要妥善处理，避免儿童接触，各种农药务必 按照规定办法使用。 3.做好识别有毒植物的宣传工作，教育儿童不要随便采食野生植物。 第 十 七 章 儿 童 急 救 453 4. 禁止儿童玩耍带毒性物质的用具(如装敌敌畏的小瓶、灭鼠用具等)。 5. 普及相关预防中毒的健康知识教育。 (何庆南) 1.kliegmanrm,stanton bf,st.geme jw,et al.nelson textbook of pediatrics.20th ed.philadelphia:w.b. saunders,2015 2.de caen ar,maconochie ik,aickin r,et al.part 6:pediatric basic life support and pediatric advanced life sup- port:2015 international consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations.circulation,2015,132(suppl 1):s177-s203 3.atkins dl,berger s,duff jp,et al.part 11:pediatric basic life support and cardiopulmonary resuscitation quality 2015 american heart association guidelines update for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care.circulation,2015,132(suppl 2):s519-s525 4.de caen ar,berg md,chameides l,et al.part 12:pediatric advanced life support 2015 american heart association guidelines update for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care.circulation,2015,132 (suppl 2):s526-s542 1. 维普信息资源系统 2. 西文生物医学期刊文献服务系统 3.http://www.aap.org 4.http://www.asthmaandallergies.org 5.http://international.heart.org/en 6.http://www.ncbi.nlm.nih.gov 7.http://gdbwww.gdb.org/gdb 8.http://www.ipna-online.org 9.http://www.aspneph.com 10.http://www.emedicine.com 11.http://medlineplus.gov 12.http://www.365heart.com 13.http://emedicine.com 14.http://lwpes.org 15.http://www.eurospe.org 16.http://www.appes.org 17.http://www.endojournals.org 18.http://www.ispad.org 19.http://www.who.int/en 20.http://www.unicef.org 21.http://www.wikipedia.org 22.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim 23.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/genetests/review?db=genetests 24.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed 25.http://genome.ucsc.edu 26.http://www.neurology.org 27.http://www.genetests.org ------ 附录| 附录| 附录| 附录| 附录| 附录| 附录| 附录 ------ 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s)| 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s)| 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s)| 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s)| 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s)| 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s)| 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s)| 附录一2015年中国九市儿童体格发育测量值 附表1-1 2015年九市3岁以下儿童体格发育测量值(x±s) ------ 城区|年龄|体重(kg)|体重(kg)|身长(cm)|身长(cm)|头围(cm)|头围(cm) ------ 城区|(月龄)|男 女|男 女|男|女|男|女 ------ 城区|0~<1|3.4±0.4 3.3±0.4|3.4±0.4 3.3±0.4|50.4±1.6|49.8±1.6|34.0±1.4|33.7±1.3 ------ |1~<2|5.0±0.6|4.6±0.6|56.3±2.1|55.2±2.0|37.7±1.2|37.0±1.2 ------ |2～<3|6.2±0.7|5.7±0.6|60.2±2.2|58.9±2.1|39.5±1.1|38.6±1.1 ------ |3～<4|7.1±0.8|6.5±0.7|63.4±2.1|61.9±2.2|40.9±1.3|39.9±1.2 ------ |4～<5|7.8±0.9|7.1±0.8|65.8±2.2|64.1±2.1|41.9±1.3|40.9±1.2 ------ |5～<6|8.3±0.9|7.6±0.9|67.7±2.3|66.1±2.3|42.9±1.3|41.8±1.3 ------ |6~<8|8.7±0.9|8.0±0.9|69.5±2.3|67.9±2.3|43.8±1.3|42.6±1.2 ------ |8～<10|9.4±1.0|8.7±1.0|72.5±2.4|70.9±2.6|45.0±1.3|43.9±1.3 ------ |10～<12|9.9±1.1|9.2±1.1|75.1±2.6|73.7±2.7|45.7±1.4|44.7±1.3 ------ |12～<15|10.3±1.1|9.7±1.1|77.6±2.7|76.2±2.7|46.3±1.3|45.3±1.3 ------ |15～<18|11.1±1.2|10.5±1.2|81.4±3.0|80.1±3.0|47.0±1.3|46.1±1.3 ------ |18～<21|11.5±1.3|10.9±1.2|84.0±3.0|82.8±3.0|47.6±1.3|46.6±1.3 ------ |21～<24|12.4±1.4|11.7±1.3|87.3±3.1|86.1±3.1|48.1±1.3|47.1±1.3 ------ |24～<30|13.0±1.5|12.4±1.4|90.6±3.6|89.3±3.6|48.5±1.4|47.5±1.4 ------ |30～<36|14.3±1.7|13.6±1.7|95.6±3.8|94.2±3.8|49.1±1.4|48.2±1.4 ------ 郊区|0～<1 1～<2 2～<3 3～<4 4～<5 5～<6 6～<8 8～<10 10～<12 12～<15 15～<18 18～<21 21～<24 24～<30 30～<36| 5.0±0.6° 6.3±0.8° 7.1±0.8 7.8±0.9 8.2±1.0 8.7±1.1 9.2±1.1 9.8±1.1 10.3±1.2 10.9±1.2° 11.5±1.3 12.3±1.4 13.0±1.5 14.1±1.7°| 4.7±0.6° 5.8±0.7 6.5±0.7 7.1±0.9 7.6±0.9 8.1±1.0 8.6±1.0⁵ 9.1±1.1° 9.7±1.1 10.3±1.2 10.8±1.3b 11.7±1.35 12.3±1.5 13.6±1.6| | 55.3±2.1 59.0±2.2* 61.8±2.2 64.0±2.2⁶ 65.9±2.3 67.8±2.5 70.7±2.5° 73.3±2.6° 76.1±2.7 79.7±3.0° 82.3±3.1° 85.5±3.2° 89.1±3.5 94.1±3.7| 37.8±1.2 39.7±1.3° 41.0±1.3 42.1±1.3° 43.0±1.3 43.8±1.3 44.9±1.3 45.7±1.3 46.3±1.3 46.9±1.3 47.4±1.3° 48.0±1.3° 48.4±1.4 49.0±1.4°| 37.1±1.2° 38.8±1.2° 39.9±1.2 41.0±1.3 41.9±1.3° 42.8±1.3° 43.8±1.3 44.6±1.3b 45.2±1.3° 45.9±1.3° 46.4±1.3° 47.0±1.3 47.4±1.4 48.1±1.4⁵ ------ 郊区|0～<1 1～<2 2～<3 3～<4 4～<5 5～<6 6～<8 8～<10 10～<12 12～<15 15～<18 18～<21 21～<24 24～<30 30～<36| 5.0±0.6° 6.3±0.8° 7.1±0.8 7.8±0.9 8.2±1.0 8.7±1.1 9.2±1.1 9.8±1.1 10.3±1.2 10.9±1.2° 11.5±1.3 12.3±1.4 13.0±1.5 14.1±1.7°| 4.7±0.6° 5.8±0.7 6.5±0.7 7.1±0.9 7.6±0.9 8.1±1.0 8.6±1.0⁵ 9.1±1.1° 9.7±1.1 10.3±1.2 10.8±1.3b 11.7±1.35 12.3±1.5 13.6±1.6|63.3±2.3 65.6±2.35 67.5±2.3| 55.3±2.1 59.0±2.2* 61.8±2.2 64.0±2.2⁶ 65.9±2.3 67.8±2.5 70.7±2.5° 73.3±2.6° 76.1±2.7 79.7±3.0° 82.3±3.1° 85.5±3.2° 89.1±3.5 94.1±3.7| 37.8±1.2 39.7±1.3° 41.0±1.3 42.1±1.3° 43.0±1.3 43.8±1.3 44.9±1.3 45.7±1.3 46.3±1.3 46.9±1.3 47.4±1.3° 48.0±1.3° 48.4±1.4 49.0±1.4°| 37.1±1.2° 38.8±1.2° 39.9±1.2 41.0±1.3 41.9±1.3° 42.8±1.3° 43.8±1.3 44.6±1.3b 45.2±1.3° 45.9±1.3° 46.4±1.3° 47.0±1.3 47.4±1.4 48.1±1.4⁵ ------ 郊区|0～<1 1～<2 2～<3 3～<4 4～<5 5～<6 6～<8 8～<10 10～<12 12～<15 15～<18 18～<21 21～<24 24～<30 30～<36| 5.0±0.6° 6.3±0.8° 7.1±0.8 7.8±0.9 8.2±1.0 8.7±1.1 9.2±1.1 9.8±1.1 10.3±1.2 10.9±1.2° 11.5±1.3 12.3±1.4 13.0±1.5 14.1±1.7°| 4.7±0.6° 5.8±0.7 6.5±0.7 7.1±0.9 7.6±0.9 8.1±1.0 8.6±1.0⁵ 9.1±1.1° 9.7±1.1 10.3±1.2 10.8±1.3b 11.7±1.35 12.3±1.5 13.6±1.6|69.4±2.6 72.2±2.6 74.8±2.7° 77.5±2.8 81.1±2.8° 83.6±3.2° 86.7±3.3°| 55.3±2.1 59.0±2.2* 61.8±2.2 64.0±2.2⁶ 65.9±2.3 67.8±2.5 70.7±2.5° 73.3±2.6° 76.1±2.7 79.7±3.0° 82.3±3.1° 85.5±3.2° 89.1±3.5 94.1±3.7| 37.8±1.2 39.7±1.3° 41.0±1.3 42.1±1.3° 43.0±1.3 43.8±1.3 44.9±1.3 45.7±1.3 46.3±1.3 46.9±1.3 47.4±1.3° 48.0±1.3° 48.4±1.4 49.0±1.4°| 37.1±1.2° 38.8±1.2° 39.9±1.2 41.0±1.3 41.9±1.3° 42.8±1.3° 43.8±1.3 44.6±1.3b 45.2±1.3° 45.9±1.3° 46.4±1.3° 47.0±1.3 47.4±1.4 48.1±1.4⁵ ------ 郊区|0～<1 1～<2 2～<3 3～<4 4～<5 5～<6 6～<8 8～<10 10～<12 12～<15 15～<18 18～<21 21～<24 24～<30 30～<36| 5.0±0.6° 6.3±0.8° 7.1±0.8 7.8±0.9 8.2±1.0 8.7±1.1 9.2±1.1 9.8±1.1 10.3±1.2 10.9±1.2° 11.5±1.3 12.3±1.4 13.0±1.5 14.1±1.7°| 4.7±0.6° 5.8±0.7 6.5±0.7 7.1±0.9 7.6±0.9 8.1±1.0 8.6±1.0⁵ 9.1±1.1° 9.7±1.1 10.3±1.2 10.8±1.3b 11.7±1.35 12.3±1.5 13.6±1.6|90.6±3.6 95.1±3.8°| 55.3±2.1 59.0±2.2* 61.8±2.2 64.0±2.2⁶ 65.9±2.3 67.8±2.5 70.7±2.5° 73.3±2.6° 76.1±2.7 79.7±3.0° 82.3±3.1° 85.5±3.2° 89.1±3.5 94.1±3.7| 37.8±1.2 39.7±1.3° 41.0±1.3 42.1±1.3° 43.0±1.3 43.8±1.3 44.9±1.3 45.7±1.3 46.3±1.3 46.9±1.3 47.4±1.3° 48.0±1.3° 48.4±1.4 49.0±1.4°| 37.1±1.2° 38.8±1.2° 39.9±1.2 41.0±1.3 41.9±1.3° 42.8±1.3° 43.8±1.3 44.6±1.3b 45.2±1.3° 45.9±1.3° 46.4±1.3° 47.0±1.3 47.4±1.4 48.1±1.4⁵ ------ 附表1-2 2015年九市3～<7岁儿童体格发育测量值(x±s) ------ 年 龄 ( 岁 )|年 龄 ( 岁 )|体 重 ( k g )|体 重 ( k g )|身 高 ( c m )|身 高 ( c m )|坐 高 ( c m )|坐 高 ( c m )|胸 围 ( c m )|胸 围 ( c m )|腰 围 ( c m )|腰 围 ( c m )|bmi|bmi ------ 年 龄 ( 岁 )|年 龄 ( 岁 )|男|女|男|女|男|女|男|女|男|女|男|女 ------ 城区|3.0～<3.5|15.5±2.0|14.9±1.8|99±4|98±4|58.0±2.5|57.0±2.4|51.1±2.7|50.0±2.5|48.4±3.3|47.6±3.0|15.58±1.35|15.34±1.28 ------ 城区|3.5～<4.0|16.6±2.2|16.0±2.0|103±4|102±4|59.6±2.5|58.7±2.4|52.4±2.7|51.0±2.6|49.7±3.4|48.6±3.2|15.57±1.33|15.29±1.30 ------ 城区|4.0~4.5|17.8±2.5|16.9±2.2|107±4|105±4|61.1±2.5|60.1±2.4|53.4±3.0|51.8±2.7|50.7±3.8|49.3±3.3|15.56±1.51|15.18±1.34 ------ 城区|4.5～<5.0|19.0±2.8|18.1±2.5°|110±5|109±4|62.6±2.6|61.8±2.6|54.6±3.2|52.8±3.1|51.7±4.1|50.0±3.7|15.63±1.57|15.26±1.50 ------ 城区|5.0～<5.5|20.4±3.1|19.5±2.9°|114±5|113±5°|64.2±2.6|63.4±2.5#|55.6±3.5|54.0±3.3|52.3+4.3|51.0±4.1|15.57±1.66|15.25±1.62 ------ 城区|5.5～<6.0|21.7±3.5|20.7±3.2°|117±5|116±5°|65.5±2.7|64.8±2.5"|56.7±3.8|55.0±3.7|53.4±4.7|51.6±4.4|15.77±1.85|15.35±1.69 ------ 城区|6.0～<7.0|23.7±4.0|22.3±3.6*|122±5|120±5°|67.4±2.8|66.5±2.7|58.3±4.3|56.1±3.9|54.7±5.3|52.5±4.7|15.91±1.98|15.39±1.81 ------ 郊区|3.0～<3.5|15.4±1.9|14.8±1.9|99±4°|98±4°|57.8±2.5|56.9±2.5|51.2±2.6|49.9±2.5|48.5±3.3|47.7±3.3|15.68±1.30|15.41±1.30 ------ 郊区|3.5～<4.0|16.5±2.1b|15.8±2.0|103±4°|102±4°|59.4±2.5°|58.5±2.4|52.3±2.6|50.9±2.7|49.4±3.3b|48.4±3.3|15.58±1.30|15.32±1.30 ------ 郊区|4.0～4.5|17.6+2.4°|16.9±2.3|106±4|105+4b|61.0+2.5b|60.0±2.5|53.2±2.9|51.8+29|50.4+3.7b|49.2±3.6|15.51±1.38|15.27±1.40 ------ 郊区|4.5～<5.0|18.7±2.8|17.9±2.3°|109+5|109±4|62.4±2.6°|61.6±2.4|54.2+3.2°|52.6±2.8|51.0±4.1°|49.7±3.6°|15.55±1.52|15.18±1.37 ------ 郊区|5.0～<5.5|20.0±3.1|19.1±2.7|113±5°|112±5°|63.8±2.7|63.1±2.5°|55.2±3.5°|53.5±3.2°|51.9±4.6°|50.5±4.0|15.58±1.70|15.17±1.52 ------ 郊区|5.5～<6.0|21.3±3.3°|20.3±3.2°|116±5°|115±5°|65.3±2.6°|64.4±2.7°|56.3±3.6°|54.4±3.6°|52.8±4.8|51.1±4.5°|15.68±1.75|15.25±1.72 ------ 郊区|6.0～<7.0|23.3±4.0|22.0±3.5e|121±5°|120±5°|67.2±2.8b|66.4±2.7|57.9±4.1|55.8±3.7°|54.2±5.4|52.0±4.7|15.80±1.96|15.24±1.74 ------ 附 录 457 附录二膳食营养素参考摄入量 附表2-1 能量和蛋白质的dris及脂肪供能比 ------ 年龄 (岁)|能量ear(kcal/d)|能量ear(kcal/d)|能量ear(kcal/d)|能量ear(kcal/d)|蛋白质rni (g/d)|蛋白质rni (g/d)|脂肪 占总能量 百分比/ (%e) ------ 年龄 (岁)|身体活动水平(轻) 身体活动水平(中) 身体活动水平(重)|身体活动水平(轻) 身体活动水平(中) 身体活动水平(重)|身体活动水平(轻) 身体活动水平(中) 身体活动水平(重)|身体活动水平(轻) 身体活动水平(中) 身体活动水平(重)|蛋白质rni (g/d)|蛋白质rni (g/d)|脂肪 占总能量 百分比/ (%e) ------ 年龄 (岁)|男|女|男 女||男|女|脂肪 占总能量 百分比/ (%e) ------ 0~|二||90kcal/(kg ·d)90kcal/(kg ·d)||9(ai)|9(ai)|48(ai) ------ 0.5~|||80kcal/(kg ·d)80kcal/(kg ·d)|一|20|20|40(ai) ------ 1~||一|900 800| 一|25|25|35(ai) ------ 2~||一|1100 1000|一|25|25| ------ 3~|| -|1250 1200| 一|30|30| ------ 4~|||1300 1250||30|30|20～30 ------ 5~| 一|一|1400 1300 —||30|30| ------ 6~|1400|1250|1600 1450 1800|1650|35|35| ------ 7~|1500|1350|1700 1550 1900|1750|40|40|20～30 ------ 8~|1650|1450|1850 1700 2100|1900|40|40| ------ 9~|1750|1550|2000 1800 2250|2000|45|45| ------ 10~|1800|1650|2050 1900 2300|2150|50|50| ------ 11~|2050|1800|2350 2050 2600|2300|60|55|20～30 ------ 14~|2500|2000|2850 2300 3200|2550|75|60|20~30 ------ 18~|2250|1800|2600 2100 3000|2400|65|55|20～30 ------ 50~|2100|1750|2450 2050 2800|2350|65|55|20～30 ------ 65~|2050|1700|2350 1950||65|55|20～30 ------ 80~|1900|1500|2200 1750 ||65|55|20～30 ------ 孕妇||||||| ------ 早期||+0|+0|+0||+0|20～30 ------ 中期||+300|+300|+300||+15|20～30 ------ 晚期||+450|+450|+450|一|+30|20～30 ------ 乳母||+500|+500 一|+500||+25|20～30 ------ 注：a未制定参考值者用“-”表示 b“+”表示在同龄人群参考值基础上额外增加量。 附表2-2 常量和微量元素的drls ------ 年龄 (岁)|钙 rni (mg/d)|磷 rni (mg/d)|钾 al (mg/d)|钠 ai (mg/d)|镁 rni (mg/d)|铁 rni (mg/d)|铁 rni (mg/d)|碘 rni (μg/d)|锌 rni (mg/d)|锌 rni (mg/d)|硒 rni (μg/d)|铜 rni (mg/d)|氟 al (mg/d)|铬 al (μg/d)|锰 ai (mg/d)|钼 rni (μg/d) ------ 年龄 (岁)|钙 rni (mg/d)|磷 rni (mg/d)|钾 al (mg/d)|钠 ai (mg/d)|镁 rni (mg/d)|男 女|男 女|碘 rni (μg/d)|男 女|男 女|硒 rni (μg/d)|铜 rni (mg/d)|氟 al (mg/d)|铬 al (μg/d)|锰 ai (mg/d)|钼 rni (μg/d) ------ 0~|200(ai)|100(ai)|350|170|20(ai)|0.3(ai) 10 9 10 13|0.3(ai) 10 9 10 13|85(ai)|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|15(ai)|0.3(ai)|0.01|0.2|0.01|2(ai) ------ 0.5~|250(ai)|180(ai)|550|350|65(ai)|0.3(ai) 10 9 10 13|0.3(ai) 10 9 10 13|115(ai)|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|20(ai)|0.3(ai)|0.23|4.0|0.7|15(ai) ------ 1~|600|300|900|700|140|0.3(ai) 10 9 10 13|0.3(ai) 10 9 10 13|90|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|25|0.3|0.6|15|1.5|40 ------ 4~|800|350|1200|900|160|0.3(ai) 10 9 10 13|0.3(ai) 10 9 10 13|90|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|30|0.4|0.7|20|2.0|50 ------ 7~|1000|470|1500|1200|220|0.3(ai) 10 9 10 13|0.3(ai) 10 9 10 13|90|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|2.0(ai) 3.5 4.0 5.5 7.0|40|0.5|1.0|25|3.0|65 ------ 11~|1200|640|1900|1400|300|15|18|110|10.0|9.0|55|0.7|1.3|30|4.0|90 ------ 14~|1000|710|2200|1600|320|16|18|120|11.5|8.5|60|0.8|1.5|35|4.5|100 ------ 18~|b00|720|2000|1500|330|12|20|120|12.5|7.5|60|0.8|1.5|30|4.5|100 ------ 50~|1000|720|2000|1400|330|12|12|120|12.5|7.5|60|0.8|1.5|30|4.5|100 ------ 65~|800|700|2000|1400|320|12|12|120|12.5|7.5|60|0.8|1.5|30|4.5|100 ------ 80~|800|670|2000|1300|310|12|12|120|12.5|7.5|60|0.8|1.5|30|4.5|100 ------ 孕妇|||||||||||||||| ------ 早期|+0*|+0|+0|+0|+40| |+0|+110|一|+2.0|+5|+0.1|+0|+1.0|+0.4|+10 ------ 中期|+200|+0|+0|+0|+40|一|+4|+110|一|+2.0|+5|+0.1|+0|+4.0|+0.4|+10 ------ 晚期|+200|+0|+0|+0|+40|一|+9|+110|一|+2.0|+5|+0.1|+0|+6.0|+0.4|+10 ------ 乳母|+200|+0|+400|+0|+0||+4|+120|一|+4.5|+18|+0.6|+0|+7.0|+0.3|+3 ------ 注：a 未制定参考值者用“-”表示 b “+”表示在同龄人群参考值基础上额外增加量。 附表2-3脂溶性和水溶性维生素的dris ------ 年龄 (岁)|维生素a rni (μg rae/d)|维生素a rni (μg rae/d)|维生素d rni (μg/d)|维生素e ai (mgα-te/d)|维生素b₁ rni mg/d)|维生素b₁ rni mg/d)|维生素b₂ rni (mg/d)|维生素b₂ rni (mg/d)|维生素b₆ rni (mg/d)|维生素b。 rni (μg/d)|维生素c rni (mg/d)|泛酸 al (mg/d)|叶酸 rni (μgdfe/ d)|烟酸 rni (mg ne/d)|烟酸 rni (mg ne/d)|胆碱 al (mg/d)|胆碱 al (mg/d)|生物素 ai (μg/d) ------ 年龄 (岁)|男 女|男 女|维生素d rni (μg/d)|维生素e ai (mgα-te/d)|男 女|男 女|男 女|男 女|维生素b₆ rni (mg/d)|维生素b。 rni (μg/d)|维生素c rni (mg/d)|泛酸 al (mg/d)|叶酸 rni (μgdfe/ d)|男 女|男 女|男 女|男 女|生物素 ai (μg/d) ------ 0~|300(ai) 350(ai) 310 360 500|300(ai) 350(ai) 310 360 500|10(ai)|3|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.2(ai)|0.3(ai)|40(ai)|1.7|65(ai)|2(ai) 3(ai) 6 8|2(ai) 3(ai) 6 8|120 150 200 250 300 400|120 150 200 250 300 400|5 ------ 0.5~|300(ai) 350(ai) 310 360 500|300(ai) 350(ai) 310 360 500|10(ai)|4|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.4(ai)|0.6(ai)|40(ai)|1.9|100(ai)|2(ai) 3(ai) 6 8|2(ai) 3(ai) 6 8|120 150 200 250 300 400|120 150 200 250 300 400|9 ------ 1~|300(ai) 350(ai) 310 360 500|300(ai) 350(ai) 310 360 500|10|6|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.6|1.0|40|2.1|160|2(ai) 3(ai) 6 8|2(ai) 3(ai) 6 8|120 150 200 250 300 400|120 150 200 250 300 400|17 ------ 4~|300(ai) 350(ai) 310 360 500|300(ai) 350(ai) 310 360 500|10|7|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.7|1.2|50|2.5|190|2(ai) 3(ai) 6 8|2(ai) 3(ai) 6 8|120 150 200 250 300 400|120 150 200 250 300 400|20 ------ 7~|300(ai) 350(ai) 310 360 500|300(ai) 350(ai) 310 360 500|10|9|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.1(ai) 0.3(ai) 0.6 0.8 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|0.4(ai) 0.5(ai) 0.6 0.7 1.0|1.0|1.6|65|3.5|250|11|10|120 150 200 250 300 400|120 150 200 250 300 400|25 ------ 11~|670|630|10|13|1.3|1.1|1.3|1.1|1.3|2.1|90|4.5|350|14|12|120 150 200 250 300 400|120 150 200 250 300 400|35 ------ 14~|820|630|10|14|1.6|1.3|1.5|1.2|1.4|2.4|100|5.0|400|16|13|500|400|40 ------ 18~|800|700|10|14|1.4|1.2|1.4|1.2|1.4|2.4|100|5.0|400|15|12|500|400|40 ------ 50~|800|700|10|14|1.4|1.2|1.4|1.2|1.6|2.4|100|5.0|400|14|12|500|400|40 ------ 65~|800|700|15|14|1.4|1.2|1.4|1.2|1.6|2.4|100|5.0|400|14|11|500|400|40 ------ 80~|800|700|15|14|1.4|1.2|1.4|1.2|1.6|2.4|100|5.0|400|13|10|500|400|40 ------ 孕妇|||||||||||||||||| ------ 早期|一|+0|+0|+0||+0|一|+0|+0.8|+0.5|+0|+1.0|+200||+0|一|+20|+0 ------ 中期||+70|+0|+0||+0.2|+0.2|+0.2|+0.8|+0.5|+15|+1.0|+200|一|+0||+20|+0 ------ 晚期|一|+70|+0|+0|一|+0.3|+0.3|+0.3|+0.8|+0.5|+15|+1.0|+200||+0|一|+20|+0 ------ 乳母|一|+600|+0|+3|一|+0.3||+0.3|+0.3|+0.8|+50|+2.0|+150|一|+3|一|+120|+10 ------ 注：a未制定参考值者用“-”表示 b“+”表示在同龄人群参考值基础上额外增加量。 视 活 性 当 量(fae,hg) 腾食成补充剂来源全反式视黄醇(l)+1/2 补充剂纯品全反式b 胡萝卜素(l8)+1/12膳食全反式b 胡萝卜素(凹)+124其他膳食维生素a原类胡萝卜素(l₈) 叶生育当量(a-te,), 唐食中总 当 量 ( ) =i× 生育的(mg)+0.5xβ 生育()+0 . 1xγ生育酚(mg)+0.02×8 生育(mg)(0.3×0- 三希生臂食维生素 叶酸当量(dfe,μg)=天然食物来源叶酸(μg)+1.7×合成叶酸(ug) 烟酸当量(ne,mg)=烟酸(mg)+1/60色氨酸(mg)。 460 附 录 附录三脑脊液测定正常值 ------ 项目|年龄|正常值|正常值 ------ 项目|年龄|法定单位|旧制单位 ------ 总量|新生儿|5ml| ------ 总量|儿童|100～150ml| ------ 压力|新生儿|0.29～0.78kpa|30～80mmh₂o ------ 压力|儿童|0.69～196kpa|70～200mmh₂o ------ 细胞数|新生儿|(0～34)×10°/l|0~34/mm ------ 细胞数|极低体重儿|(0~44)×10⁶/l|0~44/mm ------ 细胞数|婴儿|(0～20)×10⁶/l|0~20/mm³ ------ 细胞数|儿童|(0～10)×10⁶/l|0～10/mm ------ 蛋白质总量|新生儿|0.2～1.2g/l|20～120mg/dl ------ 蛋白质总量|极低体重儿|0.45～2.27g/l|45~227mg/dl ------ 蛋白质总量|儿童|0.2～0.4g/l|20~40mg/dl ------ 糖|婴儿|3.9~5.0mmol/l|70～90mg/dl ------ 糖|儿童|2.8~4.5mmol/l|50～80mg/dl ------ 氯化物|婴儿|110～122mmol/l|650~720mg/dl ------ 氯化物|儿童|117~127mmol/l|690～750mg/dl ------ 比重||1.005~1.009| ------ 附录四血液一般检测正常值 ------ 项 目|年龄|正常值|正常值 ------ 项 目|年龄|法定单位|旧制单位 ------ 红细胞|新生儿|(5.2～6.4)×10¹²/l|(5.2~6.4)×109/mm ------ 红细胞|婴儿|(4.0~4.3)×10²/l|(4.0~4.3)×10⁹/mm ------ 红细胞|儿童|(4.0~4.5)×10²/l|(4.0~4.5)×10⁹/mm ------ 血红蛋白|新生儿|180～190g/l|18～19g/d ------ 血红蛋白|婴儿|110～120g/l|11～12g/dl ------ 血红蛋白|儿童|120～140g/l|12～14g/dl ------ 附 录 461 续表 ------ 项目|年龄|正常值|正常值 ------ 项目|年龄|法定单位|旧制单位 ------ 细胞压积|1天|0.48～0.69|48%~69% ------ 细胞压积|2天|0.48～0.75|48%~75% ------ 细胞压积|3天|0.44～0.72|44%～72% ------ 细胞压积|~2个月|0.28～0.42|28%～42% ------ 细胞压积|6～12岁|0.35～0.45|35%～45% ------ 白细胞|新生儿|20×10⁹/l|20000/mm³ ------ 白细胞|婴儿|(11～12)×109/l|11000～12000/mm³ ------ 白细胞|儿童|(8～10)×10⁹/l|8000～10000/mm³ ------ 白细胞分类||| ------ 中性粒细胞比例|新生儿～婴儿|0.31~0.40|31%～40% ------ 中性粒细胞比例|儿童|0.50～0.70|50%～70% ------ 淋巴细胞比例|新生儿～婴儿|0.40～0.60|40%～60% ------ 淋巴细胞比例|儿童|0.20～0.40|20%～40% ------ 单核细胞比例|2～7天|0.12|12% ------ 单核细胞比例|其后|0.01～0.08|1%～8% ------ 嗜酸性粒细胞比例||0.005～0.05|0.5%～5% ------ 嗜碱性粒细胞比例||0~0.0075|0%～0.75% ------ 嗜酸性粒细胞数目||(50～300)×10⁶/l|50～300/mm³ ------ 网织红细胞比例|新生儿|0.03～0.06|3%～6% ------ 网织红细胞比例|儿童|0.005~0.015|0.5%～1.5% ------ 血小板||(100～300)×109/l|(100～300)×10³/mm³ ------ hba||>0.95|>95% ------ hba₂||<0.02|<2% ------ hbf|1天|0.63～0.92|63%～92% ------ hbf|5天|0.65～0.88|65%～88% ------ hbf|3周|0.55～0.85|55%～85% ------ hbf|6 ~ 9 周|0.31~0.75|31%～75% ------ hbf|3~4个月|<0.02~0.59|<2%～59% ------ hbf|6个月|<0.02～0.09|<2%～9% ------ 附录五心电图各波的正常值 ------ |时限(秒)|振幅(mv)|方向|心电图|电轴|钟向转向 ------ p波|0.05～0.09|<0.25|i、ⅱ、avf、v₃~v₆直立， avr倒置||| ------ p波|-0.07|<0.25|i、ⅱ、avf、v₃~v₆直立， avr倒置||| ------ pr间期|0.08～0.12(新生儿)||||| ------ |0.08～0.14(1岁)||||| ------ |0.01～0.16(5岁)||||| ------ |0.10～0.18(12岁)||||| ------ qrs波群|0.05～0.1|r₁+ⅱ+m>1.5|心电轴方向由qrs波群 主波方向决定，新生儿： 50%v₁呈rs型，v₅呈rs 型|中间位：|正常：|顺钟向： ------ qrs波群|0.05～0.1|r₁+ⅱ+m>1.5|心电轴方向由qrs波群 主波方向决定，新生儿： 50%v₁呈rs型，v₅呈rs 型|avl、avf呈qr型|i、ⅲ主波向上|v,~v₅呈rs型 ------ qrs波群|0.05～0.1|r₁+ⅱ+m>1.5|心电轴方向由qrs波群 主波方向决定，新生儿： 50%v₁呈rs型，v₅呈rs 型||右偏：|avr呈qr型 ------ qrs波群|0.05～0.1|r₁+ⅱ+m>1.5|心电轴方向由qrs波群 主波方向决定，新生儿： 50%v₁呈rs型，v₅呈rs 型||i主波向下，ⅲ主波向上|逆钟向： ------ qrs波群|0.05～0.1|r₁+ⅱ+m>1.5|心电轴方向由qrs波群 主波方向决定，新生儿： 50%v₁呈rs型，v₅呈rs 型||左偏：|v₃~v₆呈qr型 ------ qrs波群|0.05～0.1|r₁+ⅱ+m>1.5|心电轴方向由qrs波群 主波方向决定，新生儿： 50%v₁呈rs型，v₅呈rs 型||i主波向上，ⅲ主波向下| ------ ||r₁+s<3.0|50%v₁~v₅均呈rs型|横位：|新生儿：+30°~+180°| ------ ||r₁+s<3.0|50%v₁~v₅均呈rs型|avl呈qr型|新生儿：+30°~+180°| ------ ||r₁+s<3.0|50%v₁~v₅均呈rs型|avf呈rs型|新生儿：+30°~+180°| ------ ||r₁+rm<4.5||垂直位：|| ------ ||r₁+rm<4.5||avl呈rs型|| ------ ||r₁+rm<4.5||avf呈qk型|| ------ ||r₄vr<2.0(横位)|r₄vr<2.0(横位)|r₄vr<2.0(横位)|| ------ ||ravr<2.5(直立位)|ravr<2.5(直立位)|ravr<2.5(直立位)|| ------ ||rys+sy₁<4.5|rys+sy₁<4.5||| ------ 续表 ------ |时限(秒)|振幅(mv)|方向|心电图|电轴|钟向转向 ------ ||ry₁<1.0|||| ------ ||0.23~4天v,倒置，v₅直立|>3~4天v,倒置，v₅直立|| ------ u波|0.1～0.3|0.05以下，v₃可达 0.2～0.3|与t波一致||| ------ qt间期|0.21～0.38||||| ------ 中英文名词对照索引 11β-羟化酶缺乏症11β-hydroxylase deficiency,11β-ohd 409 17α-羟化酶缺乏症 17α-hydroxylase deficiency,17-0hd 409 21-羟化酶缺乏症 21-hydroxylase deficiency,21-ohd 408 21 三体综合征 trisomy 21 syndrome 425 3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症3β-hydroxysteroid dehydro- genase deficiency,3β-hsd 409 angelman综合征 angelman syndrome 421 b组链球菌肺炎 group b streptococcal pneumonia 109 dna测序 dna sequencing 422 eb病毒 epstein-barr virus,ebv 176 prader-willi综合征 prader-willi syndrome 421 turner综合征 turner syndrome,ts 427 x-连锁无丙种球蛋白血症 x-linked agammaglobulinae- mia,xla 142 x 连锁显性遗传 x-linked dominant inheritance 420 x 连锁隐性遗传 x-linked recessive inheritance 420 y连锁遗传 y-linked inheritance 420 巴宾斯基征 babinski sign 2 白肺 white lung 109 白血病 leukemia 348 伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫 benign childhood epi- lepsy with centrotemporal spikes,bect 369 苯丙氨酸 phenylalanine,phe 431 苯丙酮尿症 phenylketonuria,pku 431 变态反应性曲霉病 allergic aspergillosis 200 病毒性脑炎 viral encephalitis 381 病毒性心肌炎 viral myocarditis 279 病理性黄疸 pathologic jaundice 114 产毒性大肠埃希菌 enterotoxigenic e.coli,etec 226 肠内营养支持 enteral nutrition,en 39 肠套叠 intussusception 222 常见变异型免疫缺陷病 common variable immunodeficien- cy,cvid 145 常频机械通气 conventional mechanical ventilation,cmv 107 常染色体显性遗传 autosomal dominant inheritance 420 常染色体隐性遗传 autosomal recessive inheritance 420 成人疾病胎儿起源学说 developmental original health and diseases,dohad 8 持续气道正压通气 continuous positive airway pressure, cpap 107 持续胎儿循环 persistent fetal circulation,pfc 89 充血性心力衰竭 congestive heart failure 290 川崎病 kawasaki disease,kd 164 传染性单核细胞增多症 infectious mononucleosis,im 176 串联质谱技术 tandem mass spectrometry,ms/ms 431 磁共振成像 magnetic resonance imaging,mri 366 促黄体生成素 luteinizing hormone,lh 394 促卵泡生成素 follicle stimulating hormone,fsh 394 促性腺激素释放激素 gonadotropin releasing hormone,gn- rh 394 大于胎龄 large for gestational age,lga 86 带状疱疹 herpes zoster 174 丹佛发育筛查法 denver development screen test,ddst 18 胆道蛔虫症 biliary ascariasis 203 胆红素脑病 bilirubin encephalopathy 117 蛋白质-热能营养不良 protein-energy malnutrition,pem 64 低出生体重 low birth weight,lbw 86 地方性先天性甲低 endemic congenital hypothyroidism 405 地中海贫血 thalassemia 335 癫痫 epilepsy 367 癫痫综合征 epileptic syndrome 368 电子计算机断层扫描 computed tomography,ct 366 动脉导管未闭 patent ductus arteriosus,pda 273 鹅口疮 thrush,oral candidiasis 209 法洛四联症 tetralogy of fallot,tof 276 房间隔缺损 atrial septal defect,asd 269 非胰岛素依赖性糖尿病 noninsulin-dependent diabetes mellitus,niddm 411 肺大疱 pneumatocele 255 肺动脉瓣狭窄 pulmonary stenosis,ps 274 肺活量 vital capacity 239 肺脓肿 lung abscess 256 肺曲霉病 pulmonary aspergillosis 200 肺炎 pneumonia 252 肺炎链球菌肺炎 streptococcus pneumoniae pneumonia 260 肺炎支原体肺炎 mycoplasma pneumoniae pneumonia 261 肺隐球菌病 pulmonary cryptococcosis 200 风湿热 rheumatic fever,rf 154 腹泻病 diarrhea 226 肝豆状核变性 hepatolenticular degeneration 433 感染性肺炎 infectious pneumonia 124 感染性心内膜炎 infective endocarditis,ie 282 高级生命支持 advanced life support,als 440 高频通气 high-frequency ventilation,hfv 107 革兰氏阴性杆菌肺炎 gram-negative bacillary pneumonia gnbp 261 膈疝 diaphragmatic hernia 109 弓形虫病 toxoplasmosis 127 宫内生长迟缓 intrauterine growth restriction/retardation, iugr 93 宫外生长迟缓 extrauterine growth retardation/restriction eugr 92 钩虫病 ancylostomiasis 205 孤独症谱系障碍 autistic spectrum disorders,asd 21 孤立性蛋白尿 isolated proteinuria 297 孤立性血尿 isolated hematuria 297 骨龄 bone age 14 光照疗法 phototherapy 120 过敏性紫癜 anaphylactoid purpura 162 过期产儿 post-term infant 86 中英文名词对照索引 465 呼吸道合胞病毒肺炎 respiratory syncytial virus pneumonia 259 呼吸窘迫综合征 respiratory distress syndrome,rds 107 呼吸衰竭 respiratory failure 444 化脓性脑膜炎 purulent meningitis 377 换血疗法 exchange transfusion 120 活动消耗 physical activity 55 获得性免疫缺陷综合征 acquired immunodeficiency syn- drome,aids 142 肌电图 electromyography,emg 366 基本生命支持 basic life support,bls 440 基因组印记 genomic imprinting 421 吉兰-巴雷综合征 guillain-barré syndrome,gbs 385 急性非淋巴细胞白血病 acute non-lymphocytic leukemia, anll 350 急性感染性喉炎 acute infectious laryngitis 242 急性呼吸窘迫综合征 acute respiratory distress syndrome, ards 445 急性淋巴细胞白血病 acute lymphoblastic leukemia,all 349 急性上呼吸道感染 acute upper respiratory infection,auri 240 急性肾衰竭 acute renal failure,arf 318 急性肾小球肾炎 acute glomerulonephritis,agn 296 急性粟粒性肺结核 acute miliary tuberculosis of the lungs 193 急性细菌性脑膜炎 bacterial meningitis 377 急性支气管炎 acute bronchitis 243 急性中毒 acute poisoning 447 脊髓灰质炎 poliomyelitis 171 继发性呼吸暂停 secondary apnea 96 继发性免疫缺陷病 secondary immunodeficiency disease, sid 142,149 继发性肾小球疾病 secondary glomerular disease 297 寄生虫病 parasitic disease 202 甲基丙二酸血症 methylmalonic acidemia,mma 437 甲状腺激素 thyroid hormone 404 假肥大型肌营养不良 pseudohypertrophic muscular dystro- phy 390 假丝酵母菌病 candidiasis 198 466 中英文名词对照索引 焦虑症 anxiety disorder 22 结核病 tuberculosis,tb 188 结核性脑膜炎 tuberculous meningitis 188 金黄色葡萄球菌肺炎 staphylococcal aureus pneumonia 261 进行性肌营养不良 progressive muscular dystrophy 390 近端肾小管酸中毒 proximalrenal tubular acidosis,prta 313 惊厥 convulsion 374 精氨酸加压素 arginine vasopressin,avp 399 巨大儿 macrosomia 86 巨细胞病毒感染 cytomegalovirus infection 126 聚合酶链反应 polymerase chain reaction,pcr 422 抗利尿激素 antidiuretic hormone,adh 399 抗生素相关性腹泻 antibiotic-associated diarrhea,aad 227 可耐受最高摄入量 tolerable upper intake level,ul 54 克罗恩病 crohn's disease,cd 217 克氏征 kernig sign 2 空肠弯曲菌 campylobacter jejuni 227 口炎 stomatitis 209 溃疡性结肠炎 ulcerative colitis,uc 217 狼疮性肾炎 lupus nephritis 297 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 langerhans cell histiocyto- sis,lch 354 类脂性先天性肾上腺皮质增生症 congenital lipoid adre- nal hyperplasia,clah 409 流感病毒肺炎 influenza pneumonia 260 流行性腮腺炎 mumps,epidemic parotitis 178 麻疹 measles 168 慢性肺疾病 chronic lung disease,cld 89 慢性肉芽肿病 chronic granulomatous,cgd 144 毛玻璃样 ground glass 109 毛细支气管炎 bronchioltis 244 弥散性血管内凝血 disseminated intravascular coagulation, dic 97,344 觅食反射 rooting reflex 90 泌尿道感染 urinary tract infection,uti 307 免疫 immunity 140 免疫功能低下 immuno-compromise 142 免疫缺陷病 immunodeficiency disease,id 142 免疫性血小板减少症 immune thrombocytopenic,itp 338 母乳性黄疸 breast milk jaundice 114 蛲虫病 enterobiasis 204 脑电图 electroencephalography,eeg 366 脑干听觉诱发电位 brainstem auditory evoked potential, baep 119 脑实质出血 intraparenchymal hemorrhage,iph 104 脑室扩大 ventriculomegaly,vm 101 脑室周围白质软化 periventricular leukomalacia,pvl 101 脑室周围-脑室内出血 intraventricular hemorrhage,ivh 101 脑室周围-脑室内出血 periventricular-intraventricular hemorrhage,pvh-ivh 103 脑性瘫痪 cerebral palsy 383 年龄及发育进程问卷 age &stages questionnaire,asq 18 黏多糖贮积病 mucopolysaccharidosis,mps 435 尿崩症 diabetes insipidus,di 399 尿道炎 urethritis 307 脓毒性休克 septic shock 184 脓气胸 pyopneumothorax 255 脓胸 empyema 255 排泄消耗 excreta 55 疱疹性口腔炎 herpetic stomatitis 210 疱疹性咽峡炎 herpangina 241 胚胎期 embryonic period 2 皮肤黏膜隐球菌病 mucocutaneous cryptococcosis 200 平均需要量 estimated average requirement,ear 54 膀胱炎 cystitis 307 期前收缩 premature beat 284 气相色谱-质谱技术 gas chromatography mass spectrome- try,gc/ms 431 潜伏结核感染 latent tuberculosis infection 197 青年成熟期发病型糖尿病 maturity-onset diabetes of youth,mody 411 曲霉病 aspergillosis 200 全身性曲霉病 disseminated aspergillosis 201 缺铁性贫血 iron deficiency anemia,ida 327 染色体病 chromosomal disorders 419 染色体核型分析 karyotype 422 热性惊厥 febrile seizure,fs 376 热性惊厥附加症 febrile seizures plus,fs+370 人类巨细胞病毒 human cytomegalovirus,hcmv 126 人类免疫缺陷病毒 human immunodeficiency virus,hiv 142 溶血尿毒综合征 hemolytic uremic syndrome,hus 314 溶血性贫血 hemolytic anemia 332 散发性先天性甲低 sporadic congenital hypothyroidism 404 沙门菌 salmonella 227 膳食营养素参考摄入量 dietary reference intakes,dris 54 深部真菌病 deep mycosis 197 肾病综合征 nephrotic syndrome,ns 296 肾小管酸中毒 renal tubular acidosis,rta 311 肾小球滤过率 glomerular filtration rate,gfr 295 肾盂肾炎 pyelonephritis 307 生长激素 growth hormone,gh 14,393 生长激素缺乏症 growth hormone deficiency,ghd 395 生长激素释放抑制激素 somatostatin,srih 或 ghih 395 生理性黄疸 physiological jaundice 113 湿 肺 wet lung 109 湿疹、血小板减少伴免疫缺陷 wiskott-aldrich syndrome, was 144 十二指肠溃疡 duodenal ulcer,du 214 食物特殊动力作用 thermic effect of feeding,tef 54 适宜摄入量 adequate intake,ai 54 适于胎龄 appropriate for gestational age,aga 86 室间隔缺损 ventricular septal defect,vsd 271 室性心动过速 ventricular tachycardia 287 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 hemophagocytic lym- phohistiocytosis,hlh 357 噬血细胞综合征 hemophagocytic syndrome,hps 357 手足口病 hand,foot and mouth disease,hfmd 180 水痘 chickenpox,variclla 174 水痘-带状疱疹病毒 varicella-zoster virus,vzv 174 睡眠障碍 sleep disorder,sd 22 中英文名词对照索引 467 胎儿期 fetal period 2 胎粪吸入综合征 meconium aspiration syndrome,mas 105 胎龄 gestational age,ga 86 唐氏综合征 down syndrome,ds 425 糖尿病 diabetes mellitus,dm 411 糖尿病母亲婴儿 infant of diabetic mother,idm 108 糖原贮积症 glycogen storage disease,gsd 434 特发性矮身材 idiopathic short stature,iss 398 特发性血小板减少性紫癜 idiopathic thrombocytopenic purpura,itp 338 体外膜肺氧合 extracorporeal membrane oxygenation,ec- mo 107 图片词汇测试 peabody picture vocabulary test,ppvt 20 推荐摄入量 recommended nutrient intake,rni 54 完全性大动脉换位 transposition of the great arteries,tga 278 晚期代谢性酸中毒 late metabolic acidosis 90 晚期新生儿 late newborn 86 微阵列比较基因组杂交技术 array-based comparative ge- nomic hybridization,acgh 422 围生期 perinatal period 86 未定型结肠炎 indeterminate colitis,ic 217 胃溃疡 gastric ulcer,gu 214 胃食管反流 gastroesophageal reflux,ger 210 胃 炎 gastritis 213 握持反射 grasp reflex 90 无创性产前筛查 non-invasive prenatal test,nipt 426 无症状性菌尿 asymptomatic bacteriuria 307 物质滥用 substance abuse 23 吸吮反射 sucking reflex 90 先天性非球形细胞性溶血性贫血 congenital non sphero- cytic hemolytic anemia,cnsha 334 先天性肥厚性幽门狭窄 congenital hypertrophic pyloric stenosis 221 先天性高胰岛素血症 congenital hyperinsulinism,chi 134 先天性甲状腺功能减退症 congenital hypothyroidism 403 468 中英文名词对照索引 先天性巨结肠 congenital megacolon 224 先天性梅毒 congenital syphilis 129 先天性肾上腺皮质增生症 congenital adrenal hyperplasia cah 27,407 先天性心脏病 congenital heart disease,chd 268 线粒体疾病 mitochondrial diseases 420 腺病毒肺炎 adenovirus pneumonia 259 消化性溃疡 peptic ulcer 214 小脑出血 cerebellar hemorhage,ch 104 小于胎龄 small for gestational age,sga 86 心肺复苏 cardiopulmonary resuscitation,cpr 439 心理社会发育障碍 disturbed psychosocial development 22 心律失常 cardiac arrhythmia 284 心内膜弹力纤维增生症 endocardial fibroelastosis 281 新生儿 neonate,newborn 86 新生儿败血症 neonatal septicemia 122 新生儿持续肺动脉高压 persistent pulmonary hypertension of newborn,pphn 89 新生儿出血症 hemorrhagic disease of the newborn,hdn 132 新生儿低血糖 neonatal hypoglycemia 134 新生儿高胆红素血症 neonatal hyperbilirubinemia 111 新生儿高血糖 neonatal hyperglycemia 135 新生儿坏死性小肠结肠炎 neonatal necrotizing enterocoli- tis,nec 130 新生儿黄疸 neonatal jaundice 111 新生儿颅内出血 intracranial hemorrhage of the newborn 103 新生儿破伤风 neonatal tetanus 125 新生儿期 neonatal period 3 新生儿缺氧缺血性脑病 hypoxic-ischemic encephalopathy hie 100 新生儿溶血病 hemolytic disease of newborn,hdn 116 新生儿糖尿病 neonatal diabetes mellitus,ndm 411 新生儿细菌性败血症 neonatal bacterial septicemia 122 新生儿衣原体感染 chlamydial infection 128 新生儿暂时性呼吸困难 transitory tachypnea of newborn, ttn 89 新生儿窒息 asphyxia of newborn 95 新生儿重症监护室 neonatal intensive care unit,nicu 88 性早熟 sexual precocity 401 学龄期 school-age period 3 学龄前期 preschool period 3 血尿 hematuria 316 血友病 hemophilia 341 咽结膜热 pharyngo-conjunctival fever 241 严重联合免疫缺陷病 severe combined immunodeficiency scid 144 炎症性肠病 inflammatory bowel disease,ibd 217 耶尔森菌 yersinia 227 衣原体肺炎 chlamydial pneumonia 262 胰岛素样生长因子 insulin-like growth factor,igf 395 胰岛素依赖性糖尿病 insulin dependent diabetes mellitus, iddm 411 遗传代谢病 inbom errors of metabolism,iem 429 遗传性疾病 genetic disease 419 遗传性球形红细胞增多症 hereditary spherocytosis,hs 332 遗传性肾小球疾病 hereditary glomerular disease 297 遗传性生长激素缺乏 hghd 396 乙肝病毒相关性肾炎 hbv-associated glomerulonephritis 297 隐球菌性脑膜炎 cryptococcal meningitis 199 婴儿胆汁淤积症 infantile cholestasis 234 婴儿痉挛 infantile spasm 370 婴儿期 infant period 3 荧光原位杂交 fluorescence in situ hybridization,fish 422 营养性巨幼细胞性贫血 nutritional megaloblastic anemia 330 营养性维生素d 缺乏性佝偻病 rickets of vitamin d defi- ciency 75 硬膜下出血 subdural hemorrhage,sdh 104 拥抱反射 moro reflex 90 幽门螺杆菌 helicobacter pylori,hp 213 幼儿期 toddler period 3 幼年特发性关节炎 juvenile idiopathic arthritis,jia 158 原发型肺结核 primary pulmonary tuberculosis 192 原发性呼吸暂停 primary apnea 96 原发性免疫缺陷病 primary immunodeficiency,pid 142 原发性肾小球疾病 primary glomerular diseases 296 原发性蛛网膜下腔出血 primary subarachnoid hemor-